Периодическая болезнь: современный взгляд на этиологию, патогенез, диагностику и лечение

Резюме
Введение. Периодическая болезнь – это аутовоспалительное заболевание, которое связано с мутацией гена пирина. Заболевание исторически является эндемичным и затрагивает регион Средиземноморья. Доказана его генетическая детерминированность. В нашей стране данное заболевание довольно редкое и плохо изучено. В связи с недостаточным изучением аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения периодической болезни актуален разбор новых сведений по данному вопросу. Данное заболевание не сопровождается повышением титров антител и реакции клеточного иммунитета. Оно связано с повышенной выработкой интерлейкина-1β – провоспалительного биологически активного вещества. Мутация, которая приводит к развитию данного заболевания, появилась ориентировочно в XV веке в Средиземноморье во время эпидемии чумы. Пациенты, имеющие данную мутацию, были более устойчивы к эпидемии, в связи с чем имели больше шансов на выживание и обзаведение потомством. Таким образом, в Средиземноморье данная мутация распространилась и стала эндемичной.

Периодическая болезнь (ПБ) (семейная средиземноморская лихорадка) – наиболее частое и при этом наиболее изученное из всех аутовоспалительных заболеваний [1]. Важной особенностью является тот факт, что это врожденное заболевание: в его патогенезе не участвуют Т-лимфоциты, антитела тоже не вырабатываются [2]. Таким образом, это не аутоиммунное (с нарушением приобретенного иммунитета), а аутовоспалительное заболевание.

Данная нозология относится к группе наследственных периодических лихорадок, встречающихся в основном в этнических группах средиземноморского бассейна, среди которых распространена мутация гена MEFV.

Представим некоторые эпидемиологические данные ПБ в мире и в России: по расчетам, распространенность заболевания находится на уровне от 100 до 150 тысяч случаев в мире [2]. Эпицентр с наибольшей выявляемостью – это восточная часть Средиземноморского региона. Среди турок распространенность на уровне 1:400, среди армян – 1:500, среди евреев – 1:1000 [3]. В других регионах данное заболевание также встречается, что связано с активной миграцией населения данного региона в ХХ веке (рис. 1).

Случаи ПБ зарегистрированы в США, Европе, России, Японии, Южной Аме-рике и так далее. В ряде мест не встречалось ни одного случая средиземноморской лихорадки – это юг Сахары, Скандинавия, Южная Азия, Индия, Таиланд.

В нашей же стране в год выявляется не менее 3000 пациентов с периодической болезнью с учетом распространенности этнических групп: армяне (проживает более 1 млн человек с распространенностью заболевания внутри этноса около 1:500), азербайджанцы (600 тыс., распространенность – 1:1000), аварцы (900 тыс., распространенность – 1:2000), ингуши (около полумиллиона, распространенность – 1: 2000), турки (около 100 тыс., распространенность – 1:1000), жители Дагестана [9].

Возраст манифестации заболевания у 80% – до 10 лет, а у 90% – до 20 лет [5].

ГИПОТЕЗА О ВОЗНИКНОВЕНИИ МУТАЦИИ MEFV В ЭТНИЧЕСКОЙ ГРУППАХ, ПОДВЕРЖЕННЫХ ПБ

Генетическая детерминанта данного заболевания долгое время была предметом дискуссии. До сих пор непонятно, в связи с чем мутация в гене MEFV закрепилась и достаточно широко распространилась в пределах этноса. Однако была сформирована гипотеза, согласно которой закрепление мутации MEFV связано с преимуществом в резистентности к ряду эндемичных патогенов – Yersinia рestis и Clostridiaceae [1, 3].

Эти организмы содержат токсин, который ингибирует (вероятно, через пириновую инфламмасому) пирин – сигнальную молекулу, вырабатывающуюся в организме человека в ответ на проникновение патогена. В условиях нарушенной работы пириновой инфламмасомы происходит замедление выработки интерлейкинов (ИЛ) – ИЛ-18 и ИЛ-1, что снижает резистентность организма к данному возбудителю [4].

Как известно, в ХVII веке эпидемии чумы суммарно унесли более 50% жизней жителей Европы. В данных условиях спонтанная мутация, повышающая уровень базальных интерлейкинов, оказалась крайне полезной и давала преимущество в борьбе с патогенами (прежде всего – с возбудителем чумы Yersinia рestis). Это и было причиной закрепления в процессе естественного отбора мутации MEFV, ассоциированный с ПБ (согласно одной из гипотез) [5].

ГЕНЕТИКА И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПБ

Согласно гипотезе аномальной пирин-инфламмасомной активности, аномальный пирин запускает процессы аутовос-паления, которые ведут к активации и повышенной секреции провоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1. Данное событие происходит в результате дефекта гена, кодирующего белок пирин и находящегося на коротком плече шестнадцатой хромосомы в позиции 13.323 [5-7].

Найдено уже пять основных мутаций в гене средиземноморской лихорадки (M69V, M694I, M680I, V726A, E148Q). Стоит отметить, что также найдены мутации в экзонах 2, 3, 5, однако наибольшее число мутаций приходится именно на 10-й экзон [3].

Каждая мутация имеет свои характерные особенности, наиболее тяжело протекает заболевание при мутации M694V с ранним началом, частым поражением суставов (полиартрит), прогрессирующим амилоидозом [1, 8].

ЗАДЕРЖКА В ПОСТАНОВКЕ ДИАГНОЗА

Диагностика ПБ затруднительна. Об этом свидетельствуют данные статистики: у большинства пациентов (до 84%) диагноз устанавливается неверно, а примерно в 30% случаев симптоматика является поводом к диагностической лапароскопии, к проведению которой мотивируют симптомы перитонита [2]. У 55% больных пароксизм лихорадки протекает под маской аппендицита, а у 45% – как острая ревматическая лихорадка.

Большинство пациентов имеет анамнез пароксизмов лихорадки неясной этиологии в течение 10 и более лет до того, как будет установлен верный диагноз. Об этом говорят данные статистики – при среднем возрасте дебюта заболевания в 5-15 лет медиана постановки диагноза составляет 24 года [7].

Перечислим ряд других симптомов и их встречаемость:

1. Лихорадка встречается до 100% случаев, нарастает быстро, достигает плато, полностью регрессирует через 2-3 дня.
2. Полисерозит встречается до 95% случаев: чаще поражается брюшина, имитируя синдром острого живота, редко возникают плеврит (до 30%) и перикардит (менее 1%).
3. Артрит встречается у 75% пациентов. Как правило, он асимметричный, неэрозивный, поражает крупные суставы (чаще голеностопные или коленные).
4. Орхит.
5. Фибромиалгия.
6. Редкие клинические проявления: женское бесплодие и преждевременные роды, АА-амилоидоз, спленомегалия, нормоцитарно-нормохромная анемия [4].

Патогномоничным признаком средиземноморской лихорадки принято считать сочетание острого экссудативного артрита с рожеподобными высыпаниями в области сустава [7] (рис. 2).

Критерии объективной диагностики заболевания:

1) подтвержденная мутация гена MEFV;
2) наличие хотя бы одного из критериев:
a) лихорадка;
b) артрит;
c) боли в грудной клетке (если другие причины исключены);
d) боль в животе;
e) пароксизмальной характер симптомов, полный регресс на третьи сутки.

Если же генетическое тестирование не проведено и мутация не верифицирована, то достаточно двух клинических критериев для постановки диагноза.

Также особое внимание следует уделять сбору анамнеза.

Отдельное значение придается лабораторным маркерам – С-реактивному белку (СРБ) и сывороточному амилоиду А (SAA). В период приступов данные маркеры повышаются в 5-1000 раз, а в межприступный период у 100% больных их уровень сохраняется повышенным, что в сочетании с периодической клиникой и вышеописанными критериями заболевания помогает окончательно верифицировать ПБ [6-8].

ТЕРАПИЯ ПАЦИЕНТОВ С ПБ

Препаратом выбора при лечении ПБ является колхицин (уровень доказательности 1B). Данный препарат назначают под динамическим контролем печеночных аминотрансфераз, общего анализа крови, функции почек, маркеров воспаления (предпочтение отдается маркерам СРБ и SAA).

Другим вариантом лечения является назначение биологической терапии – моноклонального антитела к ИЛ-1 (канакинумаб) [4]. Данный препарат блокирует молекулы интерлейкина, продуцирующегося в большом количестве. Блокирование приводит к остановке сигнального пути воспалительной реакции. Прием данного препарата в течение первых суток обеспечивает прекращение лихорадки, а также уменьшение выраженности сыпи и болевого синдрома (связанного с полисерозитом).

Таким образом, в данном обзоре приведены актуальные данные эпидемиологии, патофизиологии, клинико-диагностические аспекты, а также варианты терапии ПБ. Показано, что данное заболевание является врожденным и связано с генетической мутацией, что выводит его в разряд не аутоиммунных, а аутовоспалительных.

У пациентов с ПБ имеется повышенная секреция интерлейкинов (прежде всего ИЛ-1β) из-за аномальной пирин-инфламмасомной активности, связанной с дефектом гена пирина.

Диагностика данного заболевания затруднительна, о чем свидетельствует высокая доля пациентов, которым изначально был поставлен неверный диагноз (чаще всего перитонит), а также довольно длительный период от манифестации заболевания до верификации диагноза (в среднем у симптомного пациента диагноз ставится только через 10 лет после возникновения первых проявлений).

Терапия ПБ консервативная. Препаратом выбора является колхицин, однако все больше внимания уделяется препарату, блокирующему ИЛ-1β, – речь идет о таргетной терапии с применением моноклональных антител.

Литература/References

1. Gilbert S., Gabriel H., Pankow A., Biskup S., Wagner A. D. Was ist gesichert in der Diagnostik von autoinflammatorischen Fiebererkrankungen? [What is confirmed in the diagnostics of autoinflammatory fever diseases?]. Internist (Berl). 2021; 62 (12): 1290-1294. DOI: 10.1007/s00108-021-01221-8.
2. Helweg-Larsen J., Hansen A. E., Mortensen S. B., Johansen I. S. Ugeskr Laeger. 2018; 180 (22): V11170820.
3. Hoang T. K., Albert D. A. Novel presentations of periodic fever syndromes: Discrepancies between genetic and clinical diagnoses. Eur J Rheumatol. 2019; 6 (1): 12-18. DOI: 10.5152/eurjrheum.2018.18023.
4. Hur P., Lomax K. G., Ionescu-Ittu R., et al. Reasons for canakinumab initiation among patients with periodic fever syndromes: a retrospective medical chart review from the United States. Pediatr Rheumatol Online J. 2021; 19 (1): 143. Published 2021 Sep 14. DOI: 10.1186/s12969-021-00605-2.
5. Lachmann H. J., Lauwerys B., Miettunen P., et al. Canakinumab improves patient-reported outcomes in children and adults with autoinflammatory recurrent fever syndromes: results from the CLUSTER trial. Clin Exp Rheumatol. 2021; 39 Suppl 132 (5): 51-58. DOI: 10.55563/clinexprheumatol/e92f7o.
6. Ozen S., Kuemmerle-Deschner J. B., Cimaz R., et al. International Retrospective Chart Review of Treatment Patterns in Severe Familial Mediterranean Fever, Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome, and Mevalonate Kinase Deficiency/Hyperimmunoglobulinemia D Syndrome. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017; 69 (4): 578-586. DOI: 10.1002/acr.23120.
7. Ozyilmaz B., Kirbiyik O., Koc A., et al. Molecular genetic evaluation of NLRP3, MVK and TNFRSF1A associated periodic fever syndromes. Int J Immunogenet. 2019; 46 (4): 232-240. DOI: 10.1111/iji.12431.
8. Sönmez H. E., Bayındır Y., Batu E. D. Cardiovascular manifestations of monogenic periodic fever syndromes. Clin Rheumatol. 2023; 42 (10): 2717-2732. DOI: 10.1007/s10067-023-06504-z.
9. Скворцов В. В., Стаценко И. Ю., Кирина М. А., Голиева Э. А., Малякин Г. И. Диагностика и лечение семейной средиземноморской лихорадки (периодической болезни). Врач. 2022; 1. / Skvortsov V. V., Statsenko I. Yu., Kirina M. A., Golieva E. A., Malyakin G. I. Diagnosis and treatment of familial Mediterranean fever (periodic disease). Vrach. 2022. No. 1. (In Russ.)

Кабардино-Балкарский государственный университет имени Х. М. Бербекова, Нальчик, Россия, Faid2013@yandex.ru

Сведения об авторе:

Абдулгазиева Арувзат Нурусламовна, аспирант кафедры педиатрии, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кабардино-Балкарский государственный университет имени Х. М. Бербекова»; Россия, 360004, Нальчик, ул. Чернышевского, 173; Faid2013@yandex.ru

Information about the author:

Aruvzat N. Abdulgazieva, PhD student of the Department of Pediatrics, Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Kabardino-Balkarian State University named after Kh. M. Berbekov; 173 Chernyshevsky str., Nalchik, 360004, Russia; Faid2013@yandex.ru

Периодическая болезнь: современный взгляд на этиологию, патогенез, диагностику и лечение/ А. Н. Абдулгазиева
Для цитирования: Абдулгазиева А. Н. Периодическая болезнь: современный взгляд на этиологию, патогенез, диагностику и лечение. Лечащий Врач. 2025; 12 (28): 35-37. https://doi.org/10.51793/OS.2025.28.12.005
Теги: ген пирина, мутация, аутовоспалительное заболевание