Множественная эндокринная неоплазия 2В типа: описание случая

Резюме
Введение. Под термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) понимается группа наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Традиционно выделяют два типа данной патологии; МЭН-1 и МЭН-2. Среди последнего выделяют три варианта МЭН-2: наследственный медуллярный рак щитовидной железы; МЭН-2А – синдром Сиппла, МЭН-2В – синдром Горлина. В основе МЭН-2В лежит мутация в гене RET, расположенном в 10-й хромосоме. Мутация данного гена сопровождается обычно неконтролируемой клеточной пролиферацией, преимущественно в клеточных линиях медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы. Ведущим проявлением МЭН-2В является медуллярный рак щитовидной железы, у половины больных развивается феохромоцитома. Синдром Горлина имеет ряд особенностей, выделяющих его среди остальных МЭН. Так, он является самым редким из неоплазий. У него самый серьезный прогноз – большинство из нелеченых пациентов умирает до 30 лет. И эта патология имеет яркие внешние проявления, позволяющие заподозрить ее клинически. Пациенты имеют характерные изменения формы черепа, деформацию позвоночника, невриномы языка, ротоглотки и век; у 2/3 пациентов развивается патология толстой кишки – мегаколон, синдром Гиршпрунга. У ряда больных имеется патология глаз c одним из самых частых проявлений – синдромом «сухого глаза».

Результаты. В данной статье представлен случай диагностики синдрома Горлина у молодого человека 18 лет. Внешние необычные проявления явились причиной его госпитализации для дальнейшей диагностики; анализ визуальных симптомов в сочетании с выявленными узловыми изменениями щитовидной железы позволил предположить синдром МЭН-2В, что было подтверждено впоследствии дополнительными методами исследования. У пациента было выявлено значительное повышение уровня кальцитонина в крови; при тонкоигольной биопсии узла щитовидной железы получены цитологические данные, подозрительные в отношении рака щитовидной железы; при проведении компьютерной томографии органов брюшной полости обнаружены признаки мегаколона. У родителей пациента фенотипических признаков синдрома множественных эндокринных неоплазий не отмечалось, что позволило предположить у данного больного возникновение патологии в результате мутации.
Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Под термином «множественные эндокринные неоплазии» (МЭН) подразумевается группа наследственных аутосомно-доминантных синдромов, обусловленных опухолями или гиперплазией нескольких эндокринных желез. Клинические проявления разных видов МЭН весьма разнообразны, по комбинации неоплазий традиционно выделяют два типа данной патологии: МЭН-1 и МЭН-2.

МЭН 2-го типа (МЭН-2) – это группа болезней, манифестирующих развитием опухолей или гиперплазии клеток нейроэктодермы, обычно в двух или более органах. Тип наследования – аутосомно-доминантный (часть случаев возникает de novo в результате мутации RET в отцовской аллели [1]). Предполагаемая распространенность – от 1 случая на 30 000 человек, хотя есть данные о более редкой встречаемости [2]. В основе заболевания – мутация в гене RET, расположенном в 10-й хромосоме. Белок RET экспрессируется в нервном гребешке (из которого в последующем образуются С-клетки щитовидной железы, клетки мозгового вещества надпочечников и кишечных ганглиев) и кодирует трансмембранные рецепторы тирозинкиназ. Мутация данного гена обычно сопровождается неконтролируемой клеточной пролиферацией, преимущественно в клеточных линиях медуллярного рака щитовидной железы и феохромоцитомы.

Выделяют три варианта синдрома МЭН-2: наследственный медуллярный рак щитовидной железы; МЭН-2А – синдром Сиппла, МЭН-2В – синдром Горлина; их особенности отражены в табл. 1.

Синдром МЭН-2В, или синдром Горлина, отличается рядом особенностей по сравнению с другими вариантами МЭН. Это вариант имеет самую редкую встречаемость среди всех других типов МЭН (менее 5%); частота встречаемости в популяции – от 1:600 тыс. до 1:4 млн человек [3]. При этом данная форма МЭН демонстрирует серьезный прогноз и агрессивное течение с ранним метастазированием; большинство нелеченых пациентов умирают от медуллярного рака щитовидной железы в возрасте до 30 лет [3]. Около 50% новообразований при данном синдроме появляется de novo, в результате герминальной мутации протоонкогена RET. Ведущим в этом варианте заболевания является медуллярный рак щитовидной железы. У половины больных обнаруживается также феохромоцитома, которая в 50% случаев выявляется в двух надпочечниках. В отличие от родственного синдрома Сиппла (МЭН-2А), опухоль паращитовидных желез не характерна.

Синдром Горлина имеет довольно яркие внешние проявления, позволяющие иногда заподозрить его до развития метастазирования. Пациенты имеют выраженную марфаноподобную внешность – удлиненный череп (скафоцефалия), утолщенные, словно припухшие, губы (в литературе встречается понятие «негроидный тип»); деформацию позвоночника (кифоз, лордоз, сколиоз), изменения кистей и стоп – арахнодактилию, полую стопу. Выявляется патология зубов, широкие межзубные промежутки, готическое нёбо, гиперплазия десен, выступающая нижняя челюсть. Отмечается развитие неврином языка, губ, нёба и глотки, век. При возникновении ганглионеврином в кишечнике у 2/3 пациентов происходит развитие мегаколона (нередко первыми симптомами патологии оказываются упорные запоры), у части больных диагностируется болезнь Гиршпрунга. Около 1/3 пациентов с МЭН-2 будут нуждаться в хирургическом лечении кишечника [4]. В большинстве случаев развитие мегаколона предшествует манифестации рака щитовидной железы [5]. У многих пациентов отмечаются офтальмологические проявления в виде синдрома сухого глаза. При наличии феохромоцитомы появляются жалобы кардиологического профиля – наиболее характерно кризовое течение гипертензии. Также феохромоцитома может проявляться общей слабостью, гипергидрозом, полиурией. Частота встречаемости признаков синдрома МЭН-2В отражена в табл. 2.

Синдром МЭН-2В был назван синдромом Горлина в честь американского стоматолога, патологоанатома, генетика Роберта Джеймса Горлина (Robert James Gorlin, 1923-2006 гг.). Вместе с коллегами он опубликовал в 1968 году статью, в которой описал результаты наблюдения за 17 пациентами с множественными слизистыми невриномами, феохромоцитомой и медуллярным раком щитовидной железы [7]. Однако более раннее описание, подходящее под проявления синдрома МЭН-2В, относится к 1922 году и принадлежит A. Wagenmann [8].

В диагностике учитываются характерные внешние проявления болезни, наследственный анамнез; возможен генетический анализ (мутации гена RET). Для диагностики медуллярного рака щитовидной железы используются определение базального и стимулированного кальцитонина; ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ и МРТ) щитовидной железы, а также тонкоигольная биопсия ее образований. Для визуализации феохромоцитомы применяют УЗИ, КТ, МРТ надпочечников; определение метанефринов и нометанефринов в суточной моче.

Лечение при выявленных опухолях оперативное. С учетом практически стопроцентной вероятности развития агрессивного медуллярного рака щитовидной железы, при диагностике МЭН-2В (наследственность, подтвержденная мутация гена RET) допускается профилактическое удаление щитовидной железы даже до наступления манифестированного рака [9]. В последующем, в послеоперационный период, рекомендован ежегодный скрининг на раковый эмбриональный антиген и кальцитонин. При выявлении случая МЭН-2 необходимо обследование родственников (кальцитонин, мутация гена RET).

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Пример, когда подобное заболевание было заподозрено именно на основе ярких внешних проявлений, демонстрирует данный клинический случай. Молодой человек был направлен на дообследование исключительно благодаря необычным внешним проявлениям (причем изначально предполагалась именно эндокринная патология). Во время УЗИ щитовидной железы были выявлены измененные узлы (TI-RADS4), после чего пациента госпитализировали в отделение торакальной хирургии для проведения тиреоэктомии. В последующем, при оценке внешних проявлений (в первую очередь довольно характерных изменений языка с учетом уже выявленных при УЗИ узловых в щитовидной железе), был заподозрен синдром Горлина, что позволило высказать предположение о возможном наличии медуллярного рака щитовидной железы и провести дальнейший поиск сопряженных с данным синдромом патологий. В литературе встречаются описания, когда диагноз синдрома МЭН-2В был выставлен только по оценке наличия марфаноидного габитуса, неврином ротовой полости и КТ шеи [10].

Пациент К., 2006 г. р. (18 лет), поступил в ФГКУ «1586 ВКГ» 14.05.2025 г. При поступлении предъявлял жалобы на небольшую слабость, неустойчивый стул (запоры по 7-10 дней сменялись периодами послабления стула). Также при целенаправленном расспросе выяснилось наличие сухости глаз.

Из анамнеза удалось установить, что с детского возраста отмечалась тенденция к длительным запорам; по этому поводу в прошлом неоднократно госпитализировался, был диагностирован мегадолихоколон, назначались слабительные препараты; постепенно пациент сумел приспособиться к данной патологии, контролируя стул слабительными и диетой настолько, что не предъявлял жалобы на нарушение дефекации активно, считая режим работы своего кишечника определенной нормой. Кроме того, в детском возрасте, во время обследования по поводу упорных запоров, был выявлен гипотиреоз (данные по ранее проведенным исследованиям отсутствуют); длительно принимал L-тироксин в дозе до 1/2 таблетки в 125 мкг, в подростковом возрасте самостоя-тельно прекратил прием препарата.

Из семейного анамнеза удалось узнать, что у бабушки по отцовской линии была удалена щитовидная железа, а у бабушки по материнской линии – «половина щитовидной железы» (диагнозы уточнить не удалось); при этом оба родителя здоровы. Следует отметить, что пациент продемонстрировал фотографии обоих своих родителей, прожи­вающих в другом регионе, – изменения, подозрительные в плане синдрома Горлина, у них не определялись. Было рекомендовано исследовать у обоих родителей кальцитонин сыворотки крови – на момент написания статьи данных не получено.

При осмотре отмечено изменение формы черепа по типу скафоцефалии (рис. 1); увеличение в объеме обеих губ, производящее впечатление их отечности; язык увеличен в объеме (макроглоссия), кончик языка с неровными контурами за счет подслизистых желтоватых образований (невриномы) (рис. 2); также отмечено полиповидное образование на слизистой верхней губы и на нижнем веке правого глаза (рис. 3). При осмотре ротовой полости также отмечена деформация зубов, нарушение зубного ряда. Осмотр и пальпация щитовидной железы физикальных изменений не продемонстрировали. Выявлялась деформация позвоночника в виде кифосколиоза (рис. 4). При осмотре живота отмечено некоторое его вздутие, перкуторно – усиление тимпанического звука, пальпаторно – впечатление расширения доступных участков толстой кишки. Со стороны других органов и систем – без особенностей.

Лабораторно: в общем анализе крови эритроциты – 5,48 × 10¹²/л, гемоглобин – 158 г/л, лейкоциты – 7,3 × 10⁹/л, тромбоциты – 254 × 10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы – 5%, сегментоядерные – 63%, эозинофилы – 2%, базофилы – 1%, моноциты – 7%, скорость оседания эритроцитов – 2 мм/ч. Биохимический анализ крови – без отклонений от показателей нормы; кальций – 2,51 ммоль/л (2,15-2,50).

Тиреоидный статус: тиреотропный гормон – 1,0 мкМЕ/мл (0,3-4,5), Т₄ – 12,8 пг/мл (8,9-17,2), Т₃ – 3,0 пг/мл (2-4,2). Уровень кальцитонина составил 586 пг/мл при норме до 8,4. Показатели метаболитов катехоламинов в моче находились в пределах нормы: метанефрин общий – 197 мкг/сут (38-404), норметанефрин общий – 150,6 мкг/сут (75-740), метанефрин свободный – 33,4 мкг/сут (5,9-59), норметанефрин свободный – 34,6 мкг/сут (5,5-75).

При фиброгастродуоденоскопии – поверхностный гастрит, эрозивный бульбит. УЗИ брюшной полости – без патологии. УЗИ щитовидной железы – расположена типично, контуры четкие, ровные, в правой доле определяется округлое солидное образование сниженной эхогенности, неоднородной структуры, с нечеткими контурами, эхогенными включениями и гипоэхогенным «гало», с интра- и перинодулярной васкуляризацией при цветовом допплеровском картировании (ЦДК), размерами 9 × 11 × 9 мм, 14 × 13 × 10 мм. В левой доле определяется округлое солидно-кистозное образование сниженной эхогенности, неоднородной эхоструктуры, с нечеткими контурами, с точечными эхогенными включениями без акустических эффектов, с интра- и перинодулярной васкуляризацией при ЦДК, размерами 14 × 13 × 10 мм.

Выполнена тонкоигольная биопсия узлов: при цитологическом исследовании биоптата на фоне крови, коллоида выявлены сосочкоподобные структуры, ветвящиеся комплексы, участки солидной структуры из клеток цилиндрической вытянутой формы с полиморфизмом ядер. Заключение: цитограмма фолликулярной опухоли, подозрительной в отношении рака.

При КТ брюшной полости и малого таза отмечено выраженное расширение диаметра ободочной кишки до 12,5 см (рис. 5 и 6). Остальные органы брюшной полости, надпочечники – без патологии. Заключение – мегаколон.

В последующем пациент был переведен в ФГБУ «ГВКГ им. академика Н. Н. Бурденко» Минобороны России для проведения оперативного лечения.

Данный случай демонстрирует яркие внешние клинические проявления синдрома МЭН-2В у молодого человека, позволившие заподозрить редкий диагноз.

Вклад авторов:
Концепция статьи — Балуцкий В. В.
Написание текста — Балуцкий В. В., Мурзо Л. А., Чередников И. Б.
Сбор и обработка материала — Балуцкий В. В., Мурзо Л. А., Чередников И. Б.
Редактирование — Балуцкий В. В., Мурзо Л. А., Чередников И. Б.
Утверждение окончательного варианта статьи — Балуцкий В. В., Мурзо Л. А., Чередников И. Б.

Contribution of authors:
Concept of the article — Balutsky V. V.
Text development — Balutsky V. V., Murzo L. A., Cherednikov I. B.
Collection and processing of material — Balutsky V. V., Murzo L. A., Cherednikov I. B.

Editing — Balutsky V. V., Murzo L. A., Cherednikov I. B.
Approval of the final version of the article — Balutsky V. V., Murzo L. A., Cherednikov I. B.

Литература/References

1. Frank-Raue K., Raue F. Multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2). European Journal of Cancer. 2009; 45: 267-273. DOI: 10.1016/s0959-8049(09)70041-3.
2. Brauckhoff M., Gimm O. Extrathyroidal Manifestations of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2. Thyroid. 2009; 19: 555-557. DOI: 10.1089/thy.2009.0151.
3. Ningombam D. S., PotsangbamAparnadevi P., Nandini D. B., Wahengbam T. S. Multiple endocrine neoplasia type 2B: A report of a rare case. J. Oral. Maxillofac. Pathol. 2020; 24 (2): 339-343. DOI: 10.4103/jomfp.JOMFP_127_20.
4. Kloos R. T. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009; 19 (6): 565-612. DOI: 10.1089/thy.2008.0403.
5. Norton J. A., Krampitz G., Jensen R. T. Multiple Endocrine Neoplasia: Genetics & Clinical Management. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2015; 24: 795-832. DOI: 10.1016/j.soc.2015.06.008.
6. Camacho C. P., Hoff A. O., Lindsey S. C., Signorini P. S., et al. Early diagnosis of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B: A challenge for Physicians. Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2008; 52: 1393-1398. DOI: 10.1590/s0004-27302008000800031.
7. Gorlin R. J., Sedano H. O., Vickers R. A., Červenka J. Multiple mucosal neuromas, pheochromocytoma and medullary carcinoma of the thyroid – a syndrome. Cancer. 1967; 22 (2): 293-299. DOI: 10.1002/1097-0142(196808)22:2<293.
8. Wagenmann A. Multiple neurome des Auges und der Zunge. Ber. Dtsch. Opthalmol. Ges. 1922; 43: 282-285.
9. Skinner M. A., Moley J. A., Dilley W. G. Prophylactic thyroidectomy in multiple endocrine neoplasia type 2A. N. Engl. J. Med. 2005; 353 (11): 1105-1113. DOI: 10.1056/NEJMoa043999.
10. Dharmshaktu P., Garg A., Manglani D., et al. MEN2B syndrome presenting as an acute respiratory emergency. BMJ Case Rep. 2013. DOI: 10.1136/bcr-2013-201080.

---

В. В. Балуцкий¹
Л. А. Мурзо²
И. Б. Чередников³

¹ 1586 военный клинический госпиталь, Подольск, Россия, viktor-baluckij@yandex.ru, https://orcid.org/0000-0002-0353-795X
² 1586 военный клинический госпиталь, Подольск, Россия, Lyuschike@yandex.ru, https://orcid.org/0009-0001-2595-2580
³ 1586 военный клинический госпиталь, Подольск, Россия, igor_cherednikov@mail.ru, https://orcid.org/0009-0004-5064-2631

Сведения об авторах:

Балуцкий Виктор Викторович, к.м.н., заведующий гастроэнтерологическим отделением, Федеральное государственное казенное учреждение «1586 военный клинический госпиталь» Министерства обороны Российской Федерации; 142110, Россия, Московская область, Подольск, ул. Маштакова, 4; viktor-baluckij@yandex.ru

Мурзо Людмила Анатольевна, гастроэнтеролог гастроэнтерологического отделения, Федеральное государственное казенное учреждение «1586 военный клинический госпиталь» Министерства обороны Российской Федерации; 142110, Россия, Московская область, Подольск, ул. Маштакова, 4; Lyuschike@yandex.ru

Чередников Игорь Борисович, майор медицинской службы, ординатор отделения торакальной хирургии, Федеральное государственное казенное учреждение «1586 военный клинический госпиталь» Министерства обороны Российской Федерации; 142110, Россия, Московская область, Подольск, ул. Маштакова, 4; igor_cherednikov@mail.ru

Information about the authors:

Viktor V. Balutsky,

Cand. of Sci. (Med), Head of Gastroenterology Department, Federal State State Institution 1586 Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation; 4 Mashtakov str., Moscow region, Podolsk, 142110, Russia; viktor-baluckij@yandex.ru

Lyudmila A. Murzo, Gastroenterologist of gastroenterology Department, Federal State State Institution 1586 Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation; 4 Mashtakov str., Moscow region, Podolsk, 142110, Russia; Lyuschike@yandex.ru

Igor B. Cherednikov, Major of the Medical Service, Senior resident of the Thoracic Surgery Department, Federal State State Institution 1586 Military Clinical Hospital of the Ministry of Defense of the Russian Federation; 4 Mashtakov str., Moscow region, Podolsk, 142110, Russia; igor_cherednikov@mail.ru

Множественная эндокринная неоплазия 2В типа: описание случая/ В. В. Балуцкий, Л. А. Мурзо, И. Б. Чередников
Для цитирования: Балуцкий В. В., Мурзо Л. А., Чередников И. Б. Множественная эндокринная неоплазия 2В типа: описание случая. Лечащий Врач. 2026; 2 (29): 100-104. https://doi.org/10.51793/OS.2026.29.2.015
Теги: щитовидная железа, онкологическое заболевание, синдром МЭН