Метопролол в фармакотерапии артериальной гипертензии

Результаты рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали несомненную пользу ряда немедикаментозных мероприятий и фармакологических вмешательств у пациентов с повышенным артериальным давлением. Под термином «артериальная гипертония» подразумевают синдром повышения систолического АД (САД) ≥ 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД (ДАД) ≥ 90 мм рт. ст. [1]. Помимо медикаментозной нормализации АД, всем пациентам рекомендуется коррекция образа жизни. Доказанную эффективность имеют отказ от курения, нормализация веса, снижение употребления поваренной соли, физическая активность и режим питания с достаточным потреблением растительной пищи, увеличением в рационе калия, кальция (содержатся в овощах, фруктах, зерновых) и магния (содержится в молочных продуктах), а также уменьшением потребления животных жиров, употребление рыбы не реже двух раз в неделю, 300-400 г в сутки овощей и фруктов. Ограничиться только немедикаментозными усилиями представляется возможным, если пациент имеет низкие риски неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и достиг целевого уровня АД. Клиническая практика показывает, что немедикаментозные мероприятия эффективно снижают АД лишь у ограниченного числа больных АГ, большинству пациентов даже с низкими рисками сердечно-сосудистых осложнений ГБ для контроля АД требуется прием лекарственных средств.

Современные фармакологические возможности в лечении ГБ основаны на использовании восьми клинико-фармакологических групп лекарственных средств. Согласно актуальным рекомендациям по ведению пациентов с артериальной гипертензией, старт терапии возможен с любого класса антигипертензивных препаратов при условии их соответствия индивидуальным особенностям пациентов, в частности, наличию поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, противопоказаний к различным лекарственным средствам [1,2]. С точки зрения поливалентности эффекта, особый интерес имеет группа бета-адреноблокаторов, в классической фармакологии принадлежащая сразу к трем базовым клинико-фармакологическим классам лекарственных средств: антигипертензивные, антиангинальные и противоаритмические [3]. Создание первого бета-адреноблокатора пропранолола явилось мощным прорывом в медицине, за исследование этого препарата профессору J.W. Black и его сотрудникам в 1988 г присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины [4]. Дальнейшие усилия ученые направили на получение селективных молекул-лигандов к бета1-адренорецепторам. Одним из наиболее изученных бета1-адреноблокаторов, успешно применяющимся с 1979 года, является метопролол. Эксперты подчеркивают равнозначный антигипертензивный эффект традиционных бета-адреноблокаторов и новых генераций с вазодилатирующими свойствами [5]. Высокая антигипертензивная результативность метопролола доказана ��ножеством исследований [6-8]. Метопролол в лечении ГБ активно применяется в реальной клинической практике. В 2017-м году опубликованы результаты исследования, которые показали, что в сравнении с хлорталидоном 25 мг/сут, метопролол 200 мг/сут более результативен у пациентов моложе 50-ти лет [9]. Особую ценность в клинике представляют препараты, нормализующие ДАД. На фоне метопролола ДАД снизилось на -9.6 ± 8.0 в сравнении с диуретиком -5.9 ± 6.8 мм рт ст (P =. 003).

Отличительной особенностью артериальной гипертензии является высокая частота коморбидности. Пациенты с артериальной гипертензией, как правило, имеют одну или несколько сопутствующих патологий, что приводит к взаимному негативному влиянию на течение заболеваний, увеличивает частоту отрицательных эффектов полипрагмазии, определяет особенности выбора антигипертензивных препаратов [10,11]. Ряд работ продемонстрировал эффекты меторолола в различных клинических ситуациях. Нередко АГ осложняется патологией почек с развитием хронической болезни почек. Имея теоретическую базу для дифференциации фармакодинамических эффектов в зависимости от селективности бета-адреноблокаторов, Theresa I. Shireman и соавторы [12] изучили эфективность бета-адреноблокаторов у пациентов с хроническим диализом. Авторы доказали, что кардиоселективные препараты (атенолол и метопролол) связаны со значительным 16% снижением смертности относительно неселективных (карведилол и лабеталол).

Несмотря на важность влияния бета-адреноблокаторов на АД и прогрессирование ХСН, в инструкциях к каждому представителю этого класса указано ограничение применения, связанное с наличием бронхообструктивного заболевания [13]. С другой стороны, фармакодинамические приоритеты этого класса вызвали цикл исследований, показавших возможность применения, в частности, метопролола, у ряда пациентов с хронической бронхообструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В работе Kuang-Ming Liao и соавторов, опубликованной в 2017-м году, участвовало около 2000 пациентов с сопутствующей ХОБЛ. Авторы не выявили никакой ассоциации между использованием бета-блокаторов и обострением ХОБЛ [14]. Перспективные результаты получены в экспериментальных моделях. Конкурирующие по связыванию с бета-адренорецепторами индакатерол и метопролол, продемонстрировали аддитивное взаимодействие в нормализации и реверсировании сердечного ремоделирования, значительно уменьшали не только АД, но и размер инфаркта в опытах на крысах, а также снизили частоту сердечных сокращений, нивелировали ухудшение фракции выброса левого желудочка. Перенос этих результатов в клинические исследования представляет интерес, поскольку комбинация индакатерола и метопролола может быть достаточно эффективной, безопасной и востребованной для применения в клинике у пациентов с АГ, ХСН и ХОБЛ [15].

Интересно отметить, что, несмотря на имеющиеся класс-эффекты всех бета-адреноблокаторов, спектр показаний в их подгруппе существенно отличается. Так, в сравнении с бисопрололом, небовололом и карведилолом, в актуальной инструкции к использованию метопролола имеются в качестве показаний различные нарушения ритма, в частности, наджелудочковая тахикардия, снижение частоты сокращения желудочков при фибрилляции предсердий и желудочковых экстрасистолах, а также функциональные нарушения сердечной деятельности, сопровождающиеся тахикардией [13]. В современных исследованиях антиаритмиков метопролол фигурирует в группах сравнения наряду с пропафеноном, амиодароном, верапамилом. Детальный анализ показал, что антиаритмические препараты разных классов проявляют свою активность в зависимости от квартильной принадлежности больных ГБ по скорости Na+-Li+- противотранспорта (Na+-Li+-ПТ). Такой вывод сделали авторы исследования одного из самых частых нарушений сердечного ритма — экстрасистолии у больных ГБ. Прежде всего был исследован мембранный генофенотип — скорость Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита с применением квартильного анализа величин скорости Na+-Li+-ПТ. Контроль эффективности проводился по холтеровскому мониторированию ЭКГ с подсчетом количества экстрасистол до и после лечения. Выявлено, что по мере возрастания скорости Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита эффективность лечения экстрасистолии антиаритмическими препаратами снижается. Метопролол, основным механизмом действия которого является блокада β-адренорецепторов, эффективен у пациентов с экстрасистолами III квартиля скорости Na+-Li+-ПТ [16].

АГ – самое распространенное сопутствующее заболевание у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), при этом у большинства пациентов с ФП имеется высокая частота сокращений желудочков [17]. Поэтому уже достаточно давно больным с ФП и высокой частотой желудочковых сокращений в качестве антигипретензивного средства рекомендуются бета-адреноблокаторы. Результаты работы Kamali A. и соавторов показали лучшую эффективность метопролола в сравнении с амиодароном у пациентов с фиблрилляцией предсердий после стентирования коронарных артерий [18].

Продолжаются исследования метопролола в педиатрической практике. Показано, что инфузия метопролола детям с гипертоническими кризами в начальной дезе 0.5 мкг/кг/мин с титрацией до 5 мкг/кг/мин эффективно снижала АД без побочного эффекта урежения ритма ниже допустимого возрастного [19]. В недавней работе Jing Lin и соавторов [20] приведены ценные данные о предикторах эффективности метопролола у детей с синдромом постуральной тахикардии. Детекция плазменного уровня натрийуретического пептида показала, что его высокие уровни > 32.55 пг/мл детерминируют интенсивный клинический ответ с чувствительностью 95.8% и специфичностью 70%. Уровни норэпинефрина в плазме >3.59 пг/мл [21] и копептина [22] >10.225 пмоль/л также являются индикатором эффективности метопролола у пациентов с постуральной тахикардией.

В течение последних лет в фармакотерапии АГ доминирующей альтернативой выступает использование комбинаций лекарственных средств в средних дозах в противовес традиционной тактике подключения последующих препаратов при неэффективности монотерапии максимальными или субмаксимальными дозами. Множество работ в гипертензиологии посвящено сравнительному анализу монотерапии АГ с различными комбинациями. В своем мета-анализе Marco A. Paz и соавторы [23] обобщили опыт назначения антигипертензивных комбинаций. Хотя среднее снижение САД изучаемых комбинаций составляло -20,2 (от -16,7 до -23,4), комбинации валсартана / амлодипина, лозартана / гидрохлортиазида (HCTZ) и периндоприла / индапамида показали значительно меньшие снижение при сопоставлении с комбинациями олмезартана / амлодипина, олмесартана / HCTZ, фелодипина / метопролола и валсартана / HCTZ, назначение которых позволило снизить САД более, чем на 20 мм.рт.ст.

Необходимость старта лечения АГ с комбинированной терапии диктуется постулатом о неэффективности монотерапии большинством антигипертензивных препаратов. Результаты постмаркетинговых исследований позволяют оценить переносимость и эффективность различных схем фармакотерапии АГ. В работе N. Srinivasa Rao и соавторов [24] применялась комбинация амлодипина и метопролола при лечении пациентов с легкой и умеренной степенью АГ.

Метопролол применялся в дозе 25 мг у ранее не лечившихся пациентов и в дозе 50 мг у пациентов с предшествующим анамнезом неэффективности медикаментозной помощи.

Исходно пациенты имели среднее (± SD) САД и ДАД 154,98 (± 7,76) мм рт.ст. и 95,55 (± 5,70) мм рт.ст., соответственно. Наблюдалось статистически значимое (Р <0,001) снижение на 12,16% и 14,69% САД, 11,49% и 14,65% ДАД на 4-й и 8-й неделе соответственно по сравнению с исходным уровнем. Нормализация общего АД была достигнута у 49,5% и 70,7% пациентов на 4-й и 8-й неделе, соответственно. Побочный эффект являлся только амлодимин-зависимым — периферические отеки отмечались у 2,97% пациентов. Сходные результаты получены Devi P. и соавторами [25] в многоцентровом рандомизированном исследовании. Прием метопролола 25 мг и 50 мг в комбинации с амлодипином 2,5 мг и 5 мг у пациентов с САД 140-180 мм рт. ст. привел к значимому снижению АД без существенных нежелательных побочных реакций. В сравнении с монотерапией амлодипином в схеме лечения с подключением метопролола САД/ДАД снизилось на 8.9/5.5 и 14.4/9.5 мм.рт.ст (p < 0.001) соответственно после шести месяцев лечения, что верифицировано при суточном мониторировании [26].

Таким образом, бета-адреноблокаторы, согласно многочисленным исследованиям, рекомендательным документам Европейского и Российского кардиологического обществ, остаются неизменно актуальным клинико-фармакологическим классом для лечения ГБ. В отличие от большинства других представителей этой группы, метопролол является эффективным антигипертензивным препаратом, имеющим наибольший спектр показаний у пациентов с сочетанной патологией (ишемическая болезнь сердца, наджелудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, профилактика приступов мигрени, гипертиреоз, функциональные нарушения сердечной деятельности с синдромом тахикардии). Известный афоризм канадского врача Уильяма Ослера гласит: «Начинающий врач выписывает по двадцать лекарств для каждой болезни; опытный врач—одно лекарство на двадцать? болезней». Особенности фармакодинамики метопролола, статус в рекомендательных документах и доказательная база хорошо спланированных исследований делает метопролол наиболее востребованным бета-адреноблокатором в реальной клинической практике с точки зрения профилактики полипрагмазии в условиях осложненного течения ГБ и/или полиморбидной патологии.

Литература

1. James PA, Oparil S, Carter BL et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311 (5): 507–20.
2. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Journal of Hypertansion, 2013, 31: 1281-1357.
3. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) Выпуск XVIII(ежегодно). – М.: Полигр. Фирма "ЭХО.- 2017. – 1044
4. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Бета–адреноблокаторы: более 50 лет в научной и клинической практике // РМЖ. 2009. №18. С. 1081
5. Höcht C, M Bertera F, S Del Mauro J, Santander Plantamura Y, A Taira C, H Polizio A.). What Is The Real Efficacy Of Beta-Blockers For The Treatment Of Essential Hypertension?// Curr Pharm Des. 2017 Jun 7. doi: 10.2174/1381612823666170608085109
6. Ripley TL, Saseen JJ. β-blockers: a review of their pharmacological and physiological diversity in hypertension. Ann Pharmacother. 2014 Jun;48(6):723-33. doi: 10.1177/1060028013519591
7. Vyssoulis GP1, Valiouli MA, Karpanou EA, Toutouzas PK. Left ventricular and aortic root structure and function changes with beta blocker antihypertensive therapy. A one-year double blind study of celiprolol and metoprolol. Int J Cardiol. 1995 Mar 24;49(1):45-54
8. Weir MR. Beta-blockers in the treatment of hypertension: are there clinically relevant differences? Postgrad Med. 2009 May;121(3):90-8. doi: 10.3810/pgm.2009.05.2007
9. Mehanna M, Gong Y, McDonough CW, Beitelshees AL, Gums JG, Chapman AB3, Schwartz GL, Johnson JA, Turner ST, Cooper-DeHoff RM. Blood pressure response to metoprolol and chlorthalidone in European and African Americans with hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2017 Sep 21. doi: 10.1111/jch.13094
10. Chesnikova A.I., Batyushin M.M., Terentyev V.P. Аrterial hypertension and comorbidity: state of the art. Артериальная гипертензия. 2016. Т. 22. № 5. С. 432-440.;
11. Резник Л.А. Эффективность комбинированной антигипертензивной, гиполипидемической и антидиабетической терапии у больных гипертонической болезнью в сочетаниис сахарным диабетом 2 типа. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2013. Т. 23. № 18. С. 49-53
12. Theresa I. Shireman, Jonathan D. Mahnken, Milind A. Phadnis, and Edward F. Ellerbeck. Effectiveness comparison of cardio-selective to non-selective β-blockers and their association with mortality and morbidity in end-stage renal disease: a retrospective cohort study. BMC Cardiovasc Disord. 2016; 16: 60. Published online 2016 Mar 25. doi: 10.1186/s12872-016-0233-3
13. Государственный реестр лекарственных средств. http://grls.rosminzdrav.ru/
14. Liao K-M, Lin T-Y, Huang Y-B, Kuo C-C, Chen C-Y. The evaluation of β- adrenoceptor blocking agents in patients with COPD and congestive heart failure: a nationwide study//Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017; 12: 2573–2581.
15. Rinaldi B, Donniacuo M, Sodano L, Gritti G, Martuscelli E, Orlandi A, Concetta Rafaniello C, Francesco Rossi F, Calzetta L, Capuano A, Gabriella Matera M. Effects of chronic treatment with the new ultra-long-acting β2-adrenoceptor agonist indacaterol alone or in combination with the β1-adrenoceptor blocker metoprolol on cardiac remodeling// Br J Pharmacol. 2015 Jul; 172(14): 3627–3637. doi: 10.1111/bph.13148
16. В.H.Ocлопов, Ю.B.Ocлопова. Антиаритмические препараты различных классов в лечении экстрасистолии — фокус на клеточную мембрану. Практическая медицина, 68 ‘2 (103) апрель 2017 г, стр 68-72 Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719–3274.
17. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719–3274.
18. Kamali A, Sanatkar A, Sharifi M, Moshir E. Evaluation of amiodarone versus metoprolol in treating atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting//1Interv Med Appl Sci. 2017 Jun;9(2):51-55. doi: 10.1556/1646.9.2017.2.11
19. Saqan R, Hanan Thiaba H. Cite as Evaluation of the safety and efficacy of metoprolol infusion for children and adolescents with hypertensive crises: a retrospective case series//Pediatric Nephrologypp 1–7 https://doi.org/10.1007/s00467-017-3792-3
20. Jing Lin, Zhenhui Han, Hongxia Li,Selena Ying Chen, Xueying Li, Ping Liu, Yuli Wang, Chaoshu Tang, Junbao Du, and Hongfang Jin. Plasma C-Type Natriuretic Peptide as a Predictor for Therapeutic Response to Metoprolol in Children with Postural Tachycardia Syndrome. Pediatric Nephrologypp 1–7. PLoS One. 2015; 10(3): e0121913 https://doi.org/10.1007/s00467-017-3792-3
21. Zhang Q, Chen X, Li J, Du J. Orthostatic plasma norepinephrine level as a predictor for therapeutic response to metoprolol in children with postural tachycardia syndrome// Transl Med. 2014 Sep 10;12:249. doi: 10.1186/s12967-014-0249-3
22. Zhao J, Du S, Yang J, Lin J, Tang C, Du J, Jin H. Usefulness of plasma copeptin as a biomarker to predict the therapeutic effectiveness of metoprolol for postural tachycardia syndrome in children Am J Cardiol. 2014 Aug 15;114(4):601-5. doi: 10.1016/j.amjcard.2014.05.039.
23. Paz M.A., de-La-Sierra A, Sáez M, Barceló M A, Rodríguez J J, Castro S, Lagarón C, Garrido J M, Vera P, Coll-de-uero G. Treatment efficacy of anti-hypertensive drugs in monotherapy or combination ATOM systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials according to PRISMA state// Medicine (Baltimore)2016 Jul; 95(30): e4071. Published online 2016 Jul 29. doi: 10.1097/MD.0000000000004071
24. Rao N.S, Oomman A, Bindumathi P.L., Sharma V., Rao S., Moodahadu L.S., Ashis Patnaik A,5 Kumar B.R. N and other. Efficacy and tolerability of fixed dose combination of metoprolol and amlodipine in Indian patients with essential hypertension// J Midlife Health. 2013 Jul-Sep; 4(3): 160–166. doi: 10.4103/0976-7800.119000PMCID: PMC3952407
25. Devi P, Xavier D, Sigamani A, Pandey S, Thomas T, Murthy S, Sharma K, Bosco B, Mehta K, Joshi S, Gupta R, Singh G, Hiremath J, Ds C, Nambiar A, Pais P. Effect of fixed dose combinations of metoprolol and amlodipine in essential hypertension: MARS--a randomized controlled trial. Blood Press Suppl. 2011 Dec;2:5-12.
26. Haria M, Plosker GL, Markham A. Felodipine/metoprolol: a review of the fixed dose controlled release formulation in the management of essential hypertension//. Drugs. 2000 Jan;59(1):141-57 A