Негормональные возможности терапии мастопатии и мастодинии, и профилактики канцерогенеза

В структуре заболеваемости женской популяции патология молочных желез занимает одно из ведущих мест, и за последние десятилетия ее распространенность демонстрирует устойчивую тенденцию к росту [1]. Наиболее частыми жалобами женщин, обращающихся за медицинской помощью, являются болезненность и нагрубание молочных желез, известные как мастодиния (масталгия) [1-3]. Этот симптом нередко оказывается не только самостоятельным клиническим проявлением, но и первым признаком доброкачественных и пролиферативных заболеваний молочной железы [1-4].

Одним из наиболее распространенных состояний, сопровождающихся масталгией, является фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ), доля которой среди всех заболеваний молочной железы составляет до 90% [5]. Согласно данным эпидемиологических исследований, мастопатия встречается у 60-80% женщин, а в группе пациенток с гинекологической патологией – у 76-97% [5, 6]. Пик заболеваемости приходится на возраст 45 лет [1]. Особую настороженность вызывает тот факт, что доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ), хоть и не является облигатным предраком, значительно повышает риск развития рака молочной железы (РМЖ), особенно при наличии пролиферативных форм и узловых изменений [4]. В последние годы усилилось внимание к патогенетическим механизмам, связывающим доброкачественные заболевания молочной железы с онкологическими процессами. Доказано, что гиперэстрогения, дисбаланс прогестерона, нарушение апоптоза и гиперпролиферация эпителиальных клеток создают основу для развития как мастопатии, так и РМЖ [4]. Пролиферативные формы ДДМЖ, особенно с наличием атипии, увеличивают риск злокачественной трансформации в десятки раз — от 3,9 до 30 и более, по сравнению с общей популяцией [6, 7]. Кроме того, в литературе опубликованы данные о том, что циклическая масталгия независимо повышает риск РМЖ в 5,3 раза по сравнению с общепопуляционным риском [5, 9], что позволяет ей в наши дни считаться значимым фактором онкологического риска.

Своевременная диагностика, комплексная оценка факторов риска и рациональное терапевтическое вмешательство в отношении мастопатии и мастодинии позволяют не только купировать симптомы и улучшить качество жизни пациенток, но и реализовать задачи первичной профилактики рака молочной железы [1, 4, 5, 10]. В этом контексте особую роль играют лекарственные препараты, в том числе, растительного происхождения, способные влиять на ключевые звенья патогенеза, обладающие антипролиферативной активностью и благоприятным профилем безопасности [4, 5, 11]. Клиницисту важно ориентироваться в ассортименте и возможностях негормональных препаратов для терапии масталгии и мастопатии, и опираться не только на официальные рекомендации, но и на накопленные клинические данные, демонстрирующие их эффективность в снижении симптоматики и канцерогенных рисков.

Патогенез мастопатии и патогенетические механизмы канцерогенеза

Мастопатия — обобщенное клинико-морфологическое понятие, охватывающее широкий спектр доброкачественных изменений молочной железы, различающихся по морфологическим признакам, клиническому течению и потенциалу к малигнизации [1, 12, 13]. Впервые кистозная болезнь молочной железы была описана еще 1829 году, и с тех пор название нозологии много раз модифицировалось; сегодня в медицинской литературе встречаются такие синонимы мастопатии как «дисгормональная гиперплазия молочной железы», «фиброаденоматоз», «дисплазия молочной железы» и т. д [1].

Гормональные и метаболические аспекты

Ключевым звеном патогенеза ДДМЖ является дисбаланс между эстрогенами и прогестероном [14]. В норме двухфазный менструальный цикл обеспечивает преобладание пролиферативного действия эстрогенов в фолликулярной фазе и последующее его торможение прогестероном во второй фазе цикла. Однако при относительной или абсолютной недостаточности прогестерона эпителиально-стромальный компонент молочной железы продолжает пролиферировать и во вторую фазу, нарушая дренаж железистого секрета и способствуя формированию кист [4, 15]. Гормональный дисбаланс сопровождается увеличением внутридольковой соединительной ткани, отеком и разрастанием протокового эпителия [1, 4]. С клинической точки зрения это проявляется болевым синдромом (масталгией), нагрубанием и отечностью молочной железы, иногда с патологическими выделениями из сосков [1]. У некоторых женщин болезнь протекает бессимптомно, и к врачу женщины обращаются в случае обнаружения в железах уплотнений [1, 16].

Примечательно, что решающую роль играет не абсолютный уровень половых гормонов, а чувствительность рецепторного аппарата ткани молочной железы, которая может усиливаться под влиянием стрессов и нарушений адаптационных реакций [4, 17]. Пролактин, например, не только стимулирует пролиферацию, но и усиливает экспрессию эстрогеновых рецепторов (ЭР), тем самым потенцируя пролиферативные процессы и повышая риск как ДДМЖ, так и рака молочной железы (РМЖ) [18].

Кроме эстрогенов и прогестерона, значимое влияние на ткань молочной железы оказывают соматотропный гормон, инсулин, тиреоидные гормоны, а также метаболиты эстрогенов, такие как 16α-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрон [18]. Последние обладают генотоксическим потенциалом и способны вызывать прямое повреждение ДНК [18]. Дополнительный вклад в патогенез может вносить гиперфункция надпочечников. Избыточный уровень глюкокортикоидов связан с нарушением углеводного и жирового обмена, гипергликемией, инсулинорезистентностью, что, в свою очередь, увеличивает риск ожирения, метаболического синдрома и вторичной гиперэстрогении [18, 19].

Масталгия как маркер патологии

Циклическая масталгия — один из ранних и наиболее частых симптомов ДДМЖ, а также возможный прогностический маркер будущих пролиферативных процессов и даже рака молочной железы [4, 9]. В основе этого синдрома лежит не только гормональная флуктуация, но и локальное накопление биологически активных веществ (простагландинов, серотонина, гистамина), повышение проницаемости сосудов и отек тканей [20]. Повышенный уровень пролактина способствует задержке натрия и воды за счет потенцирования эффектов альдостерона и вазопрессина, что дополнительно усиливает отечность и болевой синдром [14, 20].

Немаловажно отметить психоэмоциональный компонент масталгии. Установлена умеренная корреляция между выраженностью болей и депрессией, а также более выраженная связь с уровнем тревожных расстройств [21]. Психогенные триггеры могут не только провоцировать симптоматику, но и модулировать гормональный ответ организма [4, 22].

Пролиферативные процессы и канцерогенез

Современные данные подчеркивают участие в развитии патологической пролиферации метаболитов эстрогена, оксидативного стресса и иммунных медиаторов. Интерлейкины IL-4 и IL-10, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферон гамма (ИФН-γ) играют важную роль в формировании «неправильного» клеточного ответа и коррелируют со стадией РМЖ [18, 23, 24]. Цитокиновый дисбаланс, наряду с гормональной стимуляцией, может активировать эпителиально-мезенхимальный переход (EMT) — ключевой этап в развитии инвазивного потенциала опухолевых клеток [4, 25]. Дополнительным фактором канцерогенеза может быть индукция протоонкогенов и факторов роста (IGF-I, IGF-II, TGF-α, EGF) под влиянием эстрогенов. Эти процессы протекают как в ауто-, так и в паракринной регуляции, при этом эстрогены могут не столько напрямую стимулировать клетки, сколько блокировать ингибиторы роста, создавая условия для бесконтрольной клеточной пролиферации [18, 26].

В связи с высоким риском развития пролиферативных форм мастопатии и канцерогенеза, целесообразно проводить регулярный скрининг среди женщин с ДДМЖ, независимо от наличия жалоб. Важно определять наличие факторов риска, адекватно интерпретировать результаты инструментальных обследований и проводить лечение препаратами с доказанной эффективностью [4, 27].

Современные возможности терапии мастопатии

Менеджмент доброкачественных дисплазий молочных желез требует комплексного, длительного и этиопатогенетически обоснованного подхода [4, 18, 27]. Основными целями терапии остаются устранение гормонального дисбаланса, лечение сопутствующих заболеваний, снижение выраженности болевого синдрома и профилактика канцерогенеза [1, 4, 5]. Современные рекомендации подчеркивают необходимость учитывать не только клиническую форму мастопатии, но и соматический и гормональный статус пациентки, а также риск возможных побочных эффектов от проводимой терапии [27].

Важными компонентами патогенетической терапии являются гормональные препараты, включая препараты прогестерона, антигонадотропины, агонисты дофамина, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, но их применение в значительной степени ограничено противопоказаниями и рисками развития или прогрессирования сопутствующей патологии [27]. Например, использование оральных форм натурального прогестерона у женщин с сочетанной патологией может провоцировать ускоренный рост миоматозных узлов [18, 28]. Применение антигонадотропинов связано с андрогенными (себорея, гирсутизм, акне, увеличение массы тела) и антиэстрогенными эффектами, а применение антиэстрогенов – с приливами, потливостью, тошнотой, головокружением, тромбофлебитами и гиперплазией эндометрия [27].

Одним из наиболее перспективных направлений в терапии мастопатии признано использование лекарственных средств природного происхождения – фитопрепаратов и гомеопатических средств, имеющих регистрационный статус лекарственных препаратов и соответствующую данному статусу доказательную базу [4, 5]. Примечательно, что последние десятилетия знаменуются ростом реестра фитопрепаратов, что характеризует, по мнению В.Е. Радзинскиого и И.М. Ордиянц, «интересную тенденцию новейшей фармакологии – обращение к резервам фармакогнозии, науке о лекарственных растениях. Данные доказательной медицины подтверждают эффективность растительных и гомеопатических препаратов в лечении мастопатии и других гипертрофических дисплазий у женщин; в зависимости от клинической формы заболевания фитотерапия обеспечивает значимое улучшение или выздоровление 40–87% пациенток» [29]. Особое внимание сегодня уделяется средствам на основе витекса священного (Vitex agnus-castus), которые способны модулировать уровень пролактина, способствуя восстановлению лютеиновой фазы и снижению относительной гиперэстрогении [18, 29]. Также применяются препараты, содержащие индол-3-карбинол, нормализующие метаболизм эстрогенов и предотвращающие эстрогензависимую пролиферацию тканей [18, 27].

Гомеопатические препараты на основе растительных ингредиентов ценятся за безопасность, хорошую переносимость и отсутствие взаимодействия с другими лекарствами [4, 12, 18]. Ключевыми преимуществами считается минимальный риск аллергических реакций по сравнению с фитопрепаратами, а также отсутствие неблагоприятных эффектов, типичных для химически синтезированных средств [1, 12]. Гомеопатические препараты на основе флавоноидов, алкалоидов и гликозидов доказанно влияют на разные звенья патогенеза мастопатии, включая модуляцию экспрессии генов, контроль клеточного цикла, иммунный ответ и нейроэндокринную регуляцию [30-32]. Исследования продемонстрировали высокую эффективность и безопасность использования таких препаратов, как например, Мастопол®, в купировании симптомов мастопатии, улучшении структуры молочной железы, коррекции гиперпролиферативных состояний и профилактике раковых заболеваний молочной железы [1, 4, 5, 10-12, 18]. Мастопол® зарегистрирован в качестве лекарственного препарата в России для лечения ДДМЖ и мастодинии [33] и уже много лет активно используется в повседневной практике маммологов, гинекологов эндокринологов и онкологов [12].

Терапия доброкачественных заболеваний молочных желез

Мастопол® содержит четыре активных компонента в низких потенциях: болиголов пятнистый (Conium maculatum C6), туя западная (Thuja occidentalis C6), гидрастис канадский (Hydrastis canadensis C3) и флюорат кальция (Calcium fluoratum C6) [1, 4, 18, 33]. Суммарно, компоненты препарата обладают широким спектром биологической активности — противовоспалительной, антипролиферативной, антиоксидантной, иммуномодулирующей и анальгезирующей [1, 4, 18, 33].

• Болиголов, содержащий алкалоиды, флавоноиды, а также кофейную кислоту, значительно подавляет патологическую пролиферацию клеток и снижает окислительный стресс [1, 4, 18].
• Туя содержит трополоны, обладающие цитостатическим и антибластомным действием. Она изучается как перспективное средство в онкологии, благодаря способности подавлять клеточную пролиферацию и метастатическую активность [4, 31, 34].
• Гидрастис богат алкалоидами, включая берберин, который оказывает выраженное противовоспалительное, антимикробное и антипролиферативное действие, а также модулирует экспрессию микроРНК, участвующих в клеточной дифференцировке, пролиферации и апоптозе [35]. Кроме того, компоненты растения воздействуют на Т-клеточное звено иммунитета [4, 35].
• Флюорат кальция, минеральный компонент препарата, традиционно используется в гомеопатии при метаболических и сосудистых нарушениях, способствует укреплению соединительной ткани и сосудистой стенки молочной железы [4, 36].

Мастопол® применяется по 1 таблетке 3 раза в день за полчаса до еды или через 1 час после еды сублингвально. Таблетки обладают приятным вкусом и не требуют запивания водой, что удобно для пациента. Курс лечения составляет 8 недель с возможностью продления или повторения по согласованию с врачом.

Эффективность в купировании симптомов доброкачественной дисплазии молочных желез

С 2012 года в России проведен ряд проспективных клинических исследований, демонстрирующих эффективность негормонального препарата Мастопол® у женщин репродуктивного возраста с различными формами доброкачественных заболеваний молочной железы. Так, в исследовании, проведенном В. Н. Прилепской и А. В. Лединой (2012) [1], было показано, что у 70% женщин, получающих Мастопол®, наблюдалось ослабление признаков фиброзно-кистозной болезни ко второму месяцу лечения. По данным УЗИ после двух месяцев лечения, у 60% женщин обнаружено уменьшение размеров кистозных образований. Наблюдался также выраженный лечебный эффект в виде исчезновения масталгии [1]. Схожие результаты получило исследование О.В. Чечулиной (2012) [37]: у 80% женщин, получающих Мастопол®, к концу второго месяца лечения наблюдалось ослабление признаков фиброзно-кистозной болезни, которое проявлялось уменьшением плотности и напряжения ткани молочных желез. По данным УЗИ после двух месяцев лечения у 60%, а после четырех месяцев – у 80% женщин, получено объективное подтверждение положительной динамики, выражающееся в уменьшении размеров кистозных образований. При приеме препарата у всех женщин отмечено снижение тревожности и беспокойства [37].

В работе Ч.К. Мустафина (2013) [12] значимый эффект от приема Мастопола® наблюдался уже через 4 недели лечения: у 66,7% пациенток исчезли симптомы масталгии, 23% отметили их уменьшение, и показатели УЗИ и РТМ-обследования также свидетельствовали о положительных изменениях ткани молочной железы. Через 8 недель приема Мастопола® наиболее выраженный лечебный эффект наблюдался уже у 90% участниц. Данные РТМ, УЗИ и маммографических исследований показали симметрию в обеих железах. Все пациентки в группе отмечали полное исчезновение масталгии. При этом примерно у каждой второй пациентки наблюдался мягкий успокаивающий эффект, снижение канцерофобии, тревожности [12]. Исследование Э.В. Матвеевой (2016) [36] оценило динамику сонографических критериев на фоне приема Мастопола®. Оказалось, что терапия препаратом сопровождалась выраженным уменьшением толщины и общей плотности железистого слоя по данным эластометрии, уменьшением выраженности дуктэктазии, нормализацией индекса сосудистого сопротивления молочных желез. Более того, у пациенток с очаговой формой заболевания на фоне приема Мастопола® получено снижение интенсивности кровотока в патологических локусах [36].

Наиболее крупное и методологически строгое двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено с участием 168 женщин с ДДМЖ [4]. Пациентки, получавшие Мастопол® (по 1 таблетке 3 раза в день сублингвально в течение 8 недель), продемонстрировали значимое уменьшение масталгии, плотности ткани, выраженности пальпируемых уплотнений и улучшение соноструктуры молочной железы по сравнению с группой плацебо. Удельный вес пациенток с повышенной чувствительностью молочных желез снизился в 7,7 раза, с болезненными ощущениями — в 8,25 раза, с наличием пальпируемых уплотнений — в 3,4 раза [4]. После терапии Мастополом® у всех пациенток, изначально жаловавшиеся на выраженную масталгию, боль не регистрировалась. На фоне терапии также наметилась тенденция к снижению фиброзирования молочных желез в 1,5-2 раза и уменьшению кистозного компонента в 3,5 раза. Лечение сопровождалось высокой приверженностью, связанной не только с доказанной клинической эффективностью, но и с исключительной безопасностью, хорошей переносимостью и удобством применения гомеопатического препарата [4].

Примечательно также наличие клинических доказательств эффективности Мастопола® у пациенток, перенесших операцию по поводу узловой формы ДДМЖ [11]. Применение препарата в течение 1 месяца до и 3 месяцев после хирургического вмешательства ассоциировалась со снижением выраженности послеоперационного болевого синдрома в 3,5 раза, улучшением процессов заживления послеоперационной раны в 4,5 раза, что указывает на его мощное обезболивающее и противовоспалительное действие [11].

Таким образом, собранные данные позволяют рассматривать Мастопол® как эффективное и безопасное средство для монотерапии ДДМЖ, в том числе в диффузной и очаговой формах, с выраженным клиническим и инструментально подтвержденным улучшением.

Влияние терапии на канцерогенез: доказательная база

Одной из уникальных особенностей Мастопола® является его многоуровневое воздействие на патогенетические звенья, лежащие в основе гиперпластических изменений в ткани молочной железы. Современные исследования раскрывают влияние препарата на пролиферацию, метаболизм эстрогенов, иммунный ответ и окислительный стресс — ключевые элементы канцерогенеза [4, 5, 38-42].

Одним из главных звеньев раннего канцерогенеза является метаболизм эстрогенов, а именно, дисбаланс между пролиферативным 16α-гидроксиэстронами (16α-OHE1) и «защитными» 2-гидроксиметаболитами (2-OHE1, 2-OHE2), который увеличивает вероятность мутагенеза и злокачественной трансформации клеток молочной железы [18, 26]. Клинические исследования продемонстрировали, что курсовое применение Мастопола® достоверно снижает уровень 16α-OHE1 при одновременном повышении соотношения 2-OHE1/16α-OHE1 (р < 0,0001), а также стабилизирует уровни 2α-OHE1 — маркера «безопасного» метаболизма эстрогенов. Подобный эффект наблюдался как у женщин с ДДМЖ, так и у пациенток с сочетанием гинекологических злокачественных опухолей и мастопатии [38].

Оксидативный стресс признан универсальным механизмом, способствующим канцерогенезу, старению и сосудистым повреждениям [5, 39]. У женщин с ДДМЖ курсовой прием Мастопола® ассоциировался со снижением маркеров перекисного окисления липидов (МДА, ацилгидроперекиси), производных оксида азота и 3-нитротирозина, а также уменьшением интенсивности хемилюминесценции в плазме крови [39]. Антиоксидантное действие Мастопола® дополняет его антипролиферативный эффект, создавая условия для снижения риска злокачественной трансформации в тканях молочной железы, подверженных хроническому гормональному и метаболическому дисбалансу [5, 39].

В исследовании Л.С. Сотниковой и Е.В. Голубятниковой (2016) [40] была показана способность Мастопола® модулировать иммунные механизмы, участвующие в пролиферации гормонозависимой ткани. Авторы выявили достоверную (р < 0,05) нормализацию соотношений лимфокинов, регулирующих клеточную пролиферацию ткани молочных желез, что сопровождалось снижением маммографической плотности молочных желез и уменьшением эхоплотности железистого компонента [40].

Экспериментальные исследования Frenkel et al. подтвердили, что компоненты, входящие в состав Мастопола® (Thuja, Conium, Phytolacca, Carcinosinum), проявляют селективное цитотоксическое действие в отношении клеток аденокарциномы молочной железы (MCF-7 и MDA-MB-231), вызывая остановку клеточного цикла и индукцию апоптоза. Примечательно, что при этом жизнеспособность нормальных эпителиальных клеток (HMLE) практически не нарушалась [4, 31, 41].

Особую ценность представляет доказательство нормализации тканевого микроокружения у женщин, перенесших лечение по поводу рака молочной железы. В исследовании с участием пациенток с тройным негативным и Her2/neu-позитивным РМЖ было показано, что применение Мастопола® в течение 12 недель способствовало снижению плотности контралатеральной железы, демонстрируя антипролиферативный потенциал даже у онкологических пациенток [5, 42].

Заключение

ДДМЖ представляют собой не только распространенную гинекологическую проблему, но и значимый фактор риска рака молочной железы. Современная терапия этих состояний требует комплексного подхода, включающего устранение гормонального дисбаланса, коррекцию метаболических и иммунных нарушений, а также профилактику канцерогенеза. Гомеопатический лекарственный препарат Мастопол®, обладающий антипролиферативной, противовоспалительной, антиоксидантной и иммуномодулирующей активностью, демонстрирует высокую клиническую эффективность при лечении мастопатии и мастодинии. По результатам серии проспективных и рандомизированных исследований, Мастопол® беспрецедентно быстро развивает свой эффект, устраняя боль в молочной железе уже в течение первого месяца, способствует уменьшению размеров кистозных образований, нормализации структуры ткани молочной железы и снижению тревожности. Уровень положительных клинических исходов, в том числе подтвержденных УЗИ и маммографией, достигает 90% при стандартном двухмесячном курсе терапии. Важно подчеркнуть, что Мастопол® не влияет на менструальный цикл и массу тела, хорошо переносится, не имеет известных побочных эффектов и может быть безопасно применен в составе любой комплексной терапии, включая гормональную и хирургическую. Несмотря на отсутствие Мастопола® в последней версии клинических рекомендаций, накопленная доказательная база, многолетний опыт применения и высокий комплаенс позволяют рассматривать его как один из оптимальных вариантов выбора в негормональной терапии ДДМЖ и масталгии.

Литература:

1. Прилепская В. Н., Ледина А. В. Применение гомеопатических препаратов для лечения масталгии и мастопатии // Лечащий Врач. 2012, № 11, 1–4.
2. Балан В.Е. Коррекция различных состояний, обусловленных гиперпролактинемией, растительными препаратами // Consilium medicum. 2007. № 6. С. 80–84.
3. Прилепская В.Н. и соавт. Масталгия у женщин репродуктивного возраста: клиника, диагностика, лечение // Гинекология. 2003. Т. 5. № 4, с. 20–24
4. Радзинский В.Е., Носенко Е.Н., Оразов М.Р., Покуль Л.В., Токтар Л.Р., Сакулцан О.С., Рутинская А.В., Ахматова А.Н. Эффективность и безопасность негормонального лечения доброкачественной дисплазии молочной железы. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19(2): 50–61. DOI: 10.20953/1726-1678-2020-2-50-61
5. Ших Е.В. Реалии и перспективы применения препаратов природного происхождения в фармакотерапии доброкачественных заболеваний молочной железы Women’s Clinic. 2020; 2: 10–18.
6. Родионов В.В., Сметник А.А. Доброкачественные заболевания молочных желез. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2018; 1: 90–100.
7. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M., Colditz G.A. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2015; 149(3): 569–575
8. Zendehdel M, Niakan B, Keshtkar A, Rafiei E, Salamat F. Subtypes of Benign Breast Disease as a Risk Factor for Breast Cancer. A Systematic Review and MetaAnalysis Protocol. Iran J Med Sci. 2018;43(1):1-8.