Хронофармакология алкоголизма

Резюме. В статье представлен анализ информации из литературных источников, посвященной изучению хронофармакологии алкоголизма. Для лечения алкоголизма используется комплексный подход, определяющийся тяжестью состояния больного и индивидуальными особенностями симптоматики. В связи со способностью фармакологических соединений вмешиваться в течение ритмических процессов на всех уровнях организации биосистемы хронофармакологический эффект лекарственных средств может быть полезным или нежелательным. Высокой степенью осложнений со стороны сердечно-сосудистой и нервной систем, а также печени и желудочно-кишечного тракта характеризуется хроническая алкогольная интоксикация. Надежного средства патогенетической фармакотерапии алкоголизма до настоящего времени не разработано. При этом лекарственные препараты используют в основном для купирования явлений абстиненции. Одно из первых мест в терапии алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося тревогой, страхом и беспокойством, занимают депримирующие средства. Однако расширение их применения в Российской Федерации для лечения алкоголизма остается необоснованным. Так как алкоголизм вызывает крайне разнообразные по своим клиническим проявлениям и по степени тяжести психические расстройства, то для их лечения используется широкий спектр психотропных препаратов. Для проведения противогипоксической и детоксифицирующей терапии используются энергокорригирующие средства. Алкогольный абстинентный синдром с преобладанием неврозоподобных и вегетативнососудистых расстройств является показанием к применению препаратов из класса антиоксидантов. Они сочетают в себе свойства транквилизаторов и ноотропов, не оказывая токсического воздействия на сердце и защищая миокард в условиях гипоксии. Однако на данный момент существует дефицит информации об эффективности их применения при алкогольной абстиненции.

Алкогольная болезнь – это заболевание, вызванное длительной повторяющейся интоксикацией этанолом, которая приводит к возникновению морфологических изменений в органах и системах организма, начиная от минимальных поражений сосудов микроциркуляторного русла до полиорганной патологии, характерной для алкоголизма, с соответствующей клинической, в том числе психопатологической, симптоматикой [1].

Клинические проявления при хронической алкогольной интоксикации включают в себя в первую очередь поражение сердечно-сосудистой и гепатобилиарной систем.

В исследовании Ю. И. Гальчикова «Хронический алкоголизм: висцеропатология и причины смерти» подчеркивается, что в 47% случаев непосредственной причиной летального исхода явилась острая сердечно-сосудистая недостаточность, отражающая патологию сердца при хронической алкогольной интоксикации [2].

Среди осложнений злоупотребления алкоголем следует выделить синдром алкогольной абстиненции – симптомокомплекс соматических, неврологических и психопатологических расстройств у больных алкоголизмом, возникающих в результате внезапного прекращения запоя или снижения доз алкоголя, при этом прогрессирование сердечной патологии продолжается и в период абстиненции [3].

Для выбора тактики лечения хронического алкоголизма и абстинентного синдрома с целью определения точек приложения терапии необходимо понимать патогенез заболевания и принципы действия препаратов.

Целью данной работы было описание зависимости эффектов психотропных препаратов от биоритмов организма на фоне хронического алкоголизма. В наши задачи входили изучение подходящей литературы, ее анализ и обобщение данных разных источников, формулировка выводов о зависимости эффектов от биоритмов и обоснование практической значимости полученного материала.

Материалы и методы исследования

Стратегия поиска

Был проведен систематический обзор англо- и русско-язычных публикаций по хронофармакологии алкоголизма, а также проанализированы литературные источники из следующих баз данных: e-library и cyberleninka (русскоязычные публикации), PubMed и Google Scholar (англоязычные публикации).

Критерии включения публикаций в обзор

1. Исследование, описание новых подходов к лечению алкоголизма с применением хронофармакологического принципа.
2. Оригинальные исследования.
3. Доступ к полнотекстовым публикациям.

Результаты исследования и их обсуждение

Для наиболее полного понимания заданной темы рассмотрим следующие группы препаратов.

Психотропные препараты

Психические расстройства, вызванные алкоголизмом, крайне разнообразны и по клиническим проявлениям, и по степени тяжести. Они могут выражаться в обычной бессоннице, беспокойстве, депрессии, а могут достигать уровня помрачения сознания – алкогольного делирия (белой горячки). Поэтому в лечении алкогольных психических расстройств применяется практически весь спектр психотропных препаратов [13].

Ряд отечественных и европейских исследователей убедительно высказываются в пользу центральной серотониновой недостаточности как основного нейрохимического механизма развития депрессии при алкоголизме: с одной стороны, алкоголь подавляет выработку церебральных моноаминов, с другой – блокирует ферментативное превращение 5-гидрокситриптамина (серотонин) [13].

Терапия антидепрессантами различной структуры традиционно применяется при хронической алкогольной болезни: директор НИИ наркологии профессор Н. Н. Иванец убежден, что с помощью антидепрессантов можно не только воздействовать на депрессивные расстройства, но и купировать патологическое влечение к алкоголю [9].

Применение у больных хроническим алкоголизмом антидепрессантов трициклической структуры и ингибиторов МАО осложнено в связи с их множественными побочными эффектами и нежелательными интеракциями: потенцирование алкоголя, передозировки, коллаптоидные состояния, холинолитический делирий, судорожный синдром, кардио-токсичность, тираминовые осложнения (на красное вино и пиво), интеракции с препаратами, дисульфирамом [13].

В этом плане предпочтительны селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), родоначальником которых явился Феварин (флувоксамин), обладающие высокой антидепрессивной активностью, минимумом побочных эффектов, снижающие патологическое влечение к алкоголю и уменьшающие его потребление на 20-30% [8].

По многочисленным отечественным данным, именно Феварин – антидепрессант группы СИОЗС «преимущественно седативного действия с выраженными не только тимоаналептическими, но и вегетостабилизирующими и анксиолитическими эффектами» – наиболее предпочтителен при хроническом алкоголизме и наркоманиях в силу высокой коморбидности алкогольным депрессиям тревожных, фобических, сомнологических, соматовегетативных расстройств, а также агрессивности, суицидального поведения [13].

Депримирующие средства

Транквилизаторы, в особенности бензодиазепинового ряда – Феназепам (бромдигидрохлорфенилбензодиазепин), Седуксен (диазепам), занимают одно из первых мест в терапии алкогольного абстинентного синдрома. Их эффективность как средств для купирования средних и тяжелых форм алкогольного абстинентного синдрома связана с противотревожным и противосудорожным действием, устранением психомоторного возбуждения без глубокого угнетения дыхания и центральной нервной системы (ЦНС). Феназепам входит в фармакологическую группу транквилизаторов бензодиазепинового ряда и применяется для лечения депрессий и тревожных состояний. Данные возможности Феназепама стали причиной его использования для снятия алкогольного абстинентного синдрома. Препарат применяется при похмелье для облегчения синдрома отмены алкоголя, устраняя тревожность, страх, бессонницу [12].

• Акампросат является психотропным препаратом и входит в фармакологическую группу нейролептиков, ингибирующих рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Длительное употребление алкоголя приводит к понижающей регуляции системы ГАМК, что может вызвать потенциально усиленное беспокойство. Активное вещество препарата акампросат (Кампрал) – производное пропаносульфоновой кислоты – тормозит глутаматергическую нейротрансмиссию благодаря структурному сходству с эндогенными нейромедиаторами ГАМК [11].

Фармакодинамика препарата до конца не выяснена, но предполагается, что за счет содержания Са²⁺ акампросат угнетает метаботропные N-метил-D-аспартат-рецепторы главного возбуждающего нейромедиатора ЦНС L-глутамата. Препарат также может давать нейропротекторный эффект: воздействие на кальциевые каналы активирует ряд ферментов (фосфолипазы, эндонуклеазы, протеазы) и тем самым способствует защите нервных клеток от эксайтотоксичности, вызываемой чрезмерной стимуляцией нейромедиаторов этанолом [11].

Акампросат наиболее подходит пациентам, начавшим чрезмерное потребление спиртного после 30 лет, и особенно если пациент помимо алкоголизма имеет проблемы с психикой [11].

Акампросат входит в Национальные клинические руководства по лечению алкогольной зависимости [11].

• Арипипразол относится к атипичным нейролептикам, проявляет свойства антагониста либо частичного (парциального) агониста различных подтипов серотониновых, дофаминовых, никотиновых, ацетилхолиновых, мускариновых и некоторых других рецепторов, а также оказывает влияние на переносчик серотонина, норадреналина и дофамина и находит применение при шизофрении и аффективных психозах. Основные эффекты препарата, по-видимому, связаны с воздействием на дофаминовые D2-рецепторы (скорее частично агонистическим, чем антагонистическим) и на отдельные подтипы серотониновых рецепторов (в первую очередь 5-НТ1а и 5-НТ2а). Арипипразол обнаруживает эффективность при лечении различных зависимостей, включая алкогольную, что можно объяснить улучшением нейротрансмиссии дофамина под влиянием препарата [14].

С целью купирования алкогольного абстинентного синдрома, сопровождающегося двигательным беспокойством, тревогой, страхом, выраженной тягой к спиртному, а также для устранения психопатоподобных нарушений у больных алкоголизмом может назначаться галоперидол. Эффективно в этих случаях и сочетание оксибутирата натрия с диазепамом (Седуксеном, Реланиумом), вводимым внутримышечно, а также со снотворными препаратами [12].

К особенностям лечения алкоголизма (как и других зависимостей) в РФ относится необоснованно расширенное применение антипсихотиков (нейролептиков), что находит отражение в профильных учебниках и руководствах [12].

Средства энергокорригирующей терапия (инфузионные антигипоксанты)

• Реамберин (меглюмина натрия сукцинат) — сукцинатсодержащий инфузионный сбалансированный раствор электролитов. Оказывает противогипоксическое, антиоксидантное и детоксицирующее действие за счет активации сукцинатных реакций цикла Кребса. Поскольку цикл Кребса протекает во всех органах и тканях, реамберин считают универсальным инфузионным цитопротектором (нейро-, кардио-, гепато-, нефро-). Реамберин ощелачивает мочу и стимулирует диурез. Важно понимать, что это препарат гликолитического действия, который работает только в зоне аэробного гликолиза. Это митохондриальный препарат. Назначение реамберина может сопровождаться снижением уровня глюкозы крови за счет ее потребления в гликолизе, особенно при быстром введении препарата. Интервал снижения составляет 48-72 часа от начала введения реамберина. Степень снижения концентрации глюкозы незначительна (0,1 ммоль/л в час), гипогликемия легко корригируется [6].

• Цитофлавин — комбинированный препарат, охватывающий основные реакции промежуточного обмена веществ. Его ингредиенты потенцируют эффекты друг друга и в совокупности оказывают выраженное противогипоксическое действие. Оказывает мощное гликолитическое действие, которое по силе превосходит действие других антигипоксантов. Недостатком цитофлавина (как и всех других антигипоксантов) является индифферентность в отношении пируватного шунта, т. е. растормаживания гликолиза на «выходе», поэтому важным обстоятельством при назначении цитофлавина является введение коферментов пируватдегидрогеназного комплекса (ПВК), обеспечивающих этот процесс, особенно больным с алкогольной нейропатией [6].

• Мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) оказывает прямое антиоксидантное действие и снижает образование гидропероксидов в липидной части мембран клеток. Задерживается в билипидном слое до 72 ч, стабилизируя его текучесть. Это дает возможность фиксировать мембранные рецепторы, что позволяет лучше работать синаптотропным средствам других групп после его назначения. Помимо этого, у больных с патологией печени (которая практически всегда имеется у хронических алкоголиков) улучшается ее антитоксическая функция. Мексидол – полирецепторный препарат. Он сенсибилизирует ГАМК, рецепторы ХРС и ядерные рецепторы группы PPAR (с помощью которых клетки освобождаются от метаболического мусора). В условиях гипоксии Мексидол увеличивает экспрессию белка HIF1α (защитный фактор, индуцируемый гипоксией), который отвечает за долговременную адаптацию к ней, а также способствует синтезу белка Nrf2 – одного из регуляторов редокс-системы SH-SS, которая обеспечивает защиту от свободнорадикальных молекул, таким образом, Мексидол усиливает действие тиоктов и унитиола. Сила действия Мексидола возрастает, если есть обеспечение глюкозой, выполняется элиминация лактата, имеется достаточная оксигенация и устранен газовый алкалоз [4, 6].

• Элькар (L-ацетилкарнитин) является эндогенным метаболитом, транспортером жирных кислот в митохондрии клеток. В процесс вовлечен ацетил-КоА, который при этом утилизируется, так как уксусная кислота – один из финальных метаболитов этанола. Элькар конкурентно вытесняет глюкозу и включает жирнокислотный метаболический шунт, активность которого не зависит от наличия кислорода (в отличие от гликолиза), в связи с чем он может быть использован при острой гипоксии, следовательно, может быть отнесен к инфузионным антигипоксантам и использован при токсико-гипоксической коме. Помимо этого, препарат оказывает гомеостазирующее действие на промежуточный обмен: он ускоряет карбоксилирование ПВК, устраняет лактатацидоз, препятствует образованию кетокислот, тем самым снижая вероятность алкогольного кетоацидоза. Таким образом, Элькар нормализует кислотно-основное состояние (КОС) и наряду с Цитофлавином воссоздает «раму» гликолиза. Важным свойством препарата является его участие в синтезе АцХ, поэтому элькар существенно увеличивает силу действия глиатилина. Инфузионные антигипоксанты обладают высоким профилем безопасности, некоторые из них имеются в сумке врача скорой помощи (Мексидол, Реамберин). Эти соединения разными путями снижают нефосфорилирующие виды окисления, обеспечивают энергообразование и антиоксидантную фармакологическую защиту [6].

Клинико-фармакологические эффекты Ремаксола обусловлены его основными компонентами — янтарной кислотой, инозином, никотинамидом и метионином [8].

• Инозин (рибоксин) обладает комплексным антигипоксическим, метаболическим и антиаритмическим действием и является предшественником синтеза пуриновых нуклеотидов: аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата. Инозин улучшает метаболизм миокарда и его энергетический баланс, улучшает коронарное кровообращение, увеличивает силу сокращений сердца и способствует более полному расслаблению миокарда в диастоле, в результате чего возрастает ударный объем крови. Все эти положительные эффекты опосредованы способностью инозина активировать процессы обмена в условиях гипоксии. Инозин стимулирует метаболизм пировиноградной кислоты для обеспечения нормального процесса тканевого дыхания, способствует активированию ксантиндегидрогеназы, стимулирует синтез нуклеотидов, активность ряда ферментов цикла Кребса, принимает участие в обмене глюкозы [8].

Антиоксидантные препараты

• Карнозин – природный дипептид β-аланил-L-гистидин, биологически активная добавка к пище (БАД). Известно, что карнозин является гидрофильным антиоксидантом, обладает хорошей биодоступностью, не токсичен и не образует токсичных продуктов при взаимодействии с активными формами кислорода, не оказывает негативных эффектов в случае передозировки, имеет хорошую совместимость с другими препаратами. У больных алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии прием карнозина в дозе 1,2 г/сутки в течение одного месяца эффективно снижает выраженность окислительного стресса в организме больных [5]. Коррекция карнозином окислительного стресса у зависимых от алкоголя больных может быть обусловлена в том числе и способностью этого дипептида защищать белки и липиды от окислительного повреждения, вызванного этанолом и ацетальдегидом [7].

Заключение

Без избавления пациента от абстинентного синдрома, возникающего при прекращении употребления алкоголя, лечение сопутствующих заболеваний не будет эффективным. Эффективных методов фармакотерапии и исследований в рамках данной проблемы на сегодняшний день недостаточно. В показаниях к применению антиоксидантных препаратов указан алкогольный абстинентный синдром с преобладанием неврозоподобных и вегетативнососудистых расстройств, однако данная группа препаратов не используется в клинической практике при лечении данного заболевания. В связи с чем существует дефицит информации об эффективности применения при алкогольном абстинентном синдроме препаратов из класса антиоксидантов, которые также сочетают в себе свойства транквилизаторов и ноотропов, не оказывая токсического воздействия на сердце и защищая миокард в условиях гипоксии. Учитывая практически подтвержденные эффекты антиоксидантов на снижение разрушительных эффектов нейролептиков и транквилизаторов на морфоструктуру миокарда [6] и опираясь на изучение хронофизиологических аспектов патологических процессов сердечно-сосудистой системы, можно предложить качественно новый подход к фармакотерапии абстинентного синдрома – применение транквилизаторов и нейролептиков на фоне антиоксидантных препаратов в период 22-24 часов и/или в период 6-8 часов.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Пауков В. С., Воронина Т. М., Кириллов Ю. А., Малышева Е. М. Структурно-функциональные основы алкогольной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018; 28 (5): 7-17. [Paukov V. S., Voronina T. M., Kirillov Yu. A., Malysheva Ye. M. Structural and functional bases of alcoholic disease // Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2018; 28 (5): 7-17.]
2. Гальчиков Ю. И. Хронический алкоголизм: висцеропатология и причины смерти // СМЖ. 2009; 1: 16-19. [Gal'chikov Yu. I. Chronic alcoholism: visceral pathology and causes of death // SMJ. 2009; 1: 16-19.]
3. Стуров Н. В., Варнакова Т. В. Общие особенности синдрома алкогольной абстиненции // Трудный пациент. 2008; 11: 51-54. [Sturov N. V., Varnakova T. V. General features of alcohol withdrawal syndrome // Trudnyy patsiyent. 2008; 11: 51-54.]
4. Lameijer H., Azizi N., Lighenberg V. Ventricular tachycardia after naloxone administration: a drug related complication? Case report and literature review // Drug Saf-Case Rep. 2014; 1: 2.
5. Stvolinsky S., Boldyrev A., Toropova K. Carnosine and its (S)-Trolo derivative protect animals against oxidative stress // Amino Acids. 2012; 43 (1): 165-170.
6. Афанасьев В. В., Мирошниченко А. Г., Орлов Ю. П. Особенности алкоголь-индуцированной патологии на догоспитальном этапе и в отделении экстренной медицинской помощи стационарa. Часть 1. Острая интоксикация этанолом // Скорая медицинская помощь. 2020; 2: 71-81. [Afanas'yev V. V., Miroshnichenko A. G., Orlov Yu. P. Peculiarities of alcohol-induced pathology at the prehospital stage and in the emergency department of the hospital. Part 1. Acute ethanol intoxication // Skoraya meditsinskaya pomoshch'. 2020; 2: 71-81.]
7. Бохан Н. А., Прокопьева В. Д., Иванова С. А., Ветлугина Т. П. Окислительный стресс и его коррекция у больных алкогольной зависимостью: итоги исследований в НИИ психического здоровья Томского НИМЦ // Наркология: фундаментальные и прикладные исследования. 2018; 3: 27-59. [Bokhan N. A., Prokop'yeva V. D., Ivanova S. A., Vetlugina T. P. Oxidative stress and its correction in patients with alcohol dependence: the results of research at the Research Institute of Mental Health of the Tomsk National Research Medical Center // Narkologiya: fundamental'nyye i prikladnyye issledovaniya. 2018; 3: 27-59.]
8. Еремина Е. Ю., Зверева С. И., Козлова Л. С. Алкогольная болезнь печени. Современные возможности патогенетической медикаментозной терапии // Медицинский алфавит. 2018; 7: 54-61. [Yeremina Ye. Yu., Zvereva S. I., Kozlova L. S. Alcoholic liver disease. Modern possibilities of pathogenetic drug therapy // Meditsinskiy alfavit. 2018; 7: 54-61.]
9. Иванец Н. Н. Современная концепция терапии наркологических заболеваний / Лекции по клинической наркологии. 1995. С. 1-7. [Ivanets N. N. Modern concept of therapy of narcological diseases / Lektsii po klinicheskoy narkologii. 1995. p. 1-7]
10. Иванова М. К., Третьякова Ю. Д. Антиоксидантные препараты в хронофармакологическом подходе к терапии абстинентного синдрома // International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021; 4: 143-146. [Ivanova M. K., Tret'yakova Yu. D. Antioxidant drugs in the chronopharmacological approach to the treatment of withdrawal symptoms // International Journal of Humanities and Natural Sciences. 2021; 4: 143-146]
11. Карабань И.Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов амантадина // Международный неврологический журнал. 2012; 2: 195-201. [Karaban' I.N. The use of a blocker of glutamate receptors amantadine // Mezhdunarodnyy nevrologicheskiy zhurnal. 2012; 2: 195-201.]
12. Кожинова Т. А., Яшкина И. В., Гофман А. Г. Купирование алкогольного абстинентного синдрома на современном этапе // Независимый психиатрический журнал. 2012. С. 13-16. [Kozhinova T. A., Yashkina I. V., Gofman A. G. Relief of alcohol withdrawal syndrome at the present stage // Nezavisimyy psikhiatricheskiy zhurnal. 2012. p. 13-16.]
13. Милопольская И. М., Коньков Е. М., Булаев В. М. Феварин в терапии хронического алкоголизма // Психиатрия. 2006; 3: 34-37. [Milopol'skaya I. M., Kon'kov Ye. M., Bulayev V. M. Fevarin in the treatment of chronic alcoholism // Psikhiatriya. 2006; 3: 34-37.]
14. Сиволап Ю. П. Злоупотребление алкоголем и фармакотерапия алкоголизма // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014. С. 4-9. [Sivolap Yu. P. Alcohol abuse and pharmacotherapy of alcoholism // Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika. 2014. p. 4-9.]

ФГБОУ ВО УГМУ Mинздрава России; 620014, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, 3

Сведения об авторах:

Филиппова Елена Викторовна, к.м.н., ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО УГМУ Mинздрава России; 620014, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, 3; Elena/Philippova17@yandex.ru

Кондрашова Юлия Константиновна, студентка ФГБОУ ВО УГМУ Mинздрава России; 620014, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, 3; julikondrashova@mail.ru

Тагоев Юсуф Шамсиддинович, студент ФГБОУ ВО УГМУ Mинздрава России; 620014, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, 3; yusuf_2013@mail.ru

Information about the authors:

Elena V. Filippova, MD, Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology FSBEI HE Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3 Repina str., Yekaterinburg, 620014, Russia; Elena.Philippova17@yandex.ru

Yuliya K. Kondrashova, student of the FSBEI HE Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3 Repina str., Yekaterinburg, 620014, Russia; julikondrashova@mail.ru

Yusif Sh. Tagoev, student of the FSBEI HE Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; 3 Repina str., Yekaterinburg, 620014, Russia; yusuf_2013@mail.ru

Хронофармакология алкоголизма/ Е. В. Филиппова, Ю. К. Кондрашова, Ю. Ш. Тагоев
Для цитирования: Филиппова Е. В., Кондрашова Ю. К., Тагоев Ю. Ш. Хронофармакология алкоголизма // Лечащий Врач. 2021; 11 (24): 63-66. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.010
Теги: алкоголизм, абстинентный синдром, психические расстройства