Для работников здравоохранения.
Председателем симпозиума «ВТЭ: что нового в лечении и профилактике?» была Панченко Елизавета Павловна, д.м.н., профессор, руководитель отдела клинических проблем атеротромбоза НМИЦ кардиологии. Она же представила первый доклад, в котором речь пошла о проблемах и их решениях в вопросе канцер-ассоциированных тромбозов.
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) и онкологические заболевания тесно связаны между собой. Так, в структуре причин смерти онкологических пациентов после очевидного прогрессирования основного заболевания, второе место занимает тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), на которую приходится 9% летальных исходов. По данным крупного регистра Garfield, более половины (54%) пациентов с ВТЭО в качестве основной причины тромбоза имеют рак. Кроме собственно онкологического заболевания, эти пациенты чаще всего характеризуются пожилым возрастом, коморбидными состояниями, оперативными вмешательствами или специфической противоопухолевой терапией в анамнезе. Наиболее тромбогенными являются рак поджелудочной железы, желудка, легких, яичника, моч��вого пузыря, а также колоректальный рак.
Антикоагулянтная терапия таких больных носит специфический характер. В работах по изучению эффективности и безопасности ПОАК в подгруппах пациентов с раком было показано, что эти препараты по крайней мере не хуже варфарина предотвращают рецидивы венозного тромбоза. Хотя золотым стандартом лечения канцер-ассоциированных тромбозов остается низкомолекулярный гепарин, профессиональное медицинское сообщество активно следит за результатами профильных исследований, сравнивающих ПОАК и низкомолекулярные гепарины у онкобольных. По данным последних исследований (ADAM, EHS, 2018 г), сравнивающих апиксабан с дальтепарином, пероральный антикоагулянт продемонстрировал более редкую частоту рецидивов ВТЭО – 3,4% против 14,1%, соответственно, при этом в данной работе не было зарегистрировано ни одного большого кровотечения.
В самом крупном на настоящий момент исследовании CARAVAGGIO, изучающим ПОАК в лечении ВТЭО у онкопациентов, была поставлена задача доказать, что апиксабан не хуже дальтепарина справляется со своей задачей. Конечные точки эффективности включали рецидивы ТГВ или ТЭЛА, безопасность оценивалась по большим кровотечениям. После рандомизации пациентов, лечение продолжалось в течение 6 месяцев с дополнительным сроком наблюдения в 1 месяц. Статистически достоверные данные подтвердили, что апиксабан не хуже дальтепарина предотвращал рецидивы ВТЭО, особенно в случае рецидивирующей ТЭЛА, и при этом были продемонстрированы одинаковые показатели по первичным конечным точкам безопасности этих препаратов.
Современная схема применения антикоагулянтов у пациентов с тромбозом глубоких вен (ТГВ) и/или ТЭЛА предполагает использование высоких (лечебных) доз антикоагулянтов не менее 3 месяцев. Затем должно быть принято решение о необходимости продления терапии с учетом особенностей конкретного больного. В частности, для дистальных ТГВ нижних конечностей дальнейшее использование антикоагулянтов не является требуется. Проксимальный ТГВ нижних конечностей, как и ТЭЛА, более склонные к рецидивам, и требуют взвешенного врачебного решения.
В этом решении могут помочь обновленные рекомендации по ТЭЛА Европейского кардиологического общества (ESC) 2019 года, разделившие риск рецидива на 3 группы: низкий, средний и высокий. Наиболее благоприятной является ситуация, в которой ведущий фактор риска ТЭЛА действует очень сильно и в последующем устранен (хирургическое вмешательство, острое нехирургическое заболевание) – тогда как европейские, так и американские коллеги рекомендуют 3-месячную антикоагулянтную терапию. На другом конце спектра находятся пациенты с сохраняющимся высоким риском рецидива, который может быть обусловлен имеющимися злокачественными новообразованиями, антифосфолипидным синдромом или повторными эпизодами ТГВ и/или ТЭЛА. В этом случае формулировка длительности терапии звучит как «неопределенно долгое время». Категория среднего риска включает в себя наиболее разнородную группу пациентов, в которой длительность терапии также зачастую является неопределенной, но в любом случае речь идет скорее о годах, чем о месяцах. Когда можно безопасно отменить антикоагулянты у таких больных – это вопрос, на который у экспертов пока нет точного ответа.
Активно изучается вопрос альтернатив стандартному подходу к длительному применению антикоагулянтов при ТГВ и/или ТЭЛА. Существуют исследования, в которых парентеральные антикоагулянты с переходом на антагонисты витамина К сравнивали с приемом ПОАК (апиксабан, дабигатран, ривароксабан). Оказалось, что их способность по профилактике повторного эпизода ТГВ и/или ТЭЛА была не хуже, а профиль безопасности – лучше (меньше частота клинически значимых кровотечений). Результаты данных исследований невозможно сравнивать напрямую, но по имеющимся данным преимущество по безопасности перед парентеральными антикоагулянтами/антагонистами витамина К оказалось немного выраженнее у апиксабана.
Согласно рекомендациям ESC 2019 года по ТЭЛА, при назначении пероральных антикоагулянтов ПОАК следует предпочесть антагонистам витамина К – и этому утверждению присвоен класс доказательности 1А. По данным исследований AMPLIFY-EXT и EINSTEIN-CHOICE, после первых 6 месяцев использования апиксабана или ривароксабана можно рассмотреть снижение их дозы наполовину, что не приводит к потере эффективности во вторичной профилактике ВТЭО, но может способствовать уменьшению риска кровотечений (доказано для апиксабана).
Очевидно, что прием антикоагулянтов нарушает систему гемостаза и, как следствие, увеличивает риск кровопотери и потребности в трансфузиях, однако с позиции анестезиолога эти ситуации являются контролируемыми и не влияют на летальность. С другой стороны, отмена препаратов существенно повышает риск инфаркта миокарда и считается, что 2/3 всех внезапных кардиальных осложнений в периоперационном периоде связаны именно с отменой антикоагулянтов или антитромботиков.
Большая проблема заключается в том, что в отмене препарата участвуют все врачи, ведущие пациента в периоперационном периоде, даже при сравнительно небольших вмешательствах, например, в стоматологии. Не меньшие последствия несет тот факт, что многие врачи отменяют ПОАК по схемам, аналогичным для отмены варфарина, несмотря на принципиальную разницу в фармакокинетике этих препаратов.
Вопрос междисциплинарного взаимодействия при перипроцедуральной антикоагуляции у пациентов с ФП попытались решить в консенсусе 2017 года «Expert Consensus Decision Pathway» около 20 американских профессиональных сообществ, где большинство типов оперативных вмешательств представлены в виде таблиц, оценивающих их риски кровотечений.
Что должна включать в себя оценка безопасности при выполнении операции на фоне антикоагулянтов? В первую очередь, возможность и целесообразность ее выполнения в этой ситуации, а также оценку риска развития ВТЭО и кровотечений. Необходимо знать, что максимальный риск рецидива (50%) при прекращении лечения сохраняется в течение 3-4 недель после ВТЭО, лечение в течение месяца уменьшает риск рецидива до 8-10%, а в течение 3 месяцев – до 4-5%.
Если операцию можно отложить и дождаться рекомендуемого уменьшения дозы антикоагулянта, это тоже снизит риск геморрагических осложнений. Уже через 6 месяцев кумулятивная частота геморрагических осложнений у апиксабана приближается к уровню плацебо. Если оперативное вмешательство отложить нельзя, то следует обязательно оценить необходимость прерывания антикоагулянтов, и в случае такой необходимости – терапию гепаринового «моста» (когда, каким препаратом и в какой дозе), но с осознанием того факта, что любой переход с одного антикоагулянта на другой всегда увеличивает риски. Среди всех антикоагулянтов ПОАК обладают наиболее предсказуемыми фармакокинетическими характеристиками, поэтому до операции переводить пациентов с НОАК на парентеральные препараты нецелесообразно и опасно.
В исследовании PAUSE попытались найти простой алгоритм-компромисс для пациентов, принимающих ПОАК. Хирургические вмешательства разделили на 2 группы – низкого риска кровотечений (установка ЭКС, эндоскопические исследования ЖКТ, экстракция и лечение зубов, катарактальная хирургия) и высокого риска (нейрохирургические, онкологические, реконструктивные и другие большие вмешательства). При низком риске ПОАК отменяли за сутки и назначали через сутки, при высоком – отменяли за 2 суток и назначали через 2 суток. У всех трех препаратов (апиксабан, дабигатран и ривароксабан) в периоперационном периоде наблюдалась достаточно редкая частота тромботических осложнений, при этом с минимальными показателями выступил апиксабан. В то же время у всех препаратов наблюдались схожие риски больших кровотечений (1,0-1,69%).
Пациентка, 53 года, обратилась с жалобами на отек левой нижней конечности, по месту пребывания был выявлен илиофеморальный флеботромбоз, назначены низкомолекулярные гепарины (НМГ). Была повторно осмотрена через 7 дней после манифестации симптоматики, на время осмотра бинтовала ногу и делала инъекции надропарина 0,6 мл 2 раза в день (вес 75 кг). По УЗ-данным: окклюзивный тромбоз подвздошных вен, подколенной вены слева, глубокие вены голени не тромбированы.
Что было неправильным в терапии на момент повторного осмотра и что требовало коррекции? Во-первых, бинтование и, во-вторых, низкая доза НМГ. Правильно было бы назначить чулок 2 класса и 0,8 мл надропарина 2 раза в день. Причиной тромбоза оказалась большая миома матки, сдавливающая подвздошные вены и не сопровождавшаяся кровотечениями.
По мнению Игоря Анатольевича, дальнейшая тактика лечения предполагает замену НМГ на ПОАК, а также проведение операции через несколько недель или месяцев. Пациентке был назначен апиксабан 10 мг 2 раза в день, через 7 дней – 5 мг 2 раза в день. Перед операцией прошло обсуждение отмены ПОАК с учетом риска кровотечений. Так как данное хирургическое вмешательство входит в категорию таковых с высоким риском, срок отмены ПОАК перед операцией может варьировать от 48 до 96 ч, однако для апиксабана это значение равно 48 ч вне зависимости от клиренса креатинина. Операция была выполнена через 1,5 мес с использованием терапии «моста» и возобновлением терапии апиксабаном.
Повторный осмотр был проведен через 6 мес после тромбоза (4 мес после операции). Пациентка принимала апиксабан по 5 мг 2 раза в день, отсутствовали рецидивы ТГВ и эпизоды кровотечений, но наблюдалась плохая реканализация подвздошных вен. Была ли необходимость в продлении антикоагулянтной терапии? Аргументом «за» выступал проксимальный характер ТГВ, «против» – устраненный провоцирующий фактор в виде сдавливающей вены опухоли. Риск кровотечений по шкале VTE-BLEED был низким – 1,5 балла. Согласно классическому принципу доказательной медицины, необходимо учитывать не только релевантную доказательную базу и клиническое мышление, но и приоритеты и предпочтения пациента. В данном клиническом случае было решено продлить терапию апиксабаном по 5 мг 2 раза в день с надеждой на восстановление просвета подвздошных вен.
Через год ситуация осталась прежней: отсутствие рецидивов ТГВ и кровотечений, практически купированный отек, но сохранялась плохая реканализация подвздошных вен с обструкцией сегмента. На момент последнего осмотра Игорем Анатольевичем было принято решение о продлении терапии со снижением дозировки до 2,5 мг, в том числе с учетом психологического настроя пациента.
Таким образом, в ходе симпозиума представители различных медицинских специальностей (кардиология, анестезиология-реаниматология, флебология) оценили влияние ПОАК на ведение пациентов с ВТЭО, в том числе в сложных клинических ситуациях, связанных с онкологическими заболеваниями или необходимостью оперативных вмешательств. Несмотря на свою «молодость», эта группа препаратов активно занимает новые ниши в терапии ФП и тромбоэмболических состояний.
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Эликвис® ЛП-002007, ЛП-001475
ООО «Пфайзер Инновации».
Россия, 123112, Москва, Пресненская наб., д. 10,
БЦ «Башня на Набережной» (Блок С).
Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00. www.pfizer.ru
PP-ELI-RUS-1002 01.11.2020
Служба Медицинской Информации: MedInfo.Russia@Pfizer.com
Доступ к информации о рецептурных препаратах Pfizer на интернет – сайте www.pfizermedinfo.ru