Возможности этиотропной терапии респираторных вирусных инфекций: универсальность и доказанная эффективность

Острые респираторные вирусные заболевания (ОРВИ) – группа наиболее часто встречающихся инфекционных заболеваний человека, которые, несмотря на накопленные знания и практический опыт, остаются сложной междисциплинарной медицинской проблемой [1]. По данным ВОЗ, группа респираторных вирусов объединяет около 300 возбудителей, наиболее клинически значимыми из которых являются вирусы гриппа, парагриппа, коронавирусы, риновирусы, аденовирусы, респираторно-синцитиальный, Коксаки, энтеровирусы и др. [2]. Многие годы ОРВИ остаются главной причиной в структуре заболеваемости во всех возрастных группах, нередко являются причиной развития серьезных осложнений, обострения хронических заболеваний, и даже летальных исходов (примерно у 0,01–0,2% населения) [3]. К числу осложнений ОРВИ относятся вторичные, вызванные активизацией бактериальной микрофлоры, и специфические, напрямую связанные с действием вируса [19]. Первая группа включает острый синусит, отит, бронхит и пневмонию, требующие назначения антибактериальной терапии. Вторая группа осложнений объединяет ряд состояний, угрожающих жизни: инфекционно-токсический шок, острую дыхательную или сердечно-сосудистую недостаточность [19].

В период подъема заболеваемости на долю ОРВИ и гриппа приходится около 90–95% всех случаев инфекционных заболеваний [3], и свою значимость респираторные вирусы сохраняют в течение всего года. Примечательно, что, согласно проведенным исследованиям, частота сочетанных респираторных инфекций варьирует от 20 до 80%, т. е. у каждого второго пациента могут обнаруживаться два и более возбудителей одновременно, что определяет высокие требования к качеству диагностики и эффективной терапии [3]. Общепризнанным методом профилактики гриппа и снижения ущерба от его эпидемий является вакцинация. Но вакцинация не решает всех проблем по обеспечению защиты от инфекции в связи с быстрой эволюцией вируса, а вакцин от ОРВИ негриппозной этиологии по-прежнему не существует [1, 4]. Исследования последних десяти лет расширили понимание процессов патогенеза при ОРВИ, развития тяжелых форм и бактериальных осложнений, определили новые терапевтические подходы в борьбе с этой инфекцией [1]. Сегодня создание и внедрение эффективных и безопасных противовирусных препаратов является приоритетной задачей медицины и, в частности, педиатрии, которую формулирует ВОЗ [5].

Этиологическая терапия ОРВИ и ее проблематика

Лекарственные препараты, используемые для лечения гриппа и ОРВИ негриппозной этиологии, можно разделить на две группы [1]:

• влияющие на структуры вируса,
• влияющие на структуры организма хозяина.

К первой группе относятся осельтамивир и занамивир – эффективные препараты, подавляющие активность нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В и, соответственно, препятствующие высвобождению вирионов и дальнейшему распространению инфекции. Ряд недавних работ [6], однако, продемонстрировал, что использование осельтамивира обусловливает селекцию вирусов, резистентных к воздействию препарата [6]. Также появляются данные о штаммах вируса гриппа А, резистентных к занамивиру [7]. Работы Tokasaki et al. [8], показали, что применение осельтамивира снижает активацию факторов врожденного и приобретенного иммунитета, что приводит к уменьшению выработки IgG, секреторных IgA и Т-лимфоцитов [9]. Данное открытие подтверждает факт высокой частоты заражения гриппом пациентов, прошедших терапию ингибиторами нейраминидазы в предыдущем сезоне (18-45%) по сравнению с пациентами, не проходившими такое лечение (8,6%) [8]. Еще один препарат – ингибитор слияния умифеновир, взаимодействующий с гемагглютинином вируса гриппа и препятствующий проникновению вируса в клетку, проявляет хорошую эффективность до развития симптоматики заболевания [10]. На стадии клинических проявлений болезни вирус уже успел размножиться, поэтому препарат применять слишком поздно, что, однако, позволяет его эффективно использовать в профилактических целях [10, 11].

Ко второй группе препаратов относятся интерфероны (ИФН) и их индукторы. Активное изучение данных средств позволило установить, что лечение препаратами ИФН и их индукторами на пике заболевания неэффективно, поскольку вирусы подавляют распространение сигналов интерферона, и опасно в связи с высоким риском развития цитокинового шторма. Кроме того, ряд исследований продемонстрировал, что избыток ИФН I и II типов способствует развитию вторичных бактериальных и других осложнений вирусной инфекции [12–14].

С 2008 г. в России применяется имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) (Ингавирин® (Ingavirin®) АО «Валента Фарм», Россия) – препарат нового поколения с уникальным и универсальным механизмом действия, эффективным в отношении респираторных вирусов различной этиологии, что выгодно отличает его от классических противовирусных средств [15, 16]. Действие препарата Ингавирин® заключается в значительном уменьшении признаков цитопатического и цитодеструктивного действия вируса, снижении количества инфицированных клеток и ограничении патологического процесса [17]. Немаловажно, что препарат можно применять у взрослых и детей с 6 месяцев как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания, в отличие от препаратов ИФН [17].

Ингавирин® – препарат с доказанной эффективностью

Механизм действия Ингавирина® реализуется на уровне инфицированных клеток за счет активации факторов врожденного иммунитета, подавляемых вирусными белками [1]. Препарат способствует раннему распознаванию вирусной инфекции и формированию антивирусного статуса клеток, останавливающего репродукцию и распространение вирусов [1]. Таким образом, Ингавирин® выявляет вирус в клетках и включает антивирусную защиту организма. В экспериментальных исследованиях было показано, что Ингавирин® повышает экспрессию рецептора ИФН I типа на поверхности эпителиальных и иммунокомпетентных клеток, что увеличивает их чувствительность к сигналам эндогенного ИФН [17]. Воздействие препарата только на инфицированные клетки обеспечивает безопасность и хорошую переносимость [16, 17].

12 рандомизированных контролируемых исследований, соответствующих мировым стандартам доказательной медицины, проведенных с участием почти 2300 пациентов, как взрослых, так и детей с 6 месяцев, продемонстрировали эффективность и безопасность ИПК в качестве лечебного и профилактического средства в отношении гриппа и ряда других респираторных вирусных инфекций [15, 18]. Ингавирин® позволяет ускорить элиминацию вирусов, сократить продолжительность болезни, а также уменьшить риск развития осложнений и предотвратить заболевания после контакта с зараженным человеком [17, 21-23]. К числу вирусов, входящих в спектр действия Ингавирина®, относятся: вирусы гриппа типа A (в т.ч. «свиной» грипп) и В, аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, коронавирус, метапневмовирус, энтеровирусы, в том числе Коксаки и риновирус. В клиническом исследовании у амбулаторных пациентов с COVID-19 легкого течения препарат Ингавирин® сокращал время до клинического выздоровления [17].

Сегодня Ингавирин® включен в современные стандарты лечения гриппа и ОРВИ [19], в том числе во Временные методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [20].

Появление новых и возвращающихся инфекций, большая распространенность сочетанных форм, уменьшение доли иммунной прослойки и повышенная восприимчивость населения к респираторным инфекциям, обуславливают важность и необходимость их своевременной диагностики, лечения и профилактики, которые в наши дни являются приоритетными задачами глобального здравоохранения. Активное применение в клинической практике препаратов, сочетающих универсальную противовирусную активность, доказанную эффективность и безопасность, потенциально позволит снизить продолжительность заболевания, риск осложнений ОРВИ, обострения хронических заболеваний и летальных исходов.

Литература:

1. Геппе Н.А., Малахов А.Б., Кондюрина Е.Г. Обоснование выбора противовирусной терапии ОРВИ в педиатрии (мета-анализ клинических исследований эффективности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у детей разных возрастных групп). Вопросы практической педиатрии. 2020; 15(3): 106–114. DOI: 10.20953/1817-7646-2020-3-106-114
2. Assane D, Makhtar C, Abdoulaye D, Amary F, Djibril B, Amadou D, et al. Viral and Bacterial Etiologies of Acute Respiratory Infections Among Children Under 5Years in Senegal. Microbiol Insights. 2018;11:1178636118758651. Published 2018 Feb 13. DOI: 10.1177/1178636118758651
3. Викулов Г.Х. Новые и возвращающиеся респираторные вирусные инфекции: алгоритмы диагностики и терапии // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. № 8(I). С. 5–11.
4. Bouvier N.M., Palese P. The biology of influenza viruses. Vaccine. 2008; 26 (Suppl. 4):D49-53. PubMed PMID: 19230160; PubMed Central PMCID: PMC3074182
5. Vaccine use. (Access https://www.who.int/influenza/vaccines/use/en/).
6. Samson M, Pizzorno A, Abed Y, Boivin G. Influenza virus resistance to neuraminidase inhibitors. Antiviral Res. 2013;98(2):174-185. DOI: 10.1016/j.antiviral. 2013.03.014
7. Little K, Leang SK, Butler J, et al. Zanamivir-resistant influenza viruses with Q136K or Q136R neuraminidase residue mutations can arise during MDCK cell culture creating challenges for antiviral susceptibility monitoring. Euro Surveill. 2015; 20(45):10.2807/1560-7917.ES.2015.20.45.30060. DOI: 10.2807/1560-7917. ES.2015.20.45.30060
8. Shinahara W, Takahashi E, Sawabuchi T, Arai M, Hirotsu N, Takasaki Y, et al. Immunomodulator clarithromycin enhances mucosal and systemic immune responses and reduces re-infection rate in pediatric patients with influenza treated with antiviral neuraminidase inhibitors: a retrospective analysis [published correction appears in PLoS One. 2014;9(7):e104573]. PLoS One. 2013;8(7):e70060. Published 2013 Jul 17. DOI: 10.1371/journal.pone.0070060
9. Takahashi E, Kataoka K, Fujii K, Chida J, Mizuno D, Fukui M, et al. Attenuation of inducible respiratory immune responses by oseltamivir treatment in mice infected with influenza A virus. Microbes Infect. 2010;12(10):778-783. DOI: 10.1016/j. micinf.2010.04.013
10. Kadam RU, Wilson IA. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(2):206-214. DOI: 10.1073/pnas.1617020114
11. Киселев ОИ, Малеев ВВ, Деева ЭГ, Ленева ИА, Селькова ЕП, Осипова ЕА, и др. Клиническая эффективность препарата Арбидол (умифеновир) в терапии гриппа у взрослых: промежуточные результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебоконтролируемого исследования. Терапевтический архив. 2015;87(1):88-96. DOI: 10.17116/terarkh201587188-96
12. Davidson S, Crotta S, McCabe TM, Wack A. Pathogenic potential of interferon αβ in acute influenza infection. Nat Commun. 2014;5:3864. Published 2014 May 21. DOI: 10.1038/ncomms4864
13. Trinchieri G. Type I interferon: friend or foe? J Exp Med. 2010;207(10):2053-2063. DOI: 10.1084/jem.20101664
14. Kovarik P, Castiglia V, Ivin M, Ebner F. Type I Interferons in Bacterial Infections: A Balancing Act. Front Immunol. 2016 Dec 26;7:652. DOI: 10.3389/fimmu. 2016.00652. PMID: 28082986; PMCID: PMC5183637
15. Колобухина ЛВ, Меркулова ЛН, Григорян СС, Щелканов МЮ, Оспельникова ТП, Гусева ОА, и др. Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых. Справочник поликлинического врача. 2010;9:22-27.
16. Ашахер Т, Крохин А, Кузнецова И, Ленгл Й, Небольсин В, Егоров АЮ, и др. Влияние препарата Ингавирин® (имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты) на интерфероновый статус клеток в условиях вирусной инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2016;21(4):196-205. DOI: 10.18821/ 1560-9529-2016-21-4-196-205
17. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ингавирин®, ЛСР-006330/08;
18. Шульдяков АА, Ляпина ЕП, Кузнецов ВИ, Зрячкин НИ, Ситников ИГ, Перминова ОА, и др. Новые возможности терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вопросы практической педиатрии. 2015;10(5):21-8
19. Министерство здравоохранения Российской Федерации. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ (ОРВИ) У ВЗРОСЛЫХ» 2023 г. URL: https://www.consultant.ru/cons/cgi/online.cgi?req=doc&base=LAW&n=409729#xxQTNrTMKt6HRoe
20. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 16. URL: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V16.pdf
21. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжелых форм заболевания // Терапевтический архив. — 2011. — Т. 83. — №9. — C. 48-53.
22. Колобухина Л.В., Малышев Н.А., Меркулова Л.Н. и др. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата ИнгавиринR при лечении больных гриппом. Рус. мед. журн. 2008; 16 (23): 1–5.
23. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. и др. Эффективность Ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Тер. арх. 2009; 3: 54–57.