IgA-нефропатия и целиакия: патогенетическая взаимосвязь заболеваний и возможности безглютеновой диеты

Резюме. По данным мировой литературы IgA-нефропатия чаще всего рассматривается как идиопатическая форма первичного гломерулонефрита, однако в ряде случаев заболевание может носить вторичный характер и быть патогенетически связанным с патологией печени (цирроз любой этиологии), легких (саркоидоз и др.), системными и аутоиммунными заболеваниями (геморрагический васкулит, системная красная волчанка и др.), а также с воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, целиакия). В контексте возможного улучшения исходов нефропатии, а также новых терапевтических подходов особое внимание вызывает ассоциация IgA-нефропатии с целиакией, принимая во внимание имеющиеся данные о потенциальных патогенетических связях между этими заболеваниями, где глютен у части пациентов, по-видимому, является триггерным фактором в развитии гломерулонефрита. По данным мировой литературы распространенность целиакии в общей популяции составляет 0,5-1% в зависимости от географического региона и увеличивается до 4% у пациентов с IgA-нефропатией. Влияние целиакии на клиническое течение IgA-нефропатии, изучение возможных патогенетических механизмов взаимосвязи, перспективы и возможности аглютеновой диеты в лечении IgA-нефропатии определяют актуальность темы обзора.

IgA-нефропатия (IgAN) – это морфологическая форма хронического гломерулонефрита, характеризующаяся пролиферацией мезангиальных клеток, увеличением мезангиального матрикса с отложением в мезангиуме иммунных комплексов (ИК), содержащих преимущественно IgA, C3-фракцию комплимента, в меньшей степени IgG и IgM [1]. В настоящее время IgAN является самой распространенной формой первичного гломерулонефрита во всем мире и одной из главных причин терминальной почечной недостаточности [2]. Диагноз IgAN выставляется в 25-50% наблюдений при проведении прижизненного морфологического исследования почек [2, 3]. В североамериканских и европейских когортах соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 2:1, пик заболеваемости приходится на второе и третье десятилетия жизни [4]. В качестве инициирующего заболевание фактора рассмат-ривается продукция «патогенного» IgA с последующим формированием иммунных комплексов, имеющих повышенное сродство к мезангиальным клеткам почечных клубочков, что в последующем приводит к формированию депозитов IgA в мезангиуме. Следующим этапом в развитии IgAN является взаимодействие IgA1-депозитов с клетками мезангиума, в результате чего происходит их пролиферация и увеличенный синтез мезангиального матрикса. Взаимодействие ИК, содержащих аберрантный IgA1, с рецепторами на мезангиальных клетках ведет к воспалительным и фибротическим изменениям, которые проявляются увеличением секреции компонентов экстрацеллюлярного матрикса и провоспалительных цитокинов, а также экспрессией специфических рецепторов к IgA1 [5, 6]. У большинства пациентов с IgAN (70-80%) в мезангиуме выявляется депонирование сывороточного IgA1, имеющего дефект галактозилирования. Агалактозилированные О-гликаны выступают как аутоантигены, в ответ на которые продуцируются антигликановые антитела класса IgG. Образовавшиеся крупные IgA-содержащие макромолекулы неэффективно выводятся из циркуляции за счет ретикуло-эндотелиальной системы, в результате чего фильтруются и депонируются в мезангиуме почечных клубочков [7, 8]. Прямое действие иммунных комплексов на мезангиальную ткань вместе с повышенной активностью провоспалительных и профибротических медиаторов ведет не только к развитию мезангиальной пролиферации, но и повреждению подоцитов и эпителия проксимальных канальцев, что морфологически проявляется сегментарным склерозом и тубулоинтерстициальным фиброзом, а клинически – увеличением уровня протеинурии (ПУ), снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и повышением цифр артериального давления (АД) [5]. Клинические проявления, ответ на проводимую терапию и прогноз крайне вариабельны: от изолированной бессимптомной микрогематурии до быстропрогрессирующего гломерулонефрита [9, 10]. Гематурия разной степени выраженности (в 40-50% случаев макрогематурия) может быть изолированной или сочетаться с протеинурией. ПУ обычно небольшая (< 1 г/сут), изолированной бывает редко, однако возможно развитие выраженной ПУ с формированием нефротического синдрома на разных стадиях заболевания. Артериальная гипертензия чаще наблюдается при высокоактивном течении гломерулонефрита в дебюте или при обострении нефрита, а также развивается при формировании нефросклероза. Повышение уровня IgA в сыворотке крови отмечается более чем в 50% случаев и, как правило, не коррелирует с тяжестью болезни [3, 11]. Диагноз заболевания устанавливается на основании прижизненного морфологического исследования почек с применением иммунофлюоресцентного исследования (основа диагностики IgAN) и электронной микроскопии. Специфического (этиологического) лечения первичной IgAN в настоящее время не существует, основная цель терапии – отсрочить начало заместительной почечной терапии [3]. Опубликовано достаточно работ, указывающих на положительное воздействие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АГII) у больных IgA-нефропатией. Эти препараты в основном приводят к снижению выраженности ПУ и замедляют прогрессирование хронической почечной недостаточности [12, 13].

Пациентам с персистирующей ПУ > 1 г/сут, несмотря на 3-6-месячное оптимальное поддерживающее лечение иАПФ/БРА (блокаторами рецепторов ангиотензина II), а также адекватный контроль АД и СКФ более 50 мл/мин/1,73 м², предлагается проведение 6-месячного курса монотерапии кортикостероидами. При отсутствии ответа на монотерапию тактика дальнейшего иммуносупрессивного лечения не определена, соответствующие рандомизированные клинические исследования не проводились.

У больных с IgAN при СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² предлагается не использовать иммуносупрессивные препараты за исключением случаев IgA-нефропатии с полулуниями и быстрым снижением функции почек [3]. Клинические проявления IgAN не отличаются при идиопатическом и вторичном вариантах заболевания, в этой связи дифференциальная диагностика этих форм базируется на исключении всех возможных вторичных причин развития IgAN, к которым относятся заболевания печени, легких и бронхов, злокачественные новообразования, инфекции и паразитарные заболевания, системные и аутоиммунные заболевания, патология кишечника (в том числе целиакия) [3].

В работе В. А. Добронравова и соавт. (2019) представлено первое крупное когортное национальное исследование, которое позволило получить детальные сведения о клинико-морфологических и прогностических аспектах IgAN в российской популяции. Данные свидетельствует о том, что IgAN в России, как и других регионах мира, является наиболее частой патологией, выявляемой при детальной клинико-морфологической диагностике. Средняя за период исследования частота новых случаев IgAN среди всех индикационных биопсий и морфологически подтвержденных первичных иммунных гломерулопатий составила 20,5% и 31,7% соответственно, а доля вновь выявленных случаев болезни достигла 41,5% (в период с 2014 по 2019 гг.), представляя почти каждый четвертый случай среди биопсий почки, выполненных по всем показаниям. Нельзя исключить действие внешних, популяционных факторов, которые могут быть связаны с изменением образа жизни населения. Высокая доля воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у больных IgAN (48%) требует дополнительных исследований, сфокусированных на уточнении нозологических форм, влияния пищевых факторов, которые могут лежать в основе характерных для IgAN изменений иммунной системы слизистых оболочек ЖКТ, и влияния этих факторов на клиническое течение IgAN [14].

В контексте возможного улучшения исходов нефропатии и новых терапевтических подходов особый интерес вызывает IgAN как расстройство, связанное с нарушениями обмена глютена. Интерес гастроэнтерологов и нефрологов к сочетанию целиакии и IgAN в последние десятилетия значительно возрос. Почки могут вовлекаться в патологический процесс при целиакии как в связи с тяжелыми метаболическими нарушениями, так и в качестве ассоциированного заболевания [15]. В мировой литературе имеются данные о различных вариантах поражения почек у пациентов с целиакией, включая IgA-нефропатию, диабетическую нефропатию, мембранозную нефропатию, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, связанный с мальабсорбцией, оксалатную нефропатию и ассоциацию целиакии с хронической болезнью почек и терминальной почечной недостаточностью [16]. K. Wijarnpreecha и соавт. (2016) проведен систематический обзор, который продемонстрировал риск развития заболеваний почек у больных целиакией. Анализ показал, что такие пациенты имеют повышенный риск развития IgAN, диабетической нефропатии, терминальной почечной недостаточности по сравнению с теми, кто хорошо переносит глютен. Относительный риск IgAN составил 2,62 (95% ДИ 1,27-5,42). Относительный риск терминальной стадии почечной недостаточности составил 2,57 (95% ДИ 2,03-3,24). Для диабетической нефропатии относительный риск составил 1,49 (95% ДИ 1,09-2,02) [17].

Целиакия: особенности клинического течения у взрослых

Целиакия – заболевание тонкой кишки аутоиммунной природы, характеризующееся развитием гиперрегенераторной атрофии слизистой оболочки тонкой кишки в ответ на введение глютена – белка злаковых, содержащегося в пшенице, ржи и ячмене, у лиц, генетически предрасположенных к данному заболеванию [18, 19]. По мере изучения этой патологии стало ясно, что спектр клинических проявлений целиакии достаточно широк, начиная от отсутствия каких-либо симптомов и заканчивая выраженным синдромом нарушенного всасывания в кишечнике [20]. И хотя длительное время целиакия считалась болезнью детского возраста, в настоящее время целиакия у детей и взрослых рассматривается как единое заболевание.

Клинические проявления целиакии у взрослых можно разделить на два типа: классический с преобладающим симптомом в виде диареи и скрытый, при котором желудочно-кишечные симптомы не выступают на первый план. Последняя группа включает пациентов с внекишечными симптомами целиакии, может проявляться аутоиммунными заболеваниями или злокачественными поражениями. Этот клинический тип включает также бессимптомное течение и выявляется при скриннинговых исследованиях. Классическая форма целиакии чаще встречается у детей, в то время как у взрослых чаще выявляют малосимптомные и атипичные формы.

Анализ литературы показывает, что целиакия может проявляться в разных возрастных периодах. У части больных она дебютирует в возрасте старше 50 лет и характеризуется широким спектром клинических симптомов — от классических, с синдромом нарушенного всасывания II или III степени тяжести, до атипичных, проявляющихся отдельными симптомами поражения того или иного органа или системы [21]. В последних случаях заболевание обычно проявляется внекишечными симптомами, например, железодефицитной анемией, остеопенией или остеопорозом, аллергическими заболеваниями, бесплодием, психическими и неврологическими расстройствами и другой патологией [22]. Предлагается выделять потенциальную форму целиакии, которая по существу является предболезнью. Для нее характерно повышение титра антиглиадиновых антител, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе при сохранении нормальной структуры слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) и отсутствии клинических симптомов нарушенного всасывания. Сущность этой формы еще окончательно не определена, но признается реальной в связи с очень высоким риском появления клинико-морфологических признаков целиакии в дальнейшем [23].

Диагностика целиакии у взрослых достаточно сложна, особенно это касается скрытых форм, которые встречаются гораздо чаще манифестных. Идентификация заболевания основывается на результатах клинического обследования, положительных серологических тестах, эндоскопическом и морфологическом исследованиях [24]. В СОТК в ответ на прямое токсическое воздействие глютена происходит сдвиг трансформации межэпителиальных Т-лимфоцитов в естественные киллеры, изменяется фенотип энтероцитов и активируются дендритные клетки, усиливается продукция ИЛ-15, который повышает распознавание белковых молекул. Развитие адаптивного ответа связано с антигенспецифической активацией Т-лимфоцитов, провоспалительными цитокинами, повреждающими эпителиоциты слизистой оболочки кишки, в результате к выработке специфических антител стимулируются В-лимфоциты: к глиадину, тканевой трансглутаминазе, деамидированным пептидам глиадина, структурам СОТК (кальретикулину, эндомизию). Антитела различной специфичности из ткани и локальных иммунных органов попадают в системную циркуляцию и выявляются в сыворотке крови при иммунологических исследованиях. Антитела IgA к тканевой трансглутаминазе и эндомизию обладают высокой чувствительностью и специфичностью – 98% и 98% против 95% и 99% соответственно. Антитела IgA к деамидированным пептидам глиадина уступают в этом отношении: чувствительность и специфичность соответствует 88% и 90%. В настоящее время исследования антител IgA или IgG против собственного глиадина не проводятся, так как не являются ни чувствительными, ни специфичными для целиакии [25]. Диагноз целиакии наряду с положительными результатами серологии должен подкрепляться данными гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, полученных при эндоскопии, что считается «золотым стандартом». При эндоскопии отмечаются фестончатые складки и их уплощение, трещины, мозаичность рисунка. При морфологическом исследовании биоптатов, полученных при биопсии нескольких зон средней и дистальной трети двенадцатиперстной кишки, проксимального отдела тонкой кишки, основными критериями являются гиперрегенераторная атрофия (укорочение ворсинок или даже полное «облысение» слизистой, удлинение крипт), выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация собственной пластинки слизистой оболочки [23]. Диагноз целиакии обычно устанавливается при обнаружении атрофии ворсинок, т. е. на третьей стадии по Marsh. В то же время необходимо учитывать, что у многих больных целиакией имеет место глютенчувствительное воспаление проксимального отдела тонкой кишки без атрофии ворсинок [26].

Основным и единственным методом лечения целиакии является строгое соблюдение безглютеновой диеты (БГД) всю жизнь. Примерно у 80% больных улучшение состояния наблюдается после перехода на БГД через несколько недель. У других улучшение наступает более медленно, в течение 2 и более месяцев. Одним из критериев эффективности лечения больных целиакией считается снижение уровня антиглиа-диновых антител, антител к эндомизию и тканевой трансглутаминазе под влиянием БГД. Гистологическая картина слизистой оболочки тонкой кишки нормализуется обычно через 3-6 месяцев [27]. Следует подчеркнуть, что гиперчувствительность к глютену у больных целиакией сохраняется в течение всей жизни. Прогноз глютеновой энтеропатии в значительной степени зависит от возможности возникновения при этом заболевании рака кишечника. При несоблюдении БГД у больных целиакией в 40-100 раз по сравнению с популяцией в целом повышается риск развития рака или лимфомы толстой кишки. Нелеченая целиакия у большинства больных приводит к тяжелому синдрому мальабсорбции и смерти от прогрессирующей дистрофии или интеркуррентных инфекций [28].

Что объединяет IgAN и целиакию?

IgA, который доминирует в мезангиальных отложениях при IgAN, вырабатывается в основном мукоза-ассоциированной лимфоидной тканью (мucosa-associated lymphoid tissue (MALT)) и является наиболее преобладающим иммуноглобулином в слизистых оболочках [29]. Известно, что основным клиническим признаком IgAN является появление гематурии различной степени выраженности, часто совпадающей с инфекцией верхних дыхательных путей, поэтому изначально интерес был сосредоточен на орофарингеальной и тонзиллярной ассоциированной лимфоидной ткани. Однако уже тогда сообщалось об ассоциации IgAN c кишечными расстройствами [30]. Было продемонстрировано, что пациенты с целиакией и воспалительными заболеваниями кишечника имеют повышенную частоту встречаемости IgAN [31]. На экспериментальных моделях IgAN предполагалась, что пищевые аллергены, в частности глютен, могут играть определенную роль в развитии IgAN [32]. В связи с тем, что патогенетические связи между IgAN и целиакией в тот момент были недостаточно доказаны, роль воспаления миндалин представлялась более актуальной в патогенезе IgAN, в том числе для оправдания тонзиллэктомии как метода эрадикации антигенов и лимфоидной ткани, продуцирующих IgA. При этом роль кишечника и MALT в развитии IgAN была затенена и не рассматривалась в течение нескольких десятилетий [33]. Недавние исследования заставили ученых пересмотреть старые теории о роли дисрегулируемой MALT, в которых генетическая предрасположенность, дисбактериоз кишечника и реакция на пищевые компоненты могут играть определенную роль в развитии и прогрессировании IgAN [34]. Emansipator и соавт. (1983) впервые изучили влияние пищевых антигенов на мышиной модели IgAN и обнаружили, что отложение IgA может быть индуцировано добавлением в рацион экзогенных антигенов, включая овальбумин, ферритин селезенки лошади и бычий γ-глобулин, что подразумевает связь между пероральной иммунизацией, потерей пероральной толерантности, образованием ИК и отложением IgA [32].

Сoppo и соавт. (1989) изучали влияние глютена и его субкомпонента – глиадина на развитие отложений IgA в почечных клубочках у мышей BALB/c. Мыши с рождения были помещены на БГД. Позже часть мышей продолжали кормить теми же продуктами, часть перевели на глютенсодержащую диету, остальных – на диету с повышенным содержанием глиадина. Мыши, которые находились на глютенсодержащей и обогащенной глиадином диетах, демонстрировали повышенный уровень антиглиадиновых антител в сыворотке и в клубочковых депозитах, значительно большее отложение IgА, что указывает на участие глиадина в формировании иммунных отложений [35]. Позже этими же авторами выдвинута гипотеза о существовании тесной взаимосвязи между заболеваниями кишечника и IgAN. Суть ее заключалась в том, что нарушенная иммунологическая толерантность могла способствовать аномальному ответу на микробиоту, приводя к нарушению целостности кишечного барьера, в том числе к увеличению абсорбции пищевых аллергенов и бактериальных токсинов, приводящему к активации MALT и субклиническому воспалению кишечника. Это могло вызвать аномальный ответ на пищевые аллергены или условно-патогенную флору, который сопровождался синтезом аберрантно гликозилированных полимеров IgA1, попадавших в конечном счете в кровоток и откладывавшихся в почках в составе депозитов [36]. В контексте данной гипотезы было изучено влияние БГД и диеты с исключением мяса и яиц. Исследование было неконтролируемым, период наблюдения составлял от года до четырех лет. В группу входили 29 пациентов с диагностированной IgAN, у которых отмечалась персистирующая гематурия, ПУ и высокий уровень IgA без клинических признаков целиакии. Через 6 месяцев соблюдения БГД у всех пациентов зафиксированы нормальные уровни IgA и избирательно бóльшее снижение подкласса IgA2, свидетельствующее о том, что источником IgA являются слизистые. Колебаний IgA не наблюдалось во время диеты, исключающей другие пищевые компоненты, такие как мясо или яйца. Помимо снижения IgA, отмечалось уменьшение ПУ и гематурии в течение года, однако уровень креатинина, СКФ, скорость прогрессирования хронической болезни почек оценены не были [36]. Исследования

in vitro также предполагали оценку вклада глиадина. Было обнаружено, что глиадин связывается с мезангиальными клетками посредством лектиновых (сахарозависимых) взаимодействий. Данные связи вызывают активацию мезангиальных клеток и выработку цитокинов (ФНО-α и простагландин Е2) в той же степени, что и полимерный IgA [37]. Обнаружение антиглиадиновых антител, которое коррелировало с повышенным уровнем IgA в сыворотке крови больных IgAN, объяснялось гиперреактивностью IgA-продуцирующих В-клеток, ассоциированных с атрофией слизистой оболочки. Кроме того, обнаруживались антитела к эндомизию IgA и IgG. Эти исследования показали роль пищевых антигенов, в частности глиадина, в развитии IgAN: они способны откладываться в составе депозитов IgA в мезангии почек, причем IgA способны фиксироваться на мезангиальных клетках, образуя лектиновые связи, опосредованные глиадином [38, 39]. Согласно одной серии наблюдений, которая включала 223 пациента, у 4% с IgAN была диагностирована целиакия согласно данным медицинской документации или диагноз устанавливался в период клинического наблюдения. К слову, предполагаемая распространенность целиакии в популяции – 0,5-1% [40].

Ранее были выявлены противоречия данных о связи между IgAN и субклинической целиакией, так как диагноз был выставлен на основании серологических тестов, где за основу были взяты антитела к глиадину. Несмотря на то, что глиадин является антигеном, ответственным за развитие целиакии, антитела к нему не являются специфическими и могут повышаться при других заболеваниях, таких как аутоиммунный гепатит, билиарный цирроз, и других воспалительных заболеваниях кишечника, при этом повышение антител к глиадину может наблюдаться у здоровых людей. Поэтому на сегодняшний день чувствительными и специфичными серологическими маркерами целиакии являются антитела к эндомизию и тканевой трансглютаминазе. Актуальная гипотеза о потенциально патогенетических связях между IgAN и целиакией заключается в том, что усиленный или чрезмерный воспалительный ответ на глютен вызывает повышенную кишечную проницаемость, что приводит к высвобождению антигенов в системный кровоток, стимулируя выработку дегликозилированного IgA, который в свою очередь откладывается в мезангии [41].

Повышенная проницаемость кишечника с нарушением плотных соединений эпителиальных клеток, возможно, вследствие повышенной чувствительности к антигенам при IgA-нефропатии или другим триггерам, включая стресс, инфекцию или химическое повреждение, приводит к увеличению абсорбции пищевых антигенов, включая глютен, из просвета кишечника. Апикальный и базолатеральный ретротранспорт пищевых антигенов через кишечный барьер происходит в сочетании с секреторным IgA. Глютеновые пептиды интактно проникают в подслизистую оболочку тонкой кишки, где фермент трансглутаминаза-2, также называемый тканевой трансглутаминазой, дезамидирует их. Дезамидированный глиадин поглощается антиген-презентирующими клетками (дендритными клетками или макрофагами) и взаимодействует с CD4+ Т-лимфоцитами. Это приводит к клеточному (Th₁) иммунному ответу с продукцией провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО), интерферон-γ (ИФН-γ), который вызывает атрофию слизистой оболочки, апоптоз эпителиальных клеток и дальнейшее увеличение проницаемости кишечника; и к гуморальному (Th2) иммунному ответу, который приводит к продукции антител В-лимфоцитами, находящимися в MALT, включая антитела IgA и IgG к глиадину и тканевой трансглутаминазе. Антитела IgA к глиадину высвобождаются в кровоток и образуют ИК с растворимым рецептором CD89 (sCD89) и глиадином. В конечном счете иммунные комплексы IgA откладываются в мезангиуме, что приводит к усилению экспрессии рецептора трансферрина и тканевой трансглутаминазы-2, активации мезангиальных клеток, продукции цитокинов и повреждению клубочков (рис.) [41, 42].

Аргумент против этой гипотезы состоит в том, что до настоящего времени не было убедительных доказательств того, что пищевые антигены могут быть обнаружены в циркулирующих иммунных комплексах или в биоптатах клубочков у человека [41]. Однако на основании данной гипотезы K. Papista и соавт. (2015) провели экспериментальное исследование, в котором использовали двойную трансгенную мышиную модель IgAN (a1Kl-CD89), экспрессирующую человеческий IgA1 и СD89. Комплексы IgA1–CD89 образовывались и откладывались в мезангии, вызывая гематурию, ПУ и снижение почечной функции. Для данного фенотипа требовалось взаимодействие IgA1–CD89 с другими рецепторами IgA1, трансферрином-1 (TfR1/CD71) и трансглутаминазой-2 – ферментом, который усиливает отложение комплексов и участвует в других моделях почечного фиброза. Мыши на протяжении трех поколений получали БГД с целью развития чувствительности к глютену. Это привело к уменьшению, хотя и не полному отсутствию, мезангиального IgA1, уменьшению экспрессии трансферрина-1 и трансглутаминазы-2, уменьшению клубочковой воспалительно-клеточной инфильтрации (CD11b+ и CD3+ клетки), уменьшению гематурии и снижению числа комплексов IgA1–sCD89 в сыворотке крови и биоптатах почек. Воздействие глютена у этих сенсибилизированных мышей приводило к повреждению кишечника, проявляющемуся воспалением и атрофией ворсинок, повышением числа комплексов IgA1–sCD89, мезангиальным отложением IgA1 и повышением сывороточных антител IgA1 к глиадину, что коррелировало с уровнем ПУ. Интересно, что была также обнаружена корреляция между уровнем антиглиадиновых антител у пациентов с IgAN и ПУ. Соответственно, раннее введение БГД мышам a1KI-CD89Tg в возрасте 3 недель предотвратило типичное развитие мезангиального отложения IgA1 и гематурии [38]. По нашим наблюдениям, крупные когортные контролируемые исследования, отражающие влияние БГД на клиническое течение IgAN, на сегодняшний день в популяции не проводились. В мировой литературе имеются единичные клинические случаи, которые представляют научный интерес с позиции эффективности БГД в схеме проводимой терапии [43-45].

Так, I. Habura и соавт. (2019) описывают случай 24-летнего мужчины с морфологически подтвержденной IgAN. Отмечались выраженная ПУ, гипопротеинемия, гематурия и повышение АД. Целиакия заподозрена по причине необъяснимого повышения печеночных трансаминаз и железодефицитной анемии. Антитела IgA и IgG к глиадину и эндомизию были положительными, а гистологическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки соответствовала 3В стадии по Marsh. Пациенту назначены БГД, иАПФ и железо per os. В течение 6 месяцев соблюдения назначенного лечения отмечалось улучшение клинико-лабораторных показателей: снижение ПУ, гематурии, нормализация АД, а также снижение титров антител к глиадину и эндомизию [46]. R. Costa и соавт. (2018) показали связь между целиакией и IgAN c точки зрения иммуноопосредованного глютениндуцированного патогенеза при отсутствии атрофии ворсин слизистой двенадцатиперстной кишки и отрицательных серологических тестах.

Мужчина, 39 лет, обратился за медицинской помощью в связи с обострением хронического заболевания. В анамнезе – муковисцидоз, ассоциированный с сахарным диабетом. В лабораторных исследованиях обращало на себя внимание повышение креатинина, макрогематурия и умеренная ПУ. По результатам морфологического исследования биоптата почки диагностирована IgAN. Ввиду наличия жалоб со стороны ЖКТ выполнена эндоскопия с биопсией слизистой двенадцатиперстной кишки. Патологии не обнаружено. Выявлены аллели

HLA-DQ2; антитела к эндомизию и тканевой трансглутаминазе были отрицательными [47]. Авторы впервые определили отложения тканевой трансглутаминазы-2 в биоптатах почек и двенадцатиперстной кишки по методике, описанной Karponay–Szabo и соавт. [48]. Данному пациенту была назначена шестимесячная стероидная терапия, в результате чего отмечалась ремиссия нефропатии. Учитывая, что отложения тканевой трансглутаминазы являются предикторами предстоящей энтеропатии, через год повторно была проведена эндоскопия, где по результатам гистологического исследования выявлены изменения двенадцатиперстной кишки, соответствующие 2-й стадии по Marsh. Антитела к тканевой трансглутаминазе были отрицательными. Пациенту назначена БГД [47]. По нашему мнению, интерес данного клинического случая заключается в том, что, несмотря на эффективность терапии нефропатии глюкортикоидами, прогрессировала энтеропатия, что потребовало назначения БГД.

Для изучения распространенности нарушения обмена глютена среди пациентов с IgAN нами было проведено пилотное исследование, в котором приняли участие 30 пациентов. У 17% больных IgAN была ассоциирована с нарушением обмена глютена, заболевание протекало с более выраженной ПУ и сниженной СКФ, что потребовало включения БГД в качестве дополнительного метода лечения [49]. Особый научный интерес вызывают данные клинического наблюдения пациента с IgAN, у которого было выявлено нарушение обмена глютена по результатам серологической диагностики. На фоне соблюдения БГД в течение 6 месяцев отмечалось снижение содержания антител IgA к тканевой трансглютаминазе и деамидированным пептидам глиадина. Отмечалась тенденция к уменьшению ПУ и гематурии. Нарастания почечной недостаточности отмечено не было [50].

Выводы

На основании имеющихся данных предполагается, что скрининг пациентов с IgAN, предъявляющих жалобы со стороны ЖКТ или без них, на предмет целиакии с помощью серологических тестов целесообразен. Помимо данных мировой литературы, свидетельствующих о существовании потенциальных патогенетических связей между IgAN и нарушением обмена глютена, мы обладаем собственными данными, которые подтверждают этот факт. Является ли глютен провоцирующим фактором в развитии гломерулонефрита или неким образом усугубляет течение болезни, остается предметом для изучения. Имеющиеся данные подтверждают, что ограничение глютена благоприятно влияет на течение нефропатии. Несмотря на это необходимы дополнительные клинические исследования в крупных когортах с соответствующими контрольными группами. Важность изучения этого вопроса заключается в оценке своевременного выявления и лечения различных клинических форм целиакии в качестве возможной профилактики прогрессирования поздних стадий заболеваний почек у таких пациентов. О перспективах БГД, влиянии ее на дальнейшее течение IgAN будет сообщено в следующих выпусках журнала.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

1. Barratt J., Feehally J. IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 7 (16): 2088-2097.
2. Manno C. и др. A Novel Simpler Histological Classification for Renal Survival in IgA Nephropathy: A Retrospective Study // Am. J. Kidney Dis. 2007; 6 (49): 763-775.
3. Шилов Е. М. Нефрология. Клинические рекомендации / Под ред. Е. М. Шилова, А. В. Смирнова, Н. Л. Козловской. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 816 с. [Shilov Ye. M. Nefrologiya. Klinicheskiye rekomendatsii / Pod red. Ye. M. Shilova, A. V. Smirnova, N. L. Kozlovskoy. [Clinical guidelines] M.: GEOTAR-Media, 2016. P. 816.]
4. Soares M. F. An update on pathology of IgA nephropathy // J. Bras. Nefrol. 2016; 4 (38): 435-440.
5. Комиссаров К. С., Юркевич М. Ю., Зафранская М. М., Пилотович В. С. Современные представления о патогенезе иммуноглобулин А-нефропатии // Нефрология. 2014; 2 (18): 47-54. [Komissarov K. S., Yurkevich M. Yu., Zafranskaya M. M., Pilotovich V. S. Sovremennyye predstavleniya o patogeneze immunoglobulin A-nefropatii [Modern concepts of the pathogenesis of immunoglobulin A-nephropathy] Nefrologiya. 2014; 2 (18): 47-54.]
6. Feehally J., Allen A. C. Structural features of IgA molecules which contribute to IgA nephropathy // J. Nephrol. 1999; 2: 59-65.
7. Hiki Y. и др. Underglycosylation of IgAl hinge plays a certain role for its glomerular deposition in IgA nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 4 (10): 760-769.
8. Yeo S. C., Cheung C. K., Barratt J. New insights into the pathogenesis of IgA nephropathy // Pediatr. Nephrol. 2018; 5 (33): 763-777.
9. Lemley K. V. и др. Prediction of early progression in recently diagnosed IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 1 (23): 213-222.
10. Wyatt R. J., Julian B. A. MEdical progress: IgA nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013; 25 (368): 2402-24014.
11. Дадык Е. А. и др. IgA-нефропатия: морфологическая характеристика, особенности клинического течения и прогноз // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2008; 2 (9): 171-178. [Dadyk Ye. A. i dr. IgA-nefropatiya: morfologicheskaya kharakteristika, osobennosti klinicheskogo techeniya i prognoz [IgA-nephropathy: morphological characteristics, clinical course features and prognosis] Vestnik neotlozhnoy i vosstanovitel'noy meditsiny. 2008; 2 (9): 171-178.]
12. Laville M., Alamartine E. Treatment options for IgA nephropathy in adults: A proposal for evidence-based strategy // Nephrol. Dial. Transplant. 2004; 8 (19): 1947-1951.
13. Maixnerova D. и др. Markers for the progression of IgA nephropathy // J. Nephrol. 2016; 4 (29): 535-541.
14. Добронравов В. А. и др. Иммуноглобулин А-нефропатия в российской популяции: клинико-морфологическая презентация и отдаленный прогноз // Нефрология. 2019; 6: 45-60. [Dobronravov V. A. i dr. Immunoglobulin A-nefropatiya v rossiyskoy populyatsii: kliniko-morfologicheskaya prezentatsiya i otdalennyy prognoz [Immunoglobulin A-nephropathy in the Russian population: clinical and morphological presentation and long-term prognosis] Nefrologiya. 2019; 6: 45-60.]
15. Малкоч А. В., Бельмер С. В. Нефропатии при целиакии // Лечащий Врач. 2012; 8: 19-21. [Malkoch A. V., Bel'mer S. V. Nefropatii pri tseliakii [Nephropathy in celiac disease] The Lechaschi Vrach Journal. 2012; 8: 19-21.]
16. Boonpheng B., Cheungpasitporn W., Wijarnpreecha K. Renal disease in patients with celiac disease // Minerva Med. 2018; 2: 126-140.
17. Wijarnpreecha K. и др. Celiac disease and the risk of kidney diseases: A systematic review and meta-analysis // Dig. Liver Dis. 2016; 12 (48): 1418-1424.
18. Сабельникова Е. А. и др. Целиакия у пожилых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 12 (173): 48-53. [Sabel'nikova Ye. A. i dr. Tseliakiya u pozhilykh [Celiac disease in the elderly] Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2010; 12 (173): 48-53.]
19. Лазебник Л. Б., Ткаченко Е. И., Орешко Л. С. и соавт. Рекомендации по диагностике и лечению целиакии взрослых // Клиническая гастроэнтерология. 2015; 5 (117): 3-12. [Lazebnik L. B., Tkachenko Ye. I., Oreshko L. S. i soavt. Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu tseliakii vzroslykh [Recommendations for the diagnosis and treatment of celiac disease in adults] Klinicheskaya gastroenterologiya. 2015; 5 (117): 3-12.]
20. Крумс Л. М., Парфёнов А. И. Современная концепция целиакии // Русский медицинский журнал. 2003; 2: 81-85. [Krums L. M., Parfenov A. I. Sovremennaya kontseptsiya tseliakii [The modern concept of celiac disease] RMJ. 2003; 2: 81-85.]
21. Cабельникова Е. А. Глютенчувствительная целиакия (обзор литературы) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2008; 4: 39-49. [Cabel'nikova Ye. A. Glyutenchuvstvitel'naya tseliakiya (obzor literatury) [Gluten-sensitive celiac disease (literature review)] Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya. 2008; 4: 39-49.]
22. Admou B. и др. Atypical celiac disease: From recognizing to managing // Gastroenterol. Res. Pract. 2012; 12 (10): 90-96.
23. Парфёнов А. И., Крумс Л. М., Сабельникова Е. А. Современная концепция, дефиниция и классификация целиакии / Материалы V съезда научного общества гастроэнтерологов России. 2005. С. 473-475. [Parfenov A. I., Krums L. M., Sabel'nikova Ye. A. Sovremennaya kontseptsiya, definitsiya i klassifikatsiya tseliakii [Modern concept, definition and classification of celiac disease] Materialy V s"yezda nauchnogo obshchestva gastroenterologov Rossii. 2005. p. 473-475.]
24. Парфёнов А. И., Сабельникова Е. А., Нейман К. П. и др. Целиакия и печень (обзор) // Тер. архив. 2006; 1: 70-73. [Parfenov A. I., Sabel'nikova Ye. A., Neyman K. P. i dr. Tseliakiya i pechen' (obzor) [Celiac disease and liver (review)] Ter. arkhiv. 2006; 1: 70-73]
25. The Russian consensus on diagnosis and treatment of coeliac disease in children and adults // Alm. Clin. Med. 2016; 6 (44): 661-668.
26. Парфёнов А. И., Сабельникова Е. А., Крумс Л. М. и др. Глютенчувствительная целиакия и профилактика аутоиммунных и онкологических заболеваний // Тер. архив. 2007; 2: 5-11. [Parfenov A. I., Sabel'nikova Ye. A., Krums L. M. i dr. Glyutenchuvstvitel'naya tseliakiya i profilaktika autoimmunnykh i onkologicheskikh zabolevaniy [Gluten-sensitive celiac disease and prevention of autoimmune and oncological diseases] Ter. arkhiv. 2007; 2: 5-11.]
27. Shumilov P. V. и др. Modern understanding of celiac disease pathogenetic mechanisms: Defining role in course clinical variants // Pediatr. Zhurnal im G. N. Speranskogo. 2016; 6 (95): 110-121.
28. Максимов В. А., Далидович К. К., Чернышев А. Л., Куликов А. Г., Неронов В. А. Диагностика и лечение заболеваний органов пищеварения М.: АдамантЪ, 2016. 848 с. [Maksimov V. A., Dalidovich K. K., Chernyshev A. L., Kulikov A. G., Neronov V. A. Diagnostika i lechenie zabolevanii organov pischevareniya [Diagnostics and treatment of diseases of the digestive system] M.: Adamant, 2016. 848]
29. Wyatt R. J., Julian B. A. Mеdical progress: IgA nephropathy // N. Engl. J. Med. 2013; 25 (368): 2402-2414.
30. Helin H., Mustonen J., Reunala T., Pasternack A. IgA nephropathy associated with celiac disease and dermatitis herpetiformis // Arch Pathol Lab Med. 1983; 6: 324-327.
31. Welander A. и др. Increased risk of IgA nephropathy among individuals with celiac disease // J. Clin. Gastroenterol. 2013; 8 (47): 678-683.
32. Emancipator B. S. N., Gallo G. R., Lamm M. E. Experimental IgA nephropathy induced by oral immunization // J Exp Med. 1983; 2 (157): 572-582.
33. Tomino Y. Diagnosis and treatment of patients with IgA nephropathy in Japan // Kidney Res. Clin. Pract. 2016; 4 (35): 197-203.
34. Coppo R. The Gut-Renal Connection in IgA Nephropathy // Semin. Nephrol. 2018; 5 (38): 504-512.
35. Coppo R. и др. Gluten-induced experimental IgA glomerulopathy // Lab Invest. 1989; 4: 499-506.
36. Coppo R. The intestine-renal connection in IgA nephropathy // Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 3 (30): 360-366.
37. Coppo R., Roccatello D., Amore A. et al. Effects of a gluten-free diet in primary IgA nephropathy // Clin Nephrol. 1990; 33: 72-86.
38. Papista C. и др. Gluten exacerbates IgA nephropathy in humanized mice through gliadin-CD89 interaction // Kidney Int. 2015; 2 (88): 276-285.
39. Evenepoel P., Poesen R., Meijers B. The gut–kidney axis // Pediatr. Nephrol. 2017; 11 (32): 2005-2014.
40. Collin P. и др. Celiac disease and HLA DQ in patients with IgA nephropathy // Am. J. Gastroenterol. 2002; 10 (97): 2572-2576.
41. Cheung C. K., Barratt J. Gluten and IgA nephropathy: You are what you eat? // Kidney Int. 2015; 2 (88): 215-218.
42. Abbad L., Monteiro R. C., Berthelot L. Food antigens and Transglutaminase 2 in IgA nephropathy: Molecular links between gut and kidney // Mol. Immunol. 2020; 2 (121): 1-6.
43. Koivuviita N. и др. A case report: A patient with IgA nephropathy and coeliac disease. Complete clinical remission following gluten-free diet // NDT Plus. 2009; 2 (2): 161-163.
44. Villa G. L. и др. Multiple immune disorders in unrecognized celiac disease: a case report // World J Gastroenterol. 2003; 6: 1377-1380.
45. Woodrow G., Innes A., Boyd S. M., Burden R.P. A case of IgA nephropathy with coeliac disease responding to a gluten-free diet // Nephrol. Dial. Transplant. 1993; 12 (8): 1382-1383.
46. Habura I. и др. IgA nephropathy associated with coeliac disease // Cent. Eur. J. Immunol. 2019; 1 (44): 106-108.
47. Costa S. и др. Case report on pathogenetic link between gluten and IgA nephropathy // BMC Gastroenterol. 2018; 1 (18): 4-8.
48. Korponay-Szabó I. R. и др. In vivo targeting of intestinal and extraintestinal transglutaminase 2 by coeliac autoantibodies // Gut. 2004; 5 (53): 641-648.
49. Манцаева М. Е., Борисов А. Г., Стремоухов А. А. Нарушение обмена глютена и IgA-нефропатия у взрослых / XXVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник тезисов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 1s: 54-55. [Mantsayeva M. Ye., Borisov A. G., Stremoukhov A. A. Narusheniye obmena glyutena i IgA-nefropatiya u vzroslykh / XXVIII Rossiyskiy natsional'nyy kongress «Chelovek i lekarstvo». Sbornik tezisov [Disorders of gluten metabolism and IgA-nephropathy in adults / XXVIII Russian National Congress «Man and Medicine». Collection of abstracts] Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2021; 1s: 54-55.]
50. Манцаева М. Е., Борисов А. Г., Стремоухов А. А. Клиническое наблюдение: в фокусе IgA-нефропатия, ассоциированная с нарушением обмена глютена // Лечащий Врач. 2021; 5: 57-61. [Mantsayeva M. Ye., Borisov A. G., Stremoukhov A. A. Klinicheskoye nablyudeniye: v fokuse IgA-nefropatiya, assotsiirovannaya s narusheniyem obmena glyutena [Clinical observation: IgA nephropathy associated with impaired gluten metabolism is in focus] The Lechaschi Vrach Journal. 2021; 5: 57-61.]

---

М. Е. Манцаева*
А. Г. Борисов*, **, кандидат медицинских наук
М. А. Смирнова*, кандидат медицинских наук
А. А. Стремоухов*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва, Россия
** ФГБУ ГВКГ им. акад. Н. Н. Бурденко, Москва, Россия

¹Контактная информ��ция: astremo@bk.ru

IgA-нефропатия и целиакия: патогенетическая взаимосвязь заболеваний и возможности безглютеновой диеты/ М. Е. Манцаева, А. Г. Борисов, М. А. Смирнова, А. А. Стремоухов
Для цитирования: Манцаева М. Е., Борисов А. Г., Смирнова М. А., Стремоухов А. А. IgA-нефропатия и целиакия: патогенетическая взаимосвязь заболеваний и возможности безглютеновой диеты // Лечащий врач. 2021; 8 (24): 18-24. DOI: 10.51793/OS.2021.24.8.003
Теги: поражение почек, фиброз, протеинурия, глютен