Актуальные вопросы терапии пациентов с COVID-19

В мае 2023 г. ВОЗ официально объявила об окончании пандемии COVID-19. Однако представители здравоохранения предупреждают: вирус не исчез полностью, а лишь вошел в состав сезонных ОРВИ. До сих пор невозможно предсказать сценарий развития заболевания (легкая, средняя или тяжелая форма), а потому поиск эффективных средств лечения коронавирусной инфекции остается актуальным.

Заболевание коронавирусной инфекцией может сопровождаться гипервоспалением, которое, в свою очередь, способно привести к различным негативным последствиям. У части больных коронавирусная инфекция протекает в легкой форме с минимальными, неспецифическими симптомами, а воспалительный процесс – неотъемлемая часть нормального иммунного ответа – не прогрессирует и разрешается в симптоматическую фазу заболевания [1]. Среднетяжелое течение COVID-19 наблюдается приблизительно у каждого пятого больного и сопровождается развитием локализованного воспаления в легких и гипоксемии, ростом уровня маркеров воспаления, D-димера и цитокинов в крови. Однако в 10-15% случаев коронавирусная инфекция переходит в тяжелую форму с развитием системного воспаления, полиорганного повреждения, повышенного тромбообразования, коагулопатии, что повышает риск развития летального исхода и отдаленных осложнений [2-7].

Тяжелое течение COVID-19, в первую очередь, обусловлено нарушением иммунной регуляции – дисбалансом активации про- и противовоспалительного ответа организма [5]. На фоне неконтролируемой активации иммунных клеток – T-лимфоцитов, макрофагов и естественных киллеров – и избыточного высвобождения цитокинов и хемокинов – IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-27, TNFα, TNFβ/Lymphotoxin-α, IL-1rа, IL-10, ИФН-γ-индуцируемый белок 10 (IP-10) и др. – развивается цитокиновый шторм, лежащий в основе патогенеза полиорганного поражения, острого респираторного дистресс-синдрома, эндотелиальной дисфункции, гиперкоагуляции и др. [8–10].

В связи с нарушением функции эндотелия даже при нетяжелом течении коронавирусной инфекции COVID-19 тромботические события развиваются приблизительно у каждого пятого пациента (23%). В основе патогенеза эндотелиальной дисфункции при COVID-19 лежит вирус-индуцированное поражение легких, которое сопровождается выбросом и проникновением цитокинов из очага воспаления через малый круг кровообращения в системную циркуляцию и запуском иммуновоспалительных каскадов с масштабной сосудистой сетью. Все это в условиях гипервоспаления вызывает системный повреждающий эффект, особенно в отношении внутренних органов, которые находятся в состоянии суб- или декомпенсации на фоне имеющихся (выявленных или еще не манифестировавших) коморбидных заболеваний [11].

Центральную роль в прогрессировании коронавирусной инфекции играет ряд маркеров воспаления – IL-6, IL-10 и интерферон (IFN)-γ-индуцированный белок 10 (IP-10 или CXCL10) [12–14]. Характер экспрессии IP-10 (CXCL10) при COVID-19 отличается от такового при других вирусных заболеваниях: уровень белка в плазме крови и бронхоальвеолярном лаваже остается стабильно высоким на протяжении всего периода активного иммунного ответа на SARS-CoV-2 [12,15]. В то же время у пациентов с тяжелой формой COVID-19 обнаруживается увеличение экспрессии CXCL10 и родственных лигандов CXCL9 и CXCL11 рецептора CXCR3 в легких и мононуклеарных клетках периферической крови [15].

Таким образом, тяжесть течения, скорость прогрессирования коронавирусной инфекции и вероятность развития долгосрочных осложнений определяются состоянием иммунной системы пациента, наличием коморбидных патологий и интенсивностью гипервоспалительного ответа, а потому больные с COVID-19, сниженной иммунной функцией и хроническими заболеваниями требуют более тщательного подбора амбулаторной терапии. Это делает актуальным поиск новых средств, направленных не только на элиминацию вируса, но и на контроль системного воспаления. Помимо этого, ключевым критерием выбора терапии COVID-19, несомненно, является эффективность препарата на прогрессирующих стадиях заболевания и его безопасность, в т.ч. для коморбидных пациентов.

Подходы к терапии вирусных инфекций

Фавипиравир (T-705), аналог пиримидинового нуклеозида и ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы, был одобрен для лечения гриппа в Японии в 2014 году. В исследованиях in vitro фавипиравир продемонстрировал эффективность в отношении коронавирусов, вызывающих тяжелый острый респираторный синдром [16–19]. Однако несмотря на эффективность препа��ата в качестве средства этиотропной терапии COVID-19, использование фавипиравира, помимо нарушения жизнедеятельности вируса, может приводить к появлению новых, высокопатогенных штаммов, устойчивых к действию препарата [19]. Кроме того, у пациентов с легким течением COVID-19 прием фавипиравира в дозировке 3600 мг в первые сутки и 1600 мг/сут в последующие 7 дней не влиял на клиренс вируса и риск госпитализации в течение 15 дней после начала терапии, что не позволяет считать его «универсальным» средством для лечения коронавирусной инфекции [20].

С целью снижения риска госпитализации и прогрессирования COVID-19 при легком и умеренном течении инфекционного процесса в течение первых 7 суток после инфицирования пациентам с высоким риском осложнений может назначаться 3-дневный курс ремдесивира [21]. Однако по данным Cochrane, по сравнению с плацебо ремдесивир оказывает незначительное влияние на смертность от всех причин в течение 28 дней после начала терапии. Помимо этого, у госпитализированных пациентов и пациентов на ИВЛ прием препарата достоверно не влиял на показатели смертности и прогрессирования заболевания, а по

данным ВОЗ, убедительность доказательств его эффективности и достоверность результатов в отношении основных конечных точек была низкой [22]. Таким образом, в настоящее время отсутствуют убедительные данные, демонстрирующие эффективность ремдесивира в отношении основных показателей исхода пациентов с COVID-19.

Широкое применение в терапии коронавирусной инфекции нашли кортикостероиды. В частности, в последнее время появляется все больше данных об эффективности ингаляционных кортикостероидов в купировании симптомов COVID-19. Так, в рандомизированных клинических исследованиях показано, что будесонид оказывает локальный противовоспалительный эффект и способствует более быстрому восстановлению и снижению риска госпитализации и смерти пациентов с COVID-19. Однако наблюдаемый эффект был малозначимым, а у некоторых участников исследования применение будесонида в высоких дозах (1600 мкг/сут) в форме ингаляций было связано с развитием тяжелых побочных реакций (госпитализация, не связанная с COVID-19) [23,24]. Это указывает на необходимость проведения дополнительных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований по изучению эффективности и профиля безопасности применения более низких доз ингаляционной и интраназальной форм будесонида у амбулаторных пациентов с ранней стадией COVID-19.

В качестве средства упреждающей противовоспалительной терапии сегодня на российском рынке доступен оригинальный препарат Атериксен® (XC221GI) (1-[2-(1-Метилимидазол-4-ил)-этил] пергидроазин-2,6-дион, АО «Валента Фарм», Россия). Препарат способствует снижению вирус-индуцированного воспаления и минимизации риска развития осложнений. Противовоспалительный профиль соединения XC221GI основан на снижении выработки провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и хемокинов IP-10 (CXCL10), MIG (CXCL9)- ключевых факторов развития «цитокинового шторма». Противовоспалительные и противовирусные свойства XC221GI, в частности, его активность в отношении респираторно-синцитиального вируса (РСВ), вируса гриппа, риновируса и SARS-CoV-1, активно изучаются с 2014 года, а в последние годы доказательная база пополнилась данными об активности XC221GI в отношении SARS-CoV-2. Обзор доклинических и клинических исследований, а также результатов изучения токсикологического профиля XC221GI был опубликован в одном из ведущих международных рецензируемых изданий

Frontiers in Pharmacology* [25].

Клиническая эффективность препарата Атериксен®

Активность XC221GI в отношении РСВ была продемонстрирована в исследованиях in vitro. Эффект соединения обусловлен снижением синтеза ключевых маркеров воспаления – IL-6 и IL-8 на 55-85% и на 40% соответственно [15]. В экспериментальной модели in vivo было обнаружено достоверное снижение титра вируса в легких крыс на 10-е сутки после инфицирования РСВ на фоне отсутствия признаков тяжелого поражения тканей и снижения выраженности интерстициальной пневмонии [15].

Во время пандемии COVID-19 по препарату были проведены два клинических исследования у госпитальных (идентификатор clinicaltrials.gov NCT04487574) и амбулаторных (идентификатор clinicaltrials.gov NCT04940182) пациентов.

В многоцентровом адаптивном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием 116 пациентов с COVID-19 среднетяжелой и тяжелой формы было показано, что на фоне приема препарата Атериксен® в дозировке 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней доля пациентов, достигших клинического улучшения на 10-е сутки лечения в 1.3 раза превышала показатели в группе плацебо (75% vs 57%). Помимо этого, Атериксен® значимо улучшал показатели насыщение крови кислородом, что отражалось в достижении уровня SpO2≥95% на 1 сутки быстрее по сравнению с группой плацебо (2.3±2.17 vs 3.3±2.92 дня). Статистически значимые межгрупповые различия в скорости снижения температуры тела были достигнуты уже к концу вторых суток от начала терапии. Кроме того, при оценке статуса пациента по шкале NEWS (

National Early Warning Score) установили, что уже к вечеру 2 дня терапии у пациентов из группы Атериксен® отмечали статистически значимо более выраженное снижение суммы баллов по сравнению с пациентами из группы плацебо. Дополнительный анализ эффективности, на популяции Per-Protocol (РР), подтвердил данные основного анализа [26].

В другом многоцентровом, адаптивном, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 274 пациентов с диагнозом COVID-19 легкого течения было установлено превосходство препарата Атериксен® над плацебо в отношении частоты перехода к среднетяжелому течению COVID-19 и хуже (р=0,008): доля пациентов, перешедших к среднетяжелому течению заболевания и хуже за весь период исследования, составила 1,5% (2 пациента из 137) в группе Атериксен® и 7,4% (10 пациентов из 135) в группе плацебо. Кроме того, в популяции пациентов, которым потребовался переход на стационарное лечение, количество случаев пневмонии в группе препарата Атериксен® было почти на 80% меньше, чем в группе плацебо. Также на фоне приёма препарата клиническое улучшение (стойкое снижение суммарного балла по шкале основных симптомов COVID-19 до величины ≤1 балл) наступало на сутки быстрее по сравнению с группой плацебо [11].

Сравнение профиля безопасности средств для лечения амбулаторных пациентов с COVID-19

Течение вирусных инфекций в целом и COVID-19 в частности сопровождается нарушением иммунных функций и ослаблением защитных механизмов организма. По этой причине, помимо показателей эффективности, при выборе средств терапии вирусных инфекций особое внимание следует уделять профилю безопасности лекарственного средства. В силу накопленных данных по практическому опыту применения фавипиравира в мировой клинической практике, профиль безопасности препарата требует дальнейшего изучения. Особого внимания заслуживает высокий риск тератогенных эффектов фавипиравира, а также его влияние на сердечно-сосудистую систему, пуриновый метаболизм, уровень трансаминаз и моторные функции [27].

Риск развития побочных эффектов будесонида во многом определяется дозировкой препарата, тяжестью течения инфекционного процесса и возрастом пациента. Так, у пожилых больных препарат может вызывать серьезные побочные явления и приводить к госпитализации, не связанной с основным заболеванием (COVID-19) [18]. Помимо этого, высокие дозировки значимо повышают риск развития системных побочных эффектов [24].

Атериксен® по результатам оценки токсикологического профиля, относится к малотоксичным соединениям IV класса токсичности (ГОСТ 12.1.007-766). Безопасность препарата была изучена на пяти видах животных, включая мышей, крыс, морских свинок, кроликов и собак [25]. В исследованиях на животных не выявлено негативного влияния препарата Атериксен® на фертильность, частоту пред- и постимплантационной гибели эмбрионов и аномалий развития плода, а также внутриутробное и постнатальное развитие [28]. XC221GI также не оказывал аллергизирующего действия при внутрикожном, накожном или интраконъюнктивальном и внутрижелудочном введении и не вызывал анафилактический шок, реакции гиперчувствительности и раздражения слизистой оболочки желудка [28].

Таким образом, Атериксен® характеризуется хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности, не влияет на репродуктивную функцию, а также демонстрирует высокую эффективность не только на ранних, но и продвинутых стадиях инфекционного процесса, что отличает его от других средств стандартной терапии COVID-19 [29]. Низкая токсичность, хорошая переносимость и высокая противовоспалительная активность ХС221GI, в том числе в отношении высокопатогенного штамма SARS-CoV-2, вызывающего тяжелый острый респираторный синдром, делают обоснованным выбор препарата в качестве средства упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 как у взрослых с легким течением заболевания, так и у коморбидных пациентов с хроническими заболеваниями и высоким риском осложнений.

Заключение

Особый фармакодинамический профиль и высокоселективное действие ХС221GI на ключевые компоненты воспаления – контроль синтеза провоспалительных цитокинов IL-6, IL-8 и хемокинов CXCL10, CXCL9 – лежит в основе его влияния на воспалительные процессы в легочной ткани и обеспечение адекватного иммунного ответа на вирусную инфекцию. Инновационное соединение XC221GI, разработка которого заняла более 10 лет, – результат многолетних исследований ученых. В 2022 году Атериксен® был зарегистрирован Министерством здравоохранения РФ для лечения взрослых пациентов с COVID-19 легкого течения, и средство стало доступно российским пациентам. На сегодняшний день активно ведутся работы по созданию новых форм препарата и расширению показаний применения для лечения пациентов с ОРВИ и гриппом. Публикация обзора исследований по изучению эффективности и безопасности препарата Атериксен® в одном из ведущих авторитетных изданий в мире Frontiers in Pharmacology стала важнейшим шагом на пути признания отечественной разработки международным научным сообществом [25].

*О журнале Frontiers in Pharmacology и открытой научной платформе Frontiers:

Издание Frontiers было основано в 2007 году двумя нейробиологами Генри Маркрамом и Камилой Маркрам из Швейцарского федерального технологического института (EPFL) в Лозанне. На сегодняшний день Frontiers занимает

3-е место по цитируемости и 6-е место среди крупнейших издателей исследований в мире и рецензируется редакционными советами, состоящими из более чем 202.000 ведущих международных исследователей. Благодаря новаторским технологиям, искусственному интеллекту и строгим стандартам качества, опубликованные в издании Frontiers материалы были просмотрены более 1,9 миллиарда раз, что свидетельствует о силе и достоверности изданных исследований.

Список литературы

1. Griffin D.O. et al. The Importance of Understanding the Stages of COVID-19 in Treatment and Trials // AIDS reviews. 2021. Vol. 23(1). P. 40–47.
2. Aiyegbusi O.L., Hughes S.E., Turner G. et al. Symptoms, complications and management of long COVID: a review // J R Soc Med. 2021. Vol. 114(9). P. 428–442.
3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323(13). P. 1239–1242.
4. Geng M.J., Wang L.P., Ren X. et al. Risk factors for developing severe COVID-19 in China: an analysis of disease surveillance data // Infect Dis Poverty. 2021. Vol. 10(1). P. 48.
5. Hu B., Guo H., Zhou P. et al. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19 // Nat Rev Microbiol. 2021. Vol. 19. P.141–154.
6. Fu L. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in China: A systematic review and meta-analysis // J Infect. 2020. Vol. 80, № 6. P. 656–665.
7. Yang H. et al. The Clinical Implication of Dynamic Hematological Parameters in COVID-19: A Retrospective Study in Chongqing, China // IJGM. Dove Press. 2021. Vol. 14. P. 4073–4080.
8. Алексеева Е.И., Тепаев Р.Ф., Шилькрот И.Ю., Дворяковская Т.М., Сурков А.Г., Криулин И.А. COVID-19-индуцированный цитокиновый шторм – особая форма синдрома активации макрофагов // Вестник РАМН. 2021. Т. 76, № 1. С. 51–66.
9. Arsentieva N. et al. Plasma cytokines in patients with COVID-19 during acute phase of the disease and following complete recovery // Medical Immunology (Russia). 2021. Vol. 23. P. 311–326.
10. Потапнев М.П. Цитокиновый шторм: причины и последствия // Иммунология. 2021. Vol. 42, № 2.
11. Калюжин О.В., Баранова А., Багаева М.И. Стратегия управления вирус-индуцированным воспалением при COVID-19. Результаты многоцентрового адаптивного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования у амбулаторных пациентов // Инфекционные болезни. 2023. 21(1): 26–34.
12. Buszko M. et al. Lessons learned: new insights on the role of cytokines in COVID-19 // Nat Immunol. Nature Publishing Group, 2021. Vol. 22, № 4. P. 404–411.
13. Rabaan A.A. et al. Role of Inflammatory Cytokines in COVID-19 Patients: A Review on Molecular Mechanisms, Immune Functions, Immunopathology and Immunomodulatory Drugs to Counter Cytokine Storm // Vaccines (Basel). 2021. Vol. 9, № 5. P. 436.
14. Walrath T. et al. IFN-γ and IL-17A regulate intestinal crypt production of CXCL10 in the healthy and inflamed colon // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2020. Vol. 318, № 3. P. G479–G489.
15. Stukova М.А. et al. In vitro and in vivo pharmacodynamic activity of the new compound XC221GI in models of the viral inflammation of the respiratory tract // Microbiology Independent Research Journal (MIR Journal). 2022. Vol. 9, № 1. P. 56–70.
16. Joshi S. et al. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19 // Int J Infect Dis. 2021. Vol. 102. P. 501–508.
17. Baranovich T. et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro // J Virol. 2013. Vol. 87, № 7. P. 3741–3751.
18. Abdelnabi R. et al. Understanding the Mechanism of the Broad-Spectrum Antiviral Activity of Favipiravir (T-705): Key Role of the F1 Motif of the Viral Polymerase // J Virol. 2017. Vol. 91, № 12. P. e00487-17.
19. Zhirnov O.P. et al. Favipiravir: the hidden threat of mutagenic action // Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2021. Vol. 98, № 2. P. 213–220.
20. Bosaeed M. et al. Efficacy of favipiravir in adults with mild COVID-19: a randomized, double-blind, multicentre, placebo-controlled clinical trial // Clinical Microbiology and Infection. 2022. Vol. 28, № 4. P. 602–608.
21. Gottlieb R.L. et al. Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients // New England Journal of Medicine. Massachusetts Medical Society. 2022. Vol. 386, № 4. P. 305–315.
22. Remdesivir and three other drugs for hospitalised patients with COVID-19: final results of the WHO Solidarity randomised trial and updated meta-analyses // The Lancet. Elsevier. 2022. Vol. 399, № 10339. P. 1941–1953.
23. Yu L.-M. et al. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial // Lancet. 2021. Vol. 398, № 10303. P. 843–855.
24. Lipworth B., Chan R., Misirovs R. High-dose budesonide for early COVID-19 // The Lancet. Elsevier. 2021. Vol. 398, № 10317. P. 2147.
25. Globenko A.A. et al. Curtailing virus-induced inflammation in respiratory infections: emerging strategies for therapeutic interventions // Front Pharmacol. 2023. Vol. 14. P. 1087850.
26. Gorelov A.V. et al. New opportunities for preventive anti-inflammatory therapy in the management of patients with moderate and severe COVID-19 // Terapevticheskii arkhiv. 2022. Vol. 94, № 7. P. 872–875.
27. Киселёв Ю.Ю. et al. Мониторинг безопасности применения фавипиравира: управление рисками развития нежелательных лекарственных реакций в клинической практике: 4S // Качественная Клиническая Практика. 2020. № 4S. P. 115–119.
28. Suhanova S.A. et al. Toxicity profile of the new compound XC221GI from pre-clinical studies // Epidemiology and Infectious Diseases. 2021. Vol. 26, № 5. P. 200–213.
29. van de Veerdonk F.L. et al. A guide to immunotherapy for COVID-19 // Nat Med. Nature Publishing Group. 2022. Vol. 28, № 1. P. 39–50.