Опыт успешного применения топических бета-адреноблокаторов в терапии младенческих гемангиом: клинический случай и обзор литературы

Резюме
Введение. Инфантильные (младенческие) гемангиомы являются доброкачественной сосудистой опухолью, встречающейся преимущественно в детской популяции. Ее наличие может приводить не только к эстетическому дискомфорту, но и к грубым функциональным нарушениям. Этиология младенческих гемангиом не до конца изучена. Предполагается, что в основе развития данного новообразования лежит аномальная пролиферация эндотелиальных клеток с нарушением архитектоники кровеносных сосудов вследствие мутации генов, отвечающих за процессы пролиферации тканей, либо как следствие антенатальной и/или перинатальной гипоксии. Несмотря на то что в некоторых случаях младенческие гемангиомы могут разрешаться самопроизвольно, вопрос об их терапии является актуальным и рассматривается в отношении каждого пациента индивидуально. На сегодняшний день первой линией терапии является прием бета-адреноблокатора – пропранолола с выраженным клиническим улучшением, но возможным развитием ряда побочных эффектов. Терапия инициируется в максимально ранние сроки, то есть в пролиферативной фазе развития инфантильной гемангиомы. Выбранный метод лечения должен быть максимально эффективным и не приводить к серьезным осложнениям и развитию побочных эффектов. Так как в литературе отсутствует единый подход к ведению таких пациентов, необходимо продолжать искать другие методы лечения инфантильной гемангиомы в зависимости от клинического и морфологического течения заболевания.

В конце 1950-х годов будущий нобелевский лауреат J. W. Black открыл новый класс лекарственных средств – бета-адреноблокаторы, первым представителем которых стал пропранолол [1]. За более чем полвека существования данной группы лекарственных средств накоплен огромный опыт их применения в терапевтической практике, в частности, для лечения кардиологической патологии. Несмотря на это, бета-адреноблокаторы оказались эффективными и в дерматологии, в частности для лечения новообразований кожи сосудистого генеза. В данной статье представлен клинический случай успешного лечения младенческой гемангиомы с применением монотерапии топическими бета-адреноблокаторами, освещены возможные механизмы действия данной группы препаратов и перспективы применения при других заболеваниях кожи.

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Родители мальчика четырехмесячного возраста обратились с жалобами на образование в правой периаурикулярной области диаметром 1 см, с четкими границами, красно-бордового цвета, возвышающееся над уровнем кожи. Кожа вокруг образования не изменена (рис. 1).

Пациент был направлен к дерматологу для уточнения диагноза и решения вопроса о хирургическом удалении образования. Диагноз: инфантильная (младенческая) гемангиома. Учитывая размер образования, локализацию процесса и возраст пациента, было принято решение о консервативном лечении с использованием топического неселективного бета-адреноблокатора тимолола в концентрации 0,5%. Тимолол для наружного применения был назначен в виде аппликаций однократно на ночь под окклюзионную лейкопластырную повязку. Препараты для системного применения, включая бета-адреноблокаторы, назначены не были. Через 5 месяцев терапии отмечается полное разрешение образования с очагом бледно-розового цвета с нечеткими границами диаметром 0,7 см (рис. 2).

При дерматоскопическом исследовании очага отмечается слабовыраженный сосудистый рисунок, неоднородный с очагами регресса сосудов (рис. 3).

ОБСУЖДЕНИЕ

Бета-адреноблокаторы представляют собой группу кардиологических препаратов преимущественно для длительного применения. В зависимости от фармакодинамических эффектов бета-адреноблокаторы подразделяются на неселективные, блокирующие b1- и b2-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные, блокирующие b1-адренорецепторы (бисопролол, ацебутолол, талинолол, атенолол, метопролол, бетаксолол) [2]. Эффекты бета-адреноблокаторов (антиангинальный, антиаритмический, гипотензивный, мембраностабилизирующий) обуславливают прямые показания к их использованию преимущественно для лечения сердечно-сосудистой патологии (ишемическая болезнь сердца, нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, вторичная профилактика инфаркта миокарда, профилактика внезапной смерти у пациентов с удлиненным интервалом QT, хроническая сердечная недостаточность и т. д.) [1, 2].

Применение бета-адреноблокаторов в дерматологии также имеет огромный потенциал. Несмотря на то что использование бета-адреноблокаторов в дерматологии является терапией off-label, их применение показывает существенный терапетический эффект при широком спектре заболеваний кожи. На сегодняшний день успешный опыт применения бета-адреноблокаторов был показан в наружной терапии младенческих гемангиом [3, 4], пиогенных гранулем [5-8], саркомы Капоши [9-12], хронических венозных язв [13-16]. Наиболее частыми лекарственными средствами, используемыми как в клинических, так и в научных исследованиях, являются неселективные бета-адреноблокаторы пропранолол в концентрациях 1-4% и тимолол в концентрации 0,5%.

Инфантильные (младенческие) гемангиомы являются наиболее распространенными сосудистыми новообразованиями у детей [17]. Несмотря на то что данный тип опухолей является доброкачественным, младенческие гемангиомы могут вызвать эстетические и функциональные дефекты. Прием системного пропранолола на сегодняшний день является первой линией терапии младенческих гемангиом [17] с выраженным клиническим улучшением, но возможным развитием ряда побочных эффектов, характерных для бета-адреноблокаторов. Топическая терапия ими может быть хорошей альтернативой системным препаратам с возможностью амбулаторного наблюдения пациентов и снижением риска развития системных побочных эффектов, характерных для препаратов данной группы [18, 19].

Считается, что механизм действия бета-адреноблокаторов в терапии младенческих гемангиом заключается в выраженной вазоконстрикции и снижении ангиогенеза за счет ингибирования как фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), так и основного фактора роста фибробластов [17].

В ряде крупных метаанализов [20, 21] использование топического тимолола в концентрации 0,5% показало 91% разрешения патологического процесса, а также выраженный терапевтический эффект при локализации процесса в трудных анатомических областях (голова, шея, периорбитальная область) [22]. Несмотря на это был отмечен ряд побочных эффектов при применении топических бета-адреноблокаторов. Из самых распространенных можно выделить появление экземоподобных высыпаний, изъязвлений, шелушения и эритемы, в то время как пероральный прием бета-адреноблокаторов вызывал желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна, брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию и даже свистящее дыхание [21].

При сравнении эффективности методов лечения младенческих гемангиом было выявлено определенное преимущество топических бета-адреноблокаторов перед другими утвержденными подходами к терапии данного состояния. Топический тимолол (0,5%) показал более выраженный терапевтический эффект и более высокий профиль безопасности по сравнению с лазерными методами удаления младенческих гемангиом [20]. Данный факт нельзя считать окончательным, т. к. разные исследования дают разные данные. В противовес вышесказанному утверждению в одном из исследований была показана более высокая эффективность импульсного лазера 595 нм по сравнению с топическим тимололом (0,5%) при его четырехкратном нанесении [23]. Топический тимолол (0,5%) показал более высокую эффективность в терапии младенческих гемангиом по сравнению с местными глюкокортикостероидами высокой потенции (клобетазол) [24].

В представленном нами клиническом случае был использован неселективный бета-адреноблокатор тимолол в концентрации 0,5% в виде раствора для наружного применения. Нами было принято решение использовать раствор тимолола под окклюзионную повязку (лейкопластырная повязка) один раз в день в отличие от большинства исследований, в которых он применялся дважды в день [3, 4]. Такая кратность нанесения была выбрана в целях удобства и повышения комплаентности родителей пациента. Мы не можем с полной уверенностью сказать, повлияла ли данная кратность нанесения и используемая окклюзия на сроки разрешения образования, но они оказались меньше по сравнению с данными других исследований – 5 месяцев лечения по сравнению с 6-9 [3, 4]. В ходе лечения у пациента не было отмечено описанных побочных эффектов использования топических бета-адреноблокаторов. Отмечался хороший терапевтический ответ на проводимое лечение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Использование топических бета-адреноблокаторов в терапии младенческих гемангиом является хорошей альтернативой хирургическим методам лечения данного состояния. Необходимы дальнейшие исследования для выявления наиболее эффективных режимов дозирования, условий и кратности нанесения топических бета-адреноблокаторов в лечении младенческих гемангиом.

Вклад авторов:
Авторы внесли равный вклад на всех этапах работы и написания статьи.

Authors contribution:
All authors contributed equally to this work and writing of the article at all stages.

Литература/References

1. Кукес В. Г., Сычев Д. А., Андреев Д. А. Клиническая фармакология b-адреноблокаторов. РМЖ. 2005; 14: 932. / Kukes V. G., Sychev D. A., Andreev D. A. Clinical pharmacology of b-adrenoblockers. Breast cancer. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2005; 14: 932. (In Russ.)
2. Мартимьянова Л. А., Макиенко Н. В., Усань Н. Ю. Блокаторы бета-адренорецепторов в терапевтической клинике. Вестник ХНУ им. В. Н. Каразина. Серия Медицина. 2008;16: 831. / Martimyanova L. A., Makienko N. V., Usan N. Yu. Beta-adrenoreceptor blockers in therapeutic clinic. Vestnik KhNU in. V. N. Karazina. Seriya meditsina. 2008;16: 831 (In Russ.).
3. Mashiah J., Kutz A., Rabia S. H., et al. Assessment of the effectiveness of topical propranolol 4% gel for infantile hemangiomas. Int J Dermatol. 2017; 56: 148-153.
4. Al-Haddad C., El Salloukh N. A., El Moussawi Z. β-Blockers in the treatment of periocular infantile hemangioma. Curr Opin Ophthalmol. 2019; 30: 319-325.
5. Oke I., Alkharashi M., Petersen R. A., Ashenberg A., Shah A. S. Treatment of ocular pyogenic granuloma with topical timolol. JAMA Ophthalmol. 2017; 135: 383-385.
6. Chiriac A., Birsan C., Podoleanu C., Moldovan C., Brzezinski P., Stolnicu S. Noninvasive treatment of pyogenic granulomas in young children with topical timolol and trichloroacetic acid. J Pediatr. 2016; 169: 322-322, 322.
7. Neri I., Baraldi C., Balestri R., Piraccini B. M., Patrizi A. Topical 1% propranolol ointment with occlusion in treatment of pyogenic granulomas: an open-label study in 22 children. Pediatr Dermatol. 2018; 35: 117-120.
8. Gupta D., Singh N., Thappa D. M. Is timolol an effective treatment for pyogenic granuloma? Int J Dermatol. 2016; 55: 592-595.
9. Yen C.-F., Hsu C.-K., Lu C.-W. Topical betaxolol for treating relapsing paronychia with pyogenic granuloma-like lesions induced by epidermal growth factor receptor inhibitors. J Am Acad Dermatol. 2018; 78: 143-144.
10. Gupta R., DeBord L., Dao H. Failed treatment of classic Kaposi's sarcoma with topical timolol: case report and review of the literature. Cureus. 2019; 11: e6272.
11. Espadafor-Lopez B., Cuenca-Barrales C., Salvador-Rodriguez L., Ruiz- Villaverde R. Iatrogenic Kaposi's sarcoma successfully treated with topical timolol. Actas Dermosifiliogr. 2020; 111: 176-178.
12. Abdelmaksoud A., Filoni A., Giudice G., Vestita M. Topical timolol for Kaposi sarcoma: an innovation. Australas J Dermatol. 2018; 59: 340-341.
13. Abdelmaksoud A., Filoni A., Giudice G., Vestita M. Classic and HIVrelated Kaposi sarcoma treated with 0.1% topical timolol gel. J Am Acad Dermatol. 2017; 76: 153-155.
14. Thomas B., Kurien J. S., Jose T., Ulahannan S. E., Varghese S. A. Topical timolol promotes healing of chronic leg ulcer. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2017; 5: 844-850.
15. Vestita M., Bonamonte D., Filoni A. Topical propranolol for a chronic recalcitrant wound. Dermatol Ther. 2016; 29: 148-149.
16. Rai A. K., Janani K., Rai R. Efficacy of topical timolol versus saline in chronic venous ulcers: a randomized controlled trial. J Cutan Aesthet Surg. 2019; 13: 18-23.
17. Novoa M., Baselga E., Beltran S., et al. Interventions for infantile haemangiomas of the skin. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 4: CD006545.
18. Painter S. L., Hildebrand G. D. Review of topical beta blockers as treatment for infantile hemangiomas. Surv Ophthalmol. 2016; 61: 51-58.
19. Weibel L., Barysch M. J., Scheer H. S., et al. Topical timolol for infantile hemangiomas: evidence for efficacy and degree of systemic absorption. Pediatr Dermatol. 2016; 33: 184-190.
20. Ng M. S. Y., Tay Y. K., Ng S. S., Foong A. Y. W., Koh M. J. Comparison of two formulations of topical timolol for the treatment of infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2017; 34: 492-493.
21. Zheng L., Li Y. Effect of topical timolol on response rate and adverse events in infantile hemangioma: a meta-analysis. Arch Dermatol Res. 2018; 310: 261-269.
22. Padula C., Nicoli S., Pescina S., Santi P. The influence of formulation and excipients on propranolol skin permeation and retention. Biomed Res Int. 2018; 2018: 1281673.
23. Mannschreck D. B., Huang A. H., Lie E., Psoter K., Puttgen K. Topical timolol as adjunct therapy to shorten oral propranolol therapy for infantile hemangiomas. Pediatr Dermatol. 2019; 36: 283-289.
24. Ying H., Zou Y., Yu W., et al. Prospective, open-label, rater-blinded and self-controlled pilot study of the treatment of proliferating superficial infantile hemangiomas with 0.5% topical timolol cream versus 595-nm pulsed dye laser. J Dermatol. 2017; 44: 660-665.

¹ Центр медицинских осмотров и профилактики, Курск, Россия, roman.saranuk@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-9676-1581
² Курчатовский центр современной медицины, Курчатов, Россия, ya-lisenok-@mail.ru, https://orcid.org/0000-0003-0059-9159

Сведения об авторах:

Саранюк Роман Владимирович, президент Курской региональной общественной организации «Общество интегративной дерматологии», дерматовенеролог Общества с ограниченной ответственностью «Центр медицинских осмотров и профилактики»; 305018, Россия, Курск, проспект Ленинского Комсомола, 2; roman.saranuk@gmail.com.

Гостева Татьяна Александровна, член Курской региональной общественной организации «Общество интегративной дерматологии», терапевт, пульмонолог Общества с ограниченной ответственностью «Курчатовский центр современной медицины»; Россия, 307250, Курская область, Курчатов, улица Энергетиков, 10; ya-lisenok-@mail.ru

Information about the authors:

Roman V. Saranyuk, President of the Kursk regional public Organization «Society of Integrative Dermatology», dermatovenereologist of the Limited Liability Company «Center for Medical Examinations and Prevention»; 2 Leninsky Komsomol Avenue, Kursk, 305018, Russia; roman.saranuk@gmail.com

Tatyana A. Gosteva, Member of the Kursk regional public organization «Society of Integrative Dermatology», therapist, pulmonologist of the Limited Liability Company «Kurchatov Center of Modern Medicine»; 10 Energetikov Str., Kurchatov, Kursk region, 307250, Russia;

Опыт успешного применения топических бета-адреноблокаторов в терапии младенческих гемангиом: клинический случай и обзор литературы/ Р. В. Саранюк, Т. А. Гостева
Для цитирования: Саранюк Р. В., Гостева Т. А. Опыт успешного применения топических бета-адреноблокаторов в терапии младенческих гемангиом: клинический случай и обзор литературы. Лечащий Врач. 2024; 5 (27): 32-35. https://doi.org/10.51793/OS.2024.27.5.006
Теги: дети, сосудистая опухоль, гемангиома, терапия