Поздняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа

Поздняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа. Клиническое наблюдение

Резюме. Хроническая надпочечниковая недостаточность обусловлена недостаточной секрецией гормонов корой надпочечников вследствие нарушения функции одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Если патологический процесс локализуется в самих надпочечниках, вызывая почти тотальную деструкцию коркового слоя (не менее 90% коры обоих надпочечников), развивается клиническая картина первичной хронической надпочечниковой недостаточности. Самой частой ее причиной в настоящее время является аутоиммунная деструкция коры надпочечников, которая может протекать либо в форме изолированной первичной хронической надпочечниковой недостаточности аутоиммунного генеза, либо являться компонентом аутоиммунных полигландулярных синдромов, представляющих собой первичное аутоиммунное поражение нескольких периферических эндокринных желез и нередко сочетающихся с неэндокринными аутоиммунными заболеваниями. Наиболее распространенным вариантом аутоиммунных полигландулярных синдромов является аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа, представляющий собой сочетание первичной хронической надпочечниковой недостаточности с аутоиммунными тиреопатиями (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса) либо с сахарным диабетом 1 типа. Несмотря на то, что надпочечниковая недостаточность относится к редким заболеваниям, выявляется от 40-60 до 100-110 новых случаев на 1 млн взрослого населения в год, своевременная диагностика очень важна, поскольку без вовремя начатой заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами развивается угрожающее жизни состояние – острая надпочечниковая недостаточность (надпочечниковый криз). Самыми частыми причинами острого гипокортицизма являются декомпенсация либо острая манифестация хронических форм надпочечниковой недостаточности. В статье представлено клиническое наблюдение поздней диагностики первичной надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2 типа, приведшей к развитию надпочечникового криза у пациентки 42 лет. К поздней диагностике привели ошибки в трактовке клинических симптомов, а также неучтенные данные анамнеза, а именно наличие у пациентки сахарного диабета аутоиммунного генеза.

Надпочечниковая недостаточность (НН) представляет собой клинический синдром, обусловленный недостаточной секрецией гормонов коркового вещества надпочечников вследствие нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Наиболее часто в клинической практике встречается первичная хроническая НН (1-ХНН), развивающаяся вследствие разрушения более 90% коркового вещества обоих надпочечников, характеризующаяся неспособностью надпочечников вырабатывать глюкокортикоиды (ГК) и минералокортикоиды и, в отсутствие заместительной терапии, приводящая к смертельно опасному состоянию – надпочечниковому кризу. В подавляющем большинстве случаев (у взрослых – более 90%) 1-НН является следствием аутоиммунного поражения надпочечников [1].

Аутоиммунная первичная надпочечниковая недостаточность может встречаться изолированно или в составе аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС) 1-го, 2-го или 4-го типа, среди которых у взрослых преобладает АПС 2-го типа. Данный синдром представляет собой сочетание 1-НН и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит с исходом в первичный гипотиреоз, болезнь Грейвса) и/или сахарного диабета аутоиммунного генеза (СД 1 типа, LADA-диабет). Распространенность АПС 2-го типа в популяции составляет около 1,4-4,5 на 100 тысяч населения. Манифестирует заболевание в возрасте 20-60 лет (наиболее часто – от 30 до 40 лет), причем женщины страдают чаще мужчин (3-4:1) [2].

Для практической медицины диагностика 1-ХНН является важной проблемой, поскольку неспецифичность и многообразие клинических симптомов гипокортицизма затрудняют своевременную постановку диагноза и начало заместительной терапии, в ряде случаев приводя к установлению правильного диагноза только на стадии надпочечникового криза. Приведем клиническое наблюдение.

Клинический случай

Больная Л., 42 лет, доставлена 01.12.2021 г. в эндокринологическое отделение ГУЗ ГКБ № 9 г. Саратова машиной скорой помощи в тяжелом состоянии. Из-за выраженной слабости самостоятельно идти не могла, муж внес пациентку в больницу на руках. Предъявляла жалобы на общую слабость, слабость в нижних конечностях, тошноту, многократную рвоту, жидкий стул, похудание, мышечные и суставные боли.

Поскольку из-за слабости женщина разговаривала с трудом, анамнез первично был собран со слов мужа, детали уточнила больная после стабилизации состояния. В течение 9 лет страдает СД 1 типа, вводит инсулин в базис-болюсном режиме: перед основными приемами пищи – болюсный инсулин ультракороткого действия аспарт в зависимости от количества принятых хлебных единиц (в среднем – по 5-6 ЕД), а перед сном – по 20 ЕД гларгина (300 ед/мл), базального инсулина суточного действия. Диету (стол № 9) соблюдала, отступления от рекомендаций допускала редко. Заболевание протекало стабильно, острых декомпенсаций углеводного обмена не отмечалось, редкие проявления гипогликемии пациентка купировала самостоятельно приемом легкоусвояемых углеводов, уровень гликированного гемоглобина не превышал 7%. Женщина вела активный образ жизни, занималась спортом, часто выезжала на море, в туристические поездки в горы.

В мае-июне 2021 г. пациентка отметила появление общей слабости, снизилась работоспособность. Слабость постепенно нарастала, спустя полтора месяца ухудшился аппетит, присоединилась тошнота, стала худеть, уровень артериального давления (АД) с привычных 120-125/70-80 мм рт. ст. снизился до 100-105/60-65 мм рт. ст., уменьшилась потребность в инсулине. За медицинской помощью обратилась к эндокринологу в поликлинику по месту жительства, где при обследовании выявлено повышение уровня креатинина в сыворотке крови до 181 мкмоль/л, с предполагаемым диагнозом «диабетическая нефропатия» была направлена на консультацию к нефрологу, который исключил патологию почек.

Самочувствие пациентки продолжало ухудшаться, исчез аппетит, присоединилась рвота по утрам, продолжала снижаться масса тела. В связи с плохим аппетитом и рвотой самостоятельно уменьшила дозу инсулина до 18 ЕД/сутки – вводила перед основными приемами пищи по 2 ЕД инсулина аспарт и перед сном – 12 ЕД инсулина гларгин (300 ед/мл), таким образом, за время болезни суточная потребность в инсулине снизилась на 20 ЕД.

В конце ноября обратилась за консультацией к эндокринологу в коммерческий многопрофильный медицинский центр, где был зарегистрирован низкий уровень АД – 90/60 мм рт. ст., при исследовании функции щитовидной железы выявлено повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) – 8,25 мМЕ/л, при ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы – диффузные изменения структуры. Данные изменения расценили как проявление гипотиреоза на фоне хронического аутоиммунного тиреоидита и рекомендовали прием левотироксина натрия по 50 мкг/сут. Пациентка начала принимать препарат, однако состояние продолжало ухудшаться, отмеченные выше симптомы нарастали, развилась адинамия – в течение последних 3-4 дней из-за выраженной слабости не вставала с постели, рвота в течение дня стала многократной, появился жидкий стул, АД снизилось до 70/40 мм рт. ст. В стационар больная доставлена машиной скорой помощи.

При поступлении: состояние тяжелое, из-за слабости не встает с постели, с трудом поворачивается на бок. На вопросы отвечает односложно, медленно, быстро истощается. Телосложение нормостеническое, имеется дефицит массы: при росте 173 см пациентка весит 50 кг, ИМТ – 16,7 кг/м², подкожно-жировая клетчатка развита скудно (похудела за период заболевания на 15 кг), распределена равномерно. Кожные покровы сухие, гиперпигментированные, тургор снижен. Отложение пигмента наиболее выражено в области ареол сосков, ладонных и межфаланговых складок, локтевых сгибов. Дыхание ровное, глубокое, запах ацетона в выдыхаемом воздухе отсутствует. Частота дыхательных движений – 16 в минуту. Пульс – 98 в минуту, симметричный, ритмичный, мягкий. АД – 70/40 мм рт. ст. Границы абсолютной и относительной тупости сердца в пределах нормы. Тоны сердца – ясные, ритмичные. Щитовидная железа визуально и пальпаторно не увеличена, мягко-эластической консистенции, без узловых включений. Вторичные половые признаки развиты удовлетворительно, оволосение по женскому типу. Менструации отсутствуют в течение шести месяцев.

На основании жалоб, данных анамнеза и результатов физикального обследования диагностирована 1-НН с развитием надпочечникового криза. Несмотря на то, что основополагающими для установления диагноза 1-НН являются результаты лабораторного обследования, тяжелым больным с клиническими признаками гипокортицизма производят забор крови для исследования гормонов и электролитов, после чего, не дожидаясь результатов, начинают лечение, что и было выполнено у нашей пациентки – после забора венозной крови она была переведена в реанимационное отделение.

Выявленные электролитные нарушения: гипонатриемия – 110 ммоль/л (референсный диапазон – 134-146 ммоль/л), гиперкалиемия – 4,79 ммоль/л (3,4-4,5 ммоль/л), гиперкальциемия – уровень ионизированного кальция составил 1,4 ммоль/л (1,12-1,32 ммоль/л), а также относительный лимфоцитоз в общем анализе крови и изменения электрокардиограммы – ритм синусовый, тахикардия с частотой сердечных сокращений – 110 ударов в 1 минуту, выраженные диффузные изменения миокарда по зубцу Т, высокий зубец Т, – подтвердили правильность поставленного диагноза. Результаты гормональных анализов, полученные спустя двое суток, также подтвердили диагноз 1-НН: уровень кортизола в крови – 38,2 нмоль/л (138-690 нмоль/л), адренокортикотропного гормона – 1213 пг/мл (10-60 пг/мл).

Проведено обследование щитовидной железы, учитывая ее возможное вовлечение в патологический процесс при АПС 2-го типа. Результаты гормонального анализа не подтвердили предполагавшийся на амбулаторном этапе диагноз гипотиреоза. ТТГ составил 1,5 мМЕ/л, свободного тироксина – 21 пмоль/л, что соответствует норме и позволяет исключить гипотиреоз. Сомнительным представляется и предположение о нормализующем влиянии на уровень тиреоидных гормонов кратковременного приема левотироксина натрия, имевшего место на амбулаторном этапе, поскольку наблюдавшиеся у больной диспепсические симптомы (многократная рвота, жидкий стул), вероятнее всего, привели к значительным изменениям фармакокинетики препарата. Вообще же необходимо отметить, что при сочетании гипотиреоза и надпочечниковой недостаточности терапию левотироксином натрия следует начинать только после компенсации гипокортицизма, поскольку препараты тиреоидных гормонов повышают скорость метаболизма кортизола и могут привести к утяжелению симптомов гипокортицизма. С другой стороны, необходимо учитывать возможность небольшого повышения уровня ТТГ у части пациентов в момент диагностики 1-НН, обусловленного отсутствием ингибирующего влияния ГК на секрецию ТТГ и устраняющегося на фоне заместительной терапии [3].

Обнаруженное у больной умеренное повышение титра антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО – 291 МЕ/л) трактовано нами как носительство АТ-ТПО. Вместе с тем наличие АТ-ТПО в крови, а также структурные изменения ткани щитовидной железы по данным УЗИ (диффузная неоднородность за счет гипоэхогенных участков и гиперэхогенных включений) обуславливают необходимость ежегодного контроля функции щитовидной железы в будущем в связи с существующей угрозой развития аутоиммунного гипотиреоза.

Отмеченное у пациентки нарушение менструального цикла, по всей вероятности, обусловлено дисфункцией гипоталамуса, которая привела к нарушению выработки гонадотропных гормонов и развитию аменореи. Известно, что одной из причин нарушения функции гипоталамуса является значительная прибавка или потеря массы тела [4], что и имело место в данном клиническом случае. Зарегистрированное у больной снижение уровня лютеинизирующего (0,3 МЕ/л при норме 0,5-18 МЕ/л) и фолликулостимулирующего гормонов (1 МЕ/л при норме 3-12 МЕ/л), а также восстановление менструального цикла на фоне стабилизации состояния и прибавки в весе подтверждают данное предположение.

Показатели углеводного обмена при поступлении больной были относительно удовлетворительными: уровень глюкозы в крови – 9,1 ммоль/л, гликированный гемоглобин – 6,2%. На фоне внутривенного введения ГК и раствора глюкозы (5%) показатели гликемии имели тенденцию к повышению, однако быстро нормализовались на фоне инъекций инсулина, суточная доза которого постепенно повышалась и на момент выписки составляла 32 ЕД, то есть практически вернулась к исходной.

В биохимическом анализе крови выявлены гипопротеинемия (общий белок крови – 65 г/л при норме 66-83 г/л) и гипоальбуминемия (35 г/л при норме 35-53 г/л).

Выявленное повышение уровня креатинина крови – 160 мкмоль/л (норма – 58-96 мкмоль/л) носило преренальный характер и являлось следствием выпадения секреции альдостерона, которое привело к прогрессирующей потере внеклеточной жидкости, уменьшению объема циркулирующей крови, падению АД и снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ) до 33 мл/мин (норма – 85-130 мл/мин), также зарегистрированному у нашей пациентки. Подтверждением тому служит нормализация вышеуказанных показателей функции почек после стабилизации состояния на фоне проводимой заместительной терапии 1-НН (креатинин – 92 мкмоль/л, СКФ – 84 мл/мин).

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, УЗИ почек и органов брюшной полости изменений не выявлено. Надпочечники по данным УЗИ не визуализируются.

Заключение офтальмолога: данных за диабетическое поражение сосудов глаз не выявлено. Заключение психотерапевта: астеноневротический синдром соматогенного генеза. Заключение гинеколога: вторичная аменорея.

Диагноз: «Аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа: первичная хроническая надпочечниковая недостаточность, впервые выявленная, тяжелая форма. Сахарный диабет 1 типа, целевой уровень НвА_1с – менее 6,5%. Носительство антител к тиреоидной пероксидазе».

Осложнения: острая надпочечниковая недостаточность (надпочечниковый криз) при поступлении. Астеноневротический синдром соматогенного генеза. Дефицит массы тела. Вторичная аменорея.

Лечение острой надпочечниковой недостаточности проводилось в следующих направлениях: заместительная терапия кортикостероидами, регидратация и коррекция электролитных расстройств. С заместительной целью вводился гидрокортизон. При поступлении 100 мг гидрокортизона было введено струйно в вену, затем – постоянная внутривенная инфузия гидрокортизона (600 мг в сутки), 0,9% раствора хлорида натрия и раствора глюкозы (5%) общим объемом 3000 мл/сутки.

Параллельно осуществлялась коррекция показателей углеводного обмена – вводился инсулин короткого действия внутривенно, а после нормализации уровня АД – подкожно под контролем уровня гликемии. Осуществлялось зондовое питание (2000 мл/2200 ккал/сут).

На фоне лечения состояние пациентки улучшилось: прекратились рвота, мышечные и суставные боли, повысился уровень АД, уменьшилась общая слабость. По мере купирования симптомов острого гипокортицизма снижали дозу гидрокортизона и объем вводимых растворов. После стабилизации состояния, нормализации электролитного состава крови и показателей азотовыделительной функции почек пациентка была переведена на таблетированные формы кортикостероидов: гидрокортизон – 30 мг/сутки (15 мг + 10 мг + 5 мг перед основными приемами пищи) и флудрокортизон – 0,1 мг однократно утром. Возобновлена инсулинотерапия в базисно-болюсном режиме под контролем уровня гликемии.

За время лечения восстановился аппетит, прибавила 1,5 кг, уменьшилась слабость. Выписана из отделения в удовлетворительном состоянии.

Несмотря на то, что надпочечниковая недостаточность относится к редким заболеваниям, ее своевременная диагностика и лечение очень важны, поскольку в противном случае развивается угрожающий жизни надпочечниковый криз. Так, в приведенном клиническом наблюдении 1-НН у пациентки молодого возраста диагностирована на стадии надпочечникового криза. Основной причиной поздней диагностики и, как следствие, позднего начала лечения явилась неправильная оценка клинической картины заболевания, представленная у нашей пациентки практически всеми симптомами первичного гипокортицизма, в том числе таким типичным его признаком, как гиперпигментация кожи. Не было принято во внимание и то, что пациентка уже имеет одно аутоиммунное заболевание – СД 1 типа, тогда как известно, что лица, страдающие различными аутоиммунными заболеваниями (как эндокринного, так и неэндокринного происхождения) входят в группу риска по развитию 1-НН и требуют особенно тщательного наблюдения.

Согласно клиническим рекомендациям [1], обследованию для исключения 1-НН подлежат также пациенты, имеющие необъяснимые другой патологией симптомы, подозрительные на наличие 1-НН (снижение веса, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, лихорадка, боли в животе, гиперпигментация, гипогликемия). Большинство из перечисленных симптомов имелись и у нашей пациентки, причем объяснить их диагностированным ранее СД не представлялось возможным. Обращает на себя внимание и то, что диагностика СД у пациентки на девять лет предшествовала появлению симптомов гипокортицизма, тогда как, согласно статистическим данным, АПС 2-го типа чаще всего манифестирует надпочечниковой недостаточностью [5]. Допущенные ошибки в трактовке клинической картины заболевания, а также неучтенные данные анамнеза привели к тому, что диагноз 1-НН был установлен только на стадии надпочечникового криза.

Следовательно, несмотря на наличие современных диагностических алгоритмов, проблема поздней диагностики 1-НН сохраняет актуальность и в настоящее время. Цель настоящей публикации состоит в привлечении внимания клиницистов к 1-НН – нечасто встречающемуся заболеванию, однако, в случае несвоевременной диагностики, приводящему к угрожающему жизни осложнению – надпочечниковому кризу. Своевременная диагностика и адекватное лечение 1-НН обеспечивают больному трудоспособность и хорошее качество жизни.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Клинические рекомендации. Первичная надпочечниковая недостаточность. Российская ассоциация эндокринологов. 2021. С. 8-15, 23-26. [Clinical recommendations. Primary adrenal insufficiency. Russian Association of Endocrinologists, 2021. 8-15, 23-26.]
2. Ларина А. А., Трошина Е. А., Иванова О. Н. Аутоиммунные полигландулярные синдромы взроcлых: генетические и иммунологические критерии диагностики // Проблемы эндокринологии. 2014; 60 (3): 43-52. [Larina A. A., Troshina E. A., Ivanova O. N. Autoimmune polyglandular syndromes in the adults: the genetic and immunological diagnostic criteria // Problemy Endokrinologii. 2014; 60 (3): 43-52.]
3. Бирюкова Е. В., Ганенкова Е. С., Лованова М. Д. Хроническая надпочечниковая недостаточность в практике клинициста // Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 103-108. [Biryukova E. V., Ganenkova E. S., Lobanova M. D. Chronic adrenal insufficiency in the practice of a clinician // Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 103-108.]
4. Справочник гинеколога-эндокринолога / Л. Г. Тумилович, М. А. Геворкян. 4-е изд., перераб. М.: Практическая медицина, 2017. С. 41-42. [Handbook of gynecologist- endocrinologist / L. G. Tumilovich, M. A. Gevorkyan. 4th ed., reprint. M.: Practical Medicine, 2017. 41-42.]
5. Neufeld M., Blizzard R. M. Polyglandular autoimmune diseases. In: Pinchera A., Doniach D., Fenzi G. F., Baschieri L., editors. Symposium on Autoimmune Aspects of Endocrine Disorders. New York: Academic Press; 1980. 357-365.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации; 410012, Россия, Саратов, ул. Большая Казачья, 112

Сведения об авторах:

Чобитько Виктория Григорьевна, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации; 410012, Россия, Саратов, ул. Большая Казачья, 112; viktoriach52@mail.ru;.

Белова Анна Павловна, ординатор кафедры эндокринологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Министерства здравоохранения Российской Федерации; 410012, Россия, Саратов, ул. Большая Казачья, 112; annapiskareva@yandex.ru

Information about the authors:

Victoria G. Chobitko, MD, Associate Professor of the Department of Endocrinology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation; 410012, Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya str., 112;

Anna P. Belova, Resident of the Department of Endocrinology at the Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation; Russia, Saratov, Bolshaya Kazachya str., 112; annapiskareva@yandex.ru

Поздняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа. Клиническое наблюдение/В. Г. Чобитько, А. П. Белова
Для цитирования: Чобитько В. Г., Белова А. П. Поздняя диагностика первичной хронической надпочечниковой недостаточности в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома 2-го типа. Клиническое наблюдение // Лечащий Врач. 2023; 6 (26): 90-93. DOI: 10.51793/OS.2023.26.6.013
Теги: гипокортицизм, надпочечники, аутоиммунное поражение, заместительная терапия