Ноотропы: практика применения и клиническая эффективность

Ноотропы представляют собой лекарственные средства, оказывающие специфическое действие на высшие психические и когнитивные функции [1]. Впервые концепция ноотропов была предложена в 1972 г. с открытием и описанием свойств пирацетама, в частности, его стимулирующего влияния на функции памяти [2]. Сегодня ноотропные соединения насчитывают 18 классов, различающихся по механизмам действия – особенностям их взаимодействия с рецепторами центральной нервной системы (ЦНС), ферментами и ионными каналами, факторами роста, системы антиоксидантной защиты и др.

В связи с наличием общего пятиуглеродного оксопирролидинового кольца, пирацетам (2-оксо-1-пирролидинацетамид) и другие вещества с аналогичной химической структурой объединяют в общую группу производных пирролидона. Они широко применяются как для улучшения когнитивных функций и адаптивных способностей организма в норме, так и в составе комплексной терапии нейродегенеративных заболеваний, тревожных и стресс-ассоциированных расстройств, а также на этапе реабилитации пациентов, перенесших ишемический инсульт [3]. Помимо действия на рецепторы и ионные каналы в ЦНС, соединения этого класса также оказывают регуляторное влияние на энергетический гомеостаз, повышая потребление кислорода нейронами [4,5].

Первый отечественный ноотропный препарат, производное пирролидонового ряда фонтурацетам (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, фенилпирацетам), был изобретен в 1983 г. в Институте биомедицинских проблем Российской академии наук [1, 6]. Благодаря выраженному ноотропному действию фонтурацетам исходно предназначался для поддержания когнитивных функций, повышения работоспособности и улучшения адаптации к экстремальным условиям у советских космонавтов во время космических полетов [7]. Сегодня в России фонтурацетам (более известный под торговым наименованием как фенотропил) нашел широкое применение в клинической практике благодаря наличию ноотропного, антидепрессивного, противосудорожного, антиастенического, адаптогенного, нейропротекторного и нейрометаболического эффектов [8–11], что обуславливает целесообразность его использования при заболеваниях ЦНС, в том числе цереброваскулярной патологии, посттравматических состояниях и нарушениях обменных процессов в мозге, сопровождающихся нарушением когнитивных и двигательных функций. С целью снижения выраженности интеллектуально-мнестических нарушений и улучшения когнитивных (внимание, память) и психомоторных функций фенотропил назначается в составе комплексной терапии хронического алкоголизма, психоорганических, невротических расстройств, а также при депрессии легкой и средней тяжести и вялоапатических состояниях при шизофрении [7, 8].

Клиническая эффективность ноотропов

В основе механизма действия пирролидоновых ноотропов лежит регуляция холинергического дефицита, усиление холинергической передачи и аллостерическая регуляция дофаминовых рецепторов, посредством которых реализуется их стимулирующее действие на высшие когнитивные функции. Помимо этого, соединения данного класса способствуют увеличению концентрации норадреналина в структурах головного мозга, плотности NMDA-рецепторов в гиппокампе, никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (НХР) в коре больших полушарий и дофаминовых рецепторов в стриатуме, участвуя в фасилитации нейрональной передачи и процессов обучения и памяти [12]. Пирацетам, обладая низкой афинностью к адренорецепторам, дофаминовым, мускариновым, серотониновым, опиатным, аденозиновым и бензодиазепиновым рецепторам, участвует в регуляции чувствительности и плотности рецепторов, оказывая непрямое модулирующее действие на активность холинергических, серотонинергических, норадренергических и глутаматергических нейронов [13, 14]. Фонтурацетам, активен в отношении как НХР, так и дофаминовых и NMDA-рецепторов, что объясняет его действие не только на когнитивные функции, но процессы нейропротекции [13]. Фонтурацетам также повышает содержание нейромедиаторов в головном мозге: дофамина, норадреналина и серотонина [8].

Нейропротективное действие ноотропов пирролидонового ряда было подтверждено в исследованиях

in vivo и in vitro. Так, в экспериментальной модели иммунного стресса, индуцированного липополисахаридом Pseudomonas aeruginosa, фонтурацетам способствовал восстановлению активности каталазы в коре больших полушарий, проявляя выраженные антиоксидантные свойства [15]. На фоне острого иммобилизационно-болевого стресса у крыс введение фенотропила приводило к снижению уровня маркеров оксидативного стресса и повышению активности ферментов системы антиоксидантной защиты крови [16]. В работах Zvejniece L. et al. и Vaarmann A. et al. отмечено, что фонтурацетам является селективным ингибитором обратного переносчика дофамина (dopamine active transporter, DAT), что позволяет поддерживать концентрацию нейромедиатора в синаптической щели, препятствуя высвобождению глутамата и развитию эксайтотоксичности [9, 11].

Клинические и доклинические исследования доказывают высокую эффективность пирролидоновых производных при широком спектре неврологической и цереброваскулярной патологии, сопровождающейся когнитивными нарушениями. У пациентов с постинсультной афазией пирацетам улучшал речевые функции больных, однако достоверно не влиял на зрительно-пространственную память, распознавание объектов и критическое мышление [17]. Мета-анализ 19 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований выявил достоверные улучшения когнитивных показателей у пожилых пациентов (60.9% vs 32.5% в группе плацебо), принимающих препарат, причем положительный эффект проявлялся у каждого четвертого больного [18]. Помимо этого, улучшение кратковременной памяти и снижение скорости прогрессирования когнитивной дисфункции наблюдалось у пациентов с хронической ишемией головного мозга, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования [19]. В исследованиях на мышах введение пирацетама в дозе 500 мг/кг в течение 2 недель способствовало повышению плотности НХР в фронтальных областях коры у пожилых (18 мес.), но не молодых (4 нед.) особей [20]. У людей препарат демонстрировал более высокую эффективность в отношении улучшению функций памяти и внимания у более молодых пациентов с цереброваскулярной патологией (в т.ч. черепно-мозговая травма) [3].

В клиническом исследовании фенотропил улучшал показатели когнитивных функций по шкале MMSE (Mini-Mental State Examination) и повседневной активности по шкале Бартела у больных после перенесенного ишемического инсульта [21]. Прием фенотропила в составе комплексной терапии в раннем восстановительном периоде также был связан с улучшением памяти (шкала MMSE), интеллектуальных функций и психоэмоционального состояния больных, а также снижением выраженности симптомов депрессии и астении [10, 22, 23]. Помимо этого, пациенты отмечали значимое улучшение бытовой и социальной адаптации и способности к самообслуживанию [21, 24, 25]. Примечательно, что в данной когорте препарат обладал большим клиническим преимуществом по сравнению с пирацетамом и способствовал более выраженной регрессии когнитивных и неврологических нарушений [26].

Эффективность фенотропила в улучшении психоневрологических функций подтверждается результатами рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования А.И. Федина с соавт. с участием 75 пожилых пациентов с хронической ишемией мозга и умеренными когнитивными нарушениями. Спустя 4 недели приема фенотропила (100 или 200 мг/сут.) у больных отмечался значимый регресс неврологических симптомов, кохлеовестибулярных и координаторных нарушений, на фоне положительной динамики показателей когнитивных функций – памяти по шкале

MMSE, а также внимания и умственной работоспособности по результатам нейропсихологического теста Шульте. Помимо этого, у пациентов отмечалось снижение выраженности симптомов астении и улучшение повседневной активности, причем более выраженный эффект наблюдался при повышении дозировки препарата до 200 мг/сут. По данным МР-спектроскопии фенотропил проявлял антигипоксическое действие и способствовал активации пролиферации астроцитов и улучшению метаболизма в нервной ткани. Нежелательные реакции были зарегистрированы только у 6 участников [27]. Таким образом, в когорте пациентов с хронической ишемией головного мозга и больных, перенесших ишемический инсульт, производные пирролидона, в частности, фонтурацетам, зарекомендовали себя как эффективные ноотропные средства, способствующее улучшению когнитивных функций и снижению выраженности психоневрологических проявлений цереброваскулярной патологии.

В зарубежной и российской неврологической практике производные пирролидонового ряда успешно применяются для коррекции невротических состояний, психических и астенических расстройств, в т.ч. сопровождающихся нарушением когнитивных функций и эмоциональной дисрегуляцией, что обусловлено выраженным антиастеническим и вегеторегулирующим действием препаратов данного класса. Так, назначение фонтурацетама пациентами с неврастенией приводило не только к снижению истощаемости и дневной сонливости, но и купированию соматоневрологической симптоматики – головных болей и головокружения [28]. Снижение симптомов астении и тревоги также наблюдалось у больных с астенодепрессивными, ипохондрическими и поведенческими расстройствами, ассоциированными с перенесенной черепно-мозговой травмой, на фоне выраженного улучшения эмоциональной регуляции (суточные колебания настроения, идеи самообвинения и утрата социальных связей) и показателей интеллектуально-мнестических функций [29]. Этот эффект сопровождался нормализацией цикла сон-бодрствование, повышением двигательной активности [29, 30].

Особую группу патологий, в отношении которых было показано действие пирролидоновых производных, составляют судорожные состояния, однако клиническая эффективность и механизм действия большинства представителей данного класса при эпилептических нейрогенных нарушениях остаются предметом активного изучения. По данным гистологических исследований и животных моделей, нейропротективные свойства небрацетама, в частности, снижение гибели нейронов при ишемии головного мозга, могут быть обусловлены его влиянием на холинергическую и норадренергическую передачу в гиппокампе [31]. Противосудорожный эффект леветирацетама связывают с модуляцией активности АМРА- и каинатных рецепторов, приводящей к снижению амплитуды и частоты миниатюрных возбуждающих постсинаптических потенциалов в культуре нейронов коры головного мозга [32], в то время как пирацетам, при использовании в больших дозах, посредством снижения порога судорожной активности, наоборот, может способствовать развитию эпилептического приступа [33].

В отличие от других производных пирролидонового ряда, противоэпилептическое действие фонтурацетама имеет достаточную доказательную базу. Как показали результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, у пациентов с симптоматической локально-обусловленной резистентной эпилепсией прием фенотропила в дозе 200 мг/сут. приводил к клинически значимому снижению частоты эпилептических приступов и сопутствующих симптомов астении, депрессии и когнитивных нарушений. Немаловажно, что этот эффект сопровождался улучшением электрофизиологических показателей – позитивной динамикой ЭЭГ на фоне снижения индекса эпилептиформных изменений [26, 34]. Противосудорожное действие Фенотропила также было продемонстрировано в животных моделях. Так, у мышей он оказывал выраженное протективное действие в отношении судорог, вызванных максимальным электрошоком, а также снижал вероятность гибели животных [35].

Спектр терапевтического действия фонтурацетама не ограничивается цереброваскулярной и неврологической патологией. В качестве корректора веса за счет наличия анорексигенного действия препарат может назначаться в дополнение к диетотерапии женщинам в климактерическом периоде с алиментарно-конституциональным ожирением и нарушением менструального цикла, мигренью и цефалгией [36, 37]. Помимо этого, пирацетам и фонтурацетам демонстрируют выраженный антигипоксический эффект, повышают адаптационный потенциал и устойчивость организма к экстремальным условиям окружающей среды, причем последний демонстрирует более высокую эффективность. Так, в исследовании на животных антигипоксическое действие проявлялось в улучшении адаптации к гипобарической гипоксии, причем эффект фонтурацетама более чем в 20 раз превосходил пирацетам. Кроме того, внутрибрюшинное введение фонтурацетама мышам в дозе 100 мг/кг приводило к достоверному увеличению продолжительности жизни животных в барокамере, в то время как доза пирацетама, необходимая для достижения аналогичного эффекта, составила 2000 мг/кг. В модели нормобарической гипоксии фонтурацетам достоверно повышал выживаемость мышей в гермокамере, в то время как пирацетам не проявлял антигипоксическое действие в используемых дозировках (600 мг/кг и 1200 мг/кг) [35].

У пилотов гражданской активации [38], людей с профессиональной психоэмоциональной нагрузкой (работники скорой помощи) [39] и в условиях высокогорья [40] фонтурацетам обеспечивал быструю и эффективную экстремальным состояниям.

Профиль безопасности ноотропов

Несмотря на хорошую переносимость ноотропов пирролидонового ряда, увеличение терапевтических дозировок препаратов может приводить к появлению нежелательных реакций. Так, у пожилых пациентов с когнитивными нарушениями назначение высоких доз пирацетама может сопровождаться психомоторным возбуждением, нарушениями сна, настроения и даже обострением коронарной недостаточности [3].

Фенотропил, по классификации Hodge и Sterner, относится к IV классу малотоксичных лекарственных веществ и к 5 классу – согласно системе классификации и маркировки химических веществ GHS: токсичность препарата может проявляться только в дозировках, многократно превышающих терапевтические. Благоприятный профиль безопасности фонтурацетама подтвержден рядом клинических исследований [41–46]; при приеме препарата в терапевтических дозах зарегистрированные нежелательные явления были преимущественно легкой степени тяжести: фонтурацетам не вызывал привыкания и редко вызывал бессонницу, психомоторное возбуждение или повышение артериального давления у пациентов, не получающих регулярную антигипертензивную терапию [38, 39].

Таким образом, широкий спектр действия производных пирролидона дает возможность комплексного подхода к терапии неврологических нарушений. В России сегодня доступен один из наиболее хорошо изученных представителей производных пирролидона – Фенотропил, хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности которого делают его препаратом выбора в амбулаторной и клинической практике. Препарат показан при заболеваниях ЦНС различного генеза, в том числе связанных с сосудистыми поражениями и нарушениями обменных процессов в мозге, при посттравматических и судорожных состояниях, хронической цереброваскулярной недостаточности и психических расстройствах с целью коррекции когнитивных (например, нарушение процессов обучения, снижение памяти и внимания) и двигательных нарушений, улучшения психомоторной активности и купирования симптомов психоорганических и невротических состояний, сопровождающихся истощаемостью и апатией. Доказанное преимущество в клиническом действии фенотропила над пирацетамом расширяет спектр показаний к его назначению: препарат применяется не только в терапии, но и для профилактики стресс-ассоциированных расстройств, улучшения адаптации организма к стрессу и повышения работоспособности. 

Список литературы

1. Froestl W., Muhs A., Pfeifer A. Cognitive enhancers (nootropics). Part 1: drugs interacting with receptors. J Alzheimers Dis. 2012. Vol. 32. № 4. P. 793–887. DOI:10.3233/JAD-2012-121186.
2. Giurgea C. Vers une pharmacologie de l'activité intégrative du cerveau. Tentative du concept nootrope en psychopharmacologie [Pharmacology of integrative activity of the brain. Attempt at nootropic concept in psychopharmacology]. Actual Pharmacol (Paris). 1972;25:115-56.
3. Malykh AG, Sadaie MR. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs. 2010; 12;70(3):287-312. doi: 10.2165/11319230-000000000-00000.
4. Nickolson VJ, Wolthuis OL. Effect of the acquisitionenhancing drug piracetam on rat cerebral energy metabolism: comparison with naftidrofuryl and methamphetamine. Biochem Pharmacol 1976; 15; 25 (20): 2241-4.
5. Grau M, Montero JL, Balasch J. Effect of Piracetam on electrocorticogram and local cerebral glucose utilization in the rat. Gen Pharmacol 1987; 18 (2): 205-11.
6. Cohen PA, Zakharevich I, Gerona R. Presence of Piracetam in Cognitive Enhancement Dietary Supplements. JAMA Intern Med. 2020 Mar 1;180(3):458-459. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.5507.
7. Федотова О. Фенотропил®: закономерное лидерство. «РЕМЕДИУМ». 2004. № 4. C. 45–46.
8. Инструкция по медицинскому применению Фенотропил® (РУ Р N002784/01)
9. Zvejniece L. et al. //Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2017. Т. 160. С. 21-29.
10. Ковалев Г.И. и др. Фенотропил как рецепторный модулятор синаптической нейропередачи // Атмосфера. Нервные болезни. 2007. Т. 4. С. 22–26.
11. Vaarmann A. et al. //Cell death & disease. 2013. Т.4. №.1. С. e455-e455.
12. Фирстова Ю.Ю. и др. Влияние скополамина и ноотропного препарата фенотропила на рецепторы нейромедиаторов мозга крыс в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) // Нейрохимия. 2011. Т. 28. № 2. С. 130–141.
13. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Rev. 2005 Summer;11(2):169-82. doi: 10.1111/j.1527-3458.2005.tb00268.x.
14. Востриков Виктор Васильевич Место пирацетама в современной практической медицине // Обзоры по клинич. фармакол. и лек. терапии. 2017. №1.
15. Магомедов М. М. и соавт. Влияние фенотропила на активность каталазы в различных отделах коры головного мозга крыс линии Wistar в условиях экспериментального иммунного стресса // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2011. Т. 5. № 1. С. 77–78.
16. Самотруева М.А. и др. Антиоксидантная активность сукцината фенотропила в условиях острого иммобилизационно-болевого стресса // Международный журнал экспериментального образования. 2011. Т. 3. С. 145.
17. Kessler J, Thiel A, Karbe H, et al. Piracetam improves activated blood flow and facilitates rehabilitation of poststroke aphasic patients. Stroke 2000 Sep; 31 (9): 2112-6.
18. Waegemans T, Wilsher CR, Danniau A, et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a metaanalysis. Dement Geriatr Cogn Disord 2002; 13 (4): 217-24.
19. Uebelhack R, Vohs K, Zytowski M, et al. Effect of piracetam on cognitive performance in patients undergoing bypass surgery. Pharmacopsychiatry 2003; 36 (3): 89-93.
20. Pilch H, Müller WE. Piracetam elevates muscarinic cholinergic receptor density in the frontal cortex of aged but not of young mice. Psychopharmacology (Berl). 1988;94(1):74-8. doi: 10.1007/BF00735884.
21. Багирь Л.В. и др. Применение фенотропила при лечении амбулаторных больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Consilium Medicum. 2006; 8(8):96–1018.
22. Preda L, Alberoni M, Bressi S, et al. Effects of acute doses of oxiracetam in the scopolamine model of human amnesia. Psychopharmacology (Berl) 1993; 110 (4): 421-6.
23. Rozzini R, Zanetti O, Bianchetti A. Treatment of cognitive impairment secondary to degenerative dementia: effectiveness of oxiracetam therapy. Acta Neurol (Napoli) 1993; 15 (1): 44-52
24. Назаров В.В., Колчев А.И., Калинский П.П. Клинические особенности астенического синдрома у лиц молодого возраста, перенесших ишемический инсульт // Medline.ru. Российский Биомедицинский Журнал. 2008. Vol. 9. P. 323–331.
25. Калинский П. П. и др. Особенности лечения астенического синдрома в остром периоде ишемического инсульта //Журн. неврол. и психиатр. 2008. №. 6. С. 72–74.
26. Бельская Г.Н., Пономарева И. Новые возможности повышения результативности комплексной терапии симптоматической локально-обусловленной эпилепсии с резистентным течением // Уральский Медицинский Журнал. 2011. № 10 (88). С. 63–67.
27. Федин А.И. и др. Применение Фенотропила у больных с хронической ишемией мозга и умеренными когнитивными нарушениями. Результаты рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования //Нервные болезни. 2010. №. 3.
28. Куликова Т.Ю. Эффективность и переносимость фенотропила при терапии астенических расстройств невротического уровня //Здоров’я України. 2007. №. 8. С. 23–24.
29. Филиппова С.Ю., Алешина Н.В., Степанов В.П. Фенотропил в лечении астенодепрессивных синдромов при отдаленных последствиях черепно-мозговых травм //Медицинская кафедра. – 2005. Т. 3. №. 15. С. 158–160.
30. Zavadenko NN, Guzilova LS. Sequelae of closed craniocerebral trauma and the efficacy of piracetam in its treatment in adolescents. Neurosci Behav Physiol 2009 May; 39 (4): 323-8.
31. Nakashima MN, Kataoka Y, Yamashita K, et al. Histological evidence for neuroprotective action of nebracetam on ischemic neuronal injury in the hippocampus of strokeprone spontaneously hypertensive rats. Jpn J Pharmacol 1995 Jan; 67 (1): 91-4.
32. Carunchio I, Pieri M, Ciotti MT, Albo F, Zona C. Modulation of AMPA receptors in cultured cortical neurons induced by the antiepileptic drug levetiracetam. Epilepsia. 2007;48(4):654-62. doi: 10.1111/j.1528-1167.2006.00973.x.
33. Скоромец А.А., Мельникова Е.В. Изучение эффективностии переносимости фенотропила у пациентов с хронической недостаточностью мозгового кровообращения.
34. Гребенюк О.В., Жукова Н.Г., Алифирова В.М. Эффективность дополнительной терапии фенотропилом при локально-обусловленной эпилепсии у взрослых. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2014. Т. 114. № 11-2. С. 27–31. DOI:10.17116/jnevro201411411227-31.
35. Ахапкина В.И., Воронина Т.А., Спектр фармакологических эффектов Фенотропила // ОАО «Отечественные лекарства», Москва ГУ НИИ Фармакологии РАМН, Москва.
36. Енькова Е.В., Минаев Н.Н. Изучение эффективности препарата Фенотропил в качестве корректора веса в дополнение к диетотерапии у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструального цикла, ожирением алиментарно-конституционального типа и цефалгией // I Всероссийский конгресс молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека». Сборник научных трудов под ред. В. И. Ахапкиной. Москва, 2009. С. 155–157.
37. Клопова И.А. Изучение эффективности и безопасности препарата Фенотропил в дополнение к диетотерапии у женщин в климактерическом периоде с ожирением алиментарно-конституционального типа и мигренью // I Всероссийский конгресс молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека». Сборник научных трудов под ред. В. И. Ахапкиной. Москва, 2009. С. 143–150.
38. Потиевская В.И., Потиевский Б.Г., Чижов А.Я. Влияние препарата фенотропил на сроки адаптации к прерывистой нормобарической гипоксии у пилотов гражданской авиации и лиц наземных профессий // Вестник Российского Университета Дружбы Народов. Серия: Экология.
39. Власова И. Ю. Изучение эффективности и безопасности применения препарата Фенотропил при лечении невротических и обусловленных стрессом расстройств, включая неворозы, в условиях общемедицинской практики у работников скорой помощи // I Всероссийский конгресс молодых ученых в области медицины и биологии по итогам конкурса «Свет знаний во имя здоровья человека»». Сборник научных трудов под ред. В. И. Ахапкиной. Москва, 2009. С. 197–201.
40. Солодков А.С. и др. Фармакологические препараты, способствующие ускорению адаптации спортсменов, в условиях горной местности // Ученые записки Университета им. П. Ф. Лесгафта. 2014. № 11 (117). С. 142–148.
41. Вышлова И.А., Карпов С.М., Апагуни А.Э. Динамика когнитивных нарушений в различные периоды травматической болезни головного мозга в зависимости от метода лечения // Вестник Новых Медицинских Технологий. 2015. Т. 22. № 3. С. 49–52.
42. Ковальчук В.В. и др. Влияние фенотропила на функциональное состояние и качество жизни пациентов после инсульта // Практикуючий Лікар. 2013. № 1. P. 33–36.
43. Аведисова А.С. Применение нового ноотропного препарата Фенотропил у больных с пограничными психическими расстройствами. Consilium medicum. Неврология // Психические расстройства. 2007. Том 09. №2.
44. Федин А.И. и др. Лечение астенического синдрома у больных с хронической ишемией головного мозга (результаты неинтервенционной наблюдательной программы ТРИУМФ) // Журнал неврологии и психиатрии им. C. С. Корсакова. 2014. Т. 114. № 12. С. 104–111.
45. Кадыков А.С., Шахпаронова Н.В., Кашина Е.М. Астенические состояния в клинике сосудистых заболеваний головного мозга и возможности их коррекции // Нервные Болезни. 2012. № 1. С. 24–28.
46. Мокина Т.В., Антипенко Е.А., Густов А.В. Эффективность Фенотропила при лечении астенического синдрома у больных дисциркуляторной энцефалопатией // Лечебное Дело. 2010. № 4. С. 68–72.