Неатопическая астма. Распространенность, клиника, лечение

До недавнего времени бронхиальную астму (БА) у детей и взрослых определяли как аллергическую (или атопическую) и неаллергическую (или неатопическую). Основное различие этих двух типов БА основывается на наличии/отсутствии клинических симптомов аллергической реакции и сенсибилизации по данным аллергодиагностики (кожные пробы и/или определение специфических IgE (sIgE) антител к различным аллергенам).

Однако, благодаря разработке и внедрению методов отбора проб из дыхательных путей (индуцированная мокрота, цитология назальной слизи), новых аналитических подходов для биологических проб (оценка микробиомы респираторного тракта и эпигенетика) и новых биостатистических методов, ученым удалось выйти за рамки старой классификации атопической/неатопической БА и эозинофильной/неэозинофильной БА [1, 2].

Что известно сегодня о неатопической БА?

Казалось бы, подробная история болезни, включая сопутствующие (коморбидные) заболевания, исследование функции внешнего дыхания с бронходилататорным тестом, общий анализ крови, выявление sIgE-антител и подсчет эозинофилов периферической крови — информация, которой вполне достаточно, чтобы на первом этапе врач мог диагностировать у пациента аллергическую или неаллергическую астму. Клинические симптомы при обоих типах заболевания одни и те же (хрипы, одышка, ощущение давления в грудной клетке и кашель), которые меняются во времени и интенсивности проявлений и обратимости бронхиальной обструкции. Однако еще 10 лет назад ученые стали выделять различные подгруппы пациентов с БА на основании иммунологических особенностей течения заболевания, данных биомаркеров, ответа на специфическую фармакотерапию и долгосрочного прогноза. Это так называемые фенотипы — уникальные клинические характеристики или подтипы БА. Изучение патофизиологических процессов при различных вариантах (фенотипах) БА породило понятие «эндотипы» — «подтип астмы, характеризующийся определенным функциональным или патофизиологическим механизмом» развития [3–13]. Действительно, результаты кластерного анализа выявили несколько гетерогенных астматических подгрупп с различной патофизиологией и различным ответом на лечение. Подгруппы были классифицированы на «эндотипы», основываясь на различных признаках, включая уровни sIgE, количество эозинофилов в индуцированной мокроте и фракционный оксид выдыхаемого азота (FeNO) [3–8].

Как показали дальнейшие исследования, «воспаление Th2-типа при астме присутствует у большинства, но отсутствует у многих» [11]. Иными словами, стало ясно, что в формировании неатопической БА могут участвовать не один, а несколько эндотипов.

Различают Th2-эндотип БА, к которому относят аллергическую астму — тесно связанную с атопией, продукцией sIgE и эозинофильным воспалением. БА с ранним началом у детей и подростков, а у взрослых так называемая эозинофильная астма — широко известные Th2-эндотипы БА. Внутри этого эндотипа могут существовать несколько подэндотипов (с высоким уровнем ИЛ-5, высоким уровнем ИЛ-13 или высоким уровнем общего IgE) [9]. В то же время у менее 50% взрослых больных с эозинофильной БА отсутствует сенсибилизация к наиболее распространенным аэроаллергенам, но повышен уровень общего IgE, что может быть связано с действием скрытых аллергенов в виде суперантигена Staphylococcus aureus, по аналогии с атопическим дерматитом [4].

Не-Th2-эндотип характерен для больных БА, у которых нет атопии и симптомов аллергии, т. е. именно этот эндотип определяет неатопическую астму [1, 10, 11]. В то же время это тоже гетерогенная группа, которая связана больше с нейтрофильным воспалением в дыхательных путях и такими цитокинами, как ИЛ-17, ИЛ-1b, ФНО-α [22], и рецептором хемокинов (CXCR2) [12, 13]. На сегодня предложены две гипотезы, объясняющие развитие БА не-Th2-эндотипа: 1) активация ��Л-17-зависимого пути и 2) нарушение регуляции врожденного иммунного ответа, вызывающее нейтрофильное воспаление дыхательных путей [12].

Th17-эндотип особенно характерен для тяжелой стероид-резистентной БА и также имеет мало общего с атопией. Клетки Th17 продуцируют ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22. Повышенные уровни ИЛ-17A+ клеток и ИЛ-17A можно обнаружить в биоптате легких и сыворотке крови, соответственно, у пациентов при тяжелой БА по сравнению с легкой формой [13]. ИЛ-17A — цитокин, продуцируемый CCR6-экспрессирующими CD4+ T (Th17) клетками, которые индуцируют секрецию ИЛ-8 и ИЛ-6, а также нескольких хемокинов, в результате чего происходит рекрутирование и активация нейтрофилов и макрофагов. Тем самым ИЛ-17A усиливают опосредованное Th2-клетками эозинофильное воспаление дыхательных путей и гиперчувствительность в экспериментальных моделях животных [14–16]. Уровень ИЛ-17A в сыворотке крови больных с тяжелой неконтролируемой БА достоверно коррелировал с уровнями ИЛ-4, ИЛ-25, ИЛ-10 и ИНФ-γ, причем пациенты с самыми высокими уровнями всех этих цитокинов были невосприимчивы к высоким дозам ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) [16].

Нейтрофильный эндотип

Нейтрофильное воспаление связывают с развитием бронхиальной гиперчувствительности и ремоделированием дыхательных путей, особенно у пациентов с неатопической БА. Такой тип воспаления с преобладанием Th1/нейтрофилов сопровождается снижением чувствительности к стероидам, и нейтрализация ФНО-α восстанавливает ее [14]. Показано, что изменение экспрессии генов Toll-подобных рецепторов и повышение экспрессии генов, связанных с ИЛ-1b и ФНО-α, приводит к усилению хемотаксиса нейтрофилов и их выживаемости в дыхательных путях. Очевидно, при этом эндотипе также маловероятен атопический компонент воспаления.

Смешанный эндотип Th2/Th17

Такой механизм воспаления описан сравнительно недавно при БА и подразумевает дифференцировку Th2-клеток в двойные позитивные Th2/Th17-клетки [15]. ИЛ-17, продуцируемый в ответ на поврежденный эпителий, может усиливать выработку ИЛ-4 и ИЛ-13 из Th2-клеток, и, наоборот, ИЛ-4 и ИЛ-13 могут усиливать активацию Th17, повышая экспрессию CD209a на дендритных клетках [16]. Эти клетки были идентифицированы в бронхоальвеолярной жидкости пациентов с БА. Этот смешанный эндотип мало исследован. Вероятно, он тоже связан с аллергией.

Таким образом, как видно из вышесказанного, большинство эндотипов БА соответствует неатопической астме.

Что касается фенотипов БА, то ранее принятые критерии (тяжелая, легкая, резистентная к терапии астма и т. п.) также претерпели сильные изменения [17]. Итальянские ученые, подчеркивая гетерогенность БА из-за индивидуальной генетической и эпигенетической изменчивости и воздействий отдельных факторов окружающей среды (которые зависят от региональных характеристик, меняющихся климатических условий и распределения населения) напоминают врачам, что астма не связана по своему этиопатогенезу только с аллергией (рис. 1) [17].

Отдельный важный аспект — БА у детей, которая в основном обусловлена атопией. В то же время данные о факторах риска, ответственных за развитие того или иного фенотипа заболевания у детей, ограничены, поскольку методы отбора проб из дыхательных путей являются инвазивными.

Известно, что почти у 50% детей отмечается одышка на первом году жизни, хотя только у 20% будут сохраняться симптомы одышки в более позднем детстве [18, 19]. У некоторых детей фенотип «wheezing» (свистящее дыхание, хрипы) продолжаются до позднего детства, в то время как у других — в подростковом и взрослом возрасте.

В 2008 г. эксперты PRACTALL предложили следующие фенотипы БА у детей: вирус-индуцированная; аллерген-индуцированная; неразрешенная астма; астма физического напряжения [20]. Только в этом документе персистирующую БА у детей без соответствующей аллергической сенсибилизации ученые упоминают как «неразрешенную астму». Важно заметить при этом, что по анализам биоптатов бронхов, полученных у детей со свистящим дыханием (средний возраст 5 лет; диапазон 2–10 лет), патоморфологические изменения (утолщенная базальная мембрана, повышенное количество эозинофилов и экспрессия цитокинов) не отличались у детей с неатопическими и атопическими хрипами [21]. Недавно G. Longo и соавт. описали специфический фенотип неаллергической эозинофильной астмы у детей (неатопическая персистирующая астма), напомнив ученым о том, что подобный фенотип у детей еще не признан отдельным клиническим фенотипом в руководствах по детской астме [22]. Возможно, эозинофильное неаллергическое воспаление бронхов контролируется врожденными лимфоидными Th2-клетками в результате прямой стимуляции вирусами и бактериями, считают авторы. Другие авторы у детей также описали нейтрофильную астму [23].

Фенотипы могут из-за различий в выраженности симптомов и факторов риска меняться во времени. Несомненно, терапевтическое вмешательство также может изменить ход заболевания с течением времени. По данным А. Boudier и соавт. через 10 лет наблюдения за взрослыми пациентами с БА (n = 3 320) фенотип сохранился у 78% участников исследования [24].

Вероятность перехода между фенотипами у детей Квебека (n = 78 211) оценивали в своем исследовании M. Mésidor и соавт. [25]. В популяции детей, родившихся в 1974 г., авторы изучали частоту визитов к врачу и госпитализации по поводу астмы и других аллергических заболеваний до 1994 г. В группе больных астмой было выявлено 6 фенотипов в детском и юношеском возрасте и 7 в подростковом возрасте. Наиболее распространенным фенотипом были отсутствие БА или аллергических заболеваний: 58% в детстве, 42% в подростковом возрасте и 54% в зрелом возрасте. Вторым наиболее распространенным фенотипом была легкая астма и отсутствие фенотипа аллергических заболеваний (36%, 31% и 21% соответственно в эти 3 периода). В подгруппе больных с астмой наиболее распространенным фенотипом была легкая БА без аллергических заболеваний (в 70% случаев) в каждый период.

Из практики врачам хорошо известно, что пациенты могут иметь различные степени тяжести заболевания и различный ответ на лечение даже в пределах одного и того же эндотипа [26]. Особенно четко это проявляется при неконтролируемом течении тяжелой БА, которая выделена в отдельный клинический фенотип.

Для создания более точного подхода к диагностике тяжелой БА P. Campo и соавт. суммировали клинические фенотипы заболевания и подтипы воспаления, которых наиболее часто выявляли в дыхательных путях у таких больных (табл.) [8].

Распространенность

Чтобы правильно диагностировать не­атопическую астму у больных, необходимо провести аллергологическое обследование в достаточном объеме, что подразумевает более широкий спектр аллергообследования (по аналогии с атопическим дерматитом, когда обнаружение sIgE-антител к суперантигенам Staphylococcus aureus позволяет считать заболевание атопическим). В то же время хотя сенсибилизация тесно связана с БА, отрицательные результаты аллергодиагностики не исключают астму. А поскольку новая сенсибилизация может возникать даже в подростковом возрасте, детям с рецидивирующими эпизодами бронхообструкций в анамнезе, имеющим отрицательные результаты кожных проб, следует повторно ставить их с ежегодными интервалами.

Неатопическая астма встречается у 10–33% больных с БА, имеет более позднее начало, чем аллергическая астма, и чаще встречается у женщин [1].

По собственным данным среди 845 амбулаторных пациентов с респираторной аллергией (БА и/или аллергический ринит), проживающих в Чечне, доля несенсибилизированных пациентов была крайне низка и составляла лишь 3,7% (n = 31) [27]. По данным С. В. Зайцевой 92,5% детей с БА имели атопическую форму заболевания [28].

Как это установлено во многих зарубежных исследованиях, чаще всего тяжелая БА более распространена именно среди пациентов с неатопической астмой. Так, доля больных с тяжелой неатопической БА варьирует от 17% до 34% в исследовании SARP [29] до 50% — в исследовании ENFUMOSA [30]. В то же время в исследовании U-BIOPRED атопия выявлена у 76,6% больных с тяжелой БА, включая курящих и бывших курильщиков [31].

По данным проф. Н. Г. Астафьевой тяжелая астма встречается у 30% подростков [32].

Как известно, различные факторы могут играть значимую роль в развитии БА. По данным J. Lawson и соавт. респираторные заболевания и отягощенный семейный анамнез по БА были предикторами развития астмы у детей, независимо от атопического статуса (p < 0,05), тогда как избыточный вес и наличие собаки дома были связаны с повышенным риском развития неатопической астмы (p < 0,05) [33]. У пациентов с неатопической астмой ОФВ1 был ниже по сравнению с пациентами с атопической астмой.

M. Lukkarinen и соавт. изучали факторы риска на протяжении 7 лет наблюдения за 127 детьми с тяжелой бронхообструкцией, не получавшими стероиды [34]. Факторами риска для атопической БА на момент начала исследования были: сенсибилизация, наличие атопического дерматита и одышки, вызванной риновирусом. Факторами риска развития неатопической астмы были: первый тяжелый эпизод обструктивного бронхита, индуцированного вирусом (чаще респираторно-синцитиальным), первый эпизод хрипов в возрасте младше 12 месяцев и курение родителей.

Клиника

По клиническому опыту итальянских клиницистов, есть заметные различия в клинических проявлениях у больных неатопической БА по сравнению с аллергической персистирующей астмой: в частности, нет связи с атопией, такие пациенты имеют раннее начало атопического дерматита; клинически более тяжелое течение астмы, требующее госпитализации в 50% случаев (против 10% пациентов с атопической БА) [22]. Тем не менее ежедневные низкие дозы иГКС вызывают быструю и устойчивую ремиссию астмы почти у всех детей. В дальнейшем, по данным авторов, около 40% пациентов выздоравливают через 5 лет, а 1 пациент двух лет полностью выздоровел через 10 месяцев. То есть, несмотря на более тяжелое клиническое начало, неатопическая астма может иметь более благоприятный прогноз, чем атопическая [22].

Особенностями неаллергического фенотипа БА у взрослых больных, проживающих в Ставропольском крае, были: начало заболевания после 30 лет, преобладание женщин (85,8%), частое развитие среднетяжелых (28,6%) и тяжелых (57,1%) форм бронхолегочного процесса, сочетание с хроническим полипозным риносинуситом (14,3%), распространенная персистенция респираторных патогенов (74,2%), развитие эозинофильного (34,3%), нейтрофильного (22,8%) и смешанного гранулоцитарного воспаления (28,6%) [35].

Лечение

Лечение больных неатопической астмой не отличается от лечения аллергической астмы и включает иГКС с добавлением длительно действующих β-агонистов. Для достижения контроля болезни дополнительная терапия состоит в увеличении дозы иГКС, добавлении антилейкотриеновых препаратов или теофиллина [36]. Ответ на лекарства может сильно различаться, поскольку не ясно, включает ли БА совокупность различных состояний или является одним состоянием с несколькими механизмами и фенотипами [37]. Гетерогенность фенотипов и различный ответ на антиастматические лекарства, особенно у детей младшего возраста и больных с тяжелой БА, подтверждают важность персонализации терапии в каждом конкретном случае. Так, Fitzpatrick и соавт. в недавнем исследовании показали, что у детей дошкольного возраста с персистирующей БА такие биомаркеры Th2-воспаления, как сенсибилизация к аэроаллергенам и/или повышенный уровень эозинофилов в крови, являются сильными предикторами положительного терапевтического ответа на ежедневную терапию иГКС [38].

Слабый краткосрочный ответ на лечение иГКС у больных неатопической астмой связывают с тем, что данные препараты в первую очередь предназначены для подавления эозинофильного воспаления. Кроме того, два фенотипа астмы — атопическая и неатопическая — не были сопоставлены в отношении экспрессии других потенциально значимых биологических маркеров (например, маркеров вовлечения нейронов или микробиомы дыхательных путей) [39].

Пациенты с тяжелой астмой с Th1-эндотипом и с нейтрофилией в индуцированной мокроте могут получить пользу от терапии макролидами. В частности, недавно проведенное исследование еще раз показало, что азитромицин уменьшает обострения астмы как при тяжелой эозинофильной, так и при неэозинофильной астме, что свидетельствует об иммуномодулирующем действии макролидов [40].

В последнее время омализумаб назначают и при неатопической астме, поскольку у таких больных часто уровень общего IgE повышен, в том числе на уровне бронхиальной ткани [41]. Последние достижения в лечении пациентов с неатопической астмой, но с явными признаками высокого Th2-ответа касаются таких препаратов, как меполизумаб или реслизумаб, блокирующих ИЛ-5 [42, 43].

Для «наилучшего ответа» на фармакотерапию необходимо уточнить истинные эндотипы БА, что требует дальнейших исследований (рис. 2) [39].

Пример особенности течения фенотипа неатопической БА у детей представлен в клиническом наблюдении.

Клиническое наблюдение

Больная И., 14 лет, обратилась на консультацию к аллергологу с неуточненным диагнозом: «Хронический бронхит неясной этиологии».

Анамнез жизни. Наследственность аллергическими и другими хроническими заболеваниями дыхательных путей не отягощена. У матери в детстве был атопический дерматит, в дальнейшем жалоб не было. Девочка от первой физиологической беременности, первых самостоятельных родов. Оценка по шкале Апгар при рождении 8/9 баллов. Ребенок рос и развивался соответственно возрасту, прививки были сделаны по возрасту. Девочка находилась на грудном вскармливании до 1,5 лет. Из перенесенных заболеваний — редкие острые респираторные инфекции, ветряная оспа.

Анамнез заболевания. Впервые приступы кашля без свистящего дыхания появились в возрасте 8 лет. Кашель не был связан с какими-либо провоцирующими факторами (контакт с аллергенами, холод, физическая нагрузка). С 13 лет появилась заложенность носа, с сохранением обоняния и без других симптомов аллергического ринита (зуд носа, насморк, чихание). Девочка была неоднократно обследована: по данным рентгенографии и КТ легких — данных за хроническую патологию нет; УЗИ органов брюшной полости — без патологии; результаты аллергологического обследования (кожные пробы, определение sIgE к ингаляционным аллергенам — были отрицательными); данных за гастроэзофагеальный рефлюкс нет. В общем анализе крови — без патологических сдвигов. Осмотр лора — данных за аллергический ринит нет. Получала симптоматическое лечение (Лазолван, антигистаминные препараты, Бронхо-Мунал курсами — без эффекта). Проведена КТ пазух носа для исключения назального полипоза: незначительно выраженный отек слизистой оболочки носа. УЗИ органов брюшной полости, щитовидной железы, гормоны Т3/Т4 свободные, тиреотропный гормон — в норме. Уровень витамина D

₃ 25(ОН) снижен (13 нг/мл при норме 30–100). Результаты аллергологического обследования (RIDA — респираторная панель) — отрицательны. Уровень общего IgE — 68 кЕ/мл. Общие Ig (A, M, G) — в пределах нормы. Респираторные оппортунистические инфекции по данным ПЦР не выявлены. ЭКГ — без патологии.

При осмотре изменений со стороны внутренних органов не выявлено.

При исследовании функции внешнего дыхания у ребенка — все показатели «кривая-поток» в норме, однако проба с бронхолитиком сальбутамол 200 мкг — резко положительна (ОФВ₁ +22%).

Учитывая анамнестические и клинико-лабораторные данные, ребенку выставлен диагноз неатопической БА, контролируемого течения. Для подтверждения диагноза показано проведение бронхопровокационного теста, который в детской практике в настоящее время не доступен. Ребенку назначена терапия низкими дозами циклесонида (160 мкг/сут), назальный ГКС. Рекомендовано дополнительное аллергологическое обследование (молекулярная аллергодиагностика). Через 2 месяца, со слов мамы, у ребенка приступы кашля отмечаются реже, хотя полностью не купировались. Связь с триггерами также отсутствует.

Литература

1. Peters S. Asthma phenotypes: nonallergic (intrinsic) asthma // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 650–652.
2. Pekkanen J., Lampi J., Genuneit J. et al. Analyzing atopic and non-atopic asthma // Eur J Epidemiol. 2012; 27: 281–286.
3. Douwes J., Gibson P., Pekkanen J. et al. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms // Thorax. 2002; 57: 643–648.
4. Yoo H., Shin Y., Liu J. et al. Clinical significance of immunoglobulin E responses to staphylococcal superantigens in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease // Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162: 340–345.
5. Hancox R., Cowan D., Aldridge R. et al. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum // Respirology. 2012; 17: 461–466.
6. Fleming L., Tsartsali L., Wilson N. et al. Sputum inflammatory phenotypes are not stable in children with asthma // Thorax. 2012; 67: 675–681.
7. Anderson G. Endotyping asthma: new insights into key pathogenic mechanisms in a complex, heterogeneous disease // Lancet. 2008; 372 (9643): 1107–1019.
8. Campo P., Rodriguez F., Sanchez-Garcia S. et al. Phenotypes and endotypes of uncontrolled severe asthma: new treatments // J Invest Allergol Clin Immunol. 2013; 23: 76–88.
9. Agache I., Sugita K., Morita H., Akdis M., Akdis C. A. The complex type 2 endotype in allergy and asthma: from laboratory to bedside // Curr Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (6): 29.
10. Martin P., Matheson M., Gurrin L., Burgess J. A., Osborne N., Lowe A. J. et al. Childhood eczema and rhinitis predict atopic but not nonatopic adult asthma: a prospective cohort study over 4 decades // J Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 1473–1479.
11. Fahy J. Type 2 inflammation in asthma–present in most, absent in many // Nat Rev Immunol. 2015; 15: 57–65.
12. Corren J. Asthma phenotypes and endotypes: an evolving paradigm for classification // Disc Med. 2013; 15: 243–249.
13. Agache I. From phenotypes to endotypes to asthma treatment // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013; 13: 249–256.
14. Chien J., Lin C. Y., Yang K. D., Lin C. H., Kao J. K., Tsai Y. Increased IL-17A secreting CD4+ T cells, serum IL-17 levels and exhaled nitric oxide are correlated with childhood asthma severity // Clin Exp Allergy. 2013; 43: 1018–1020.
15. Dejager L., Dendoncker K., Eggermont M., Souffriau J., van Hauwermeiren F., Willart M. et al. Neutralizing TNFalpha restores glucocorticoid sensitivity in a mouse model of neutrophilic airway inflammation // Mucosal Immunol. 2015; 8 (6): 1212–1225.
16. Cosmi L., Maggi L., Santarlasci V., Capone M., Cardilicchia E., Frosali F. et al. Identification of a novel subset of human circulating memory CD4(+) T cells that produce both IL-17A and IL-4 // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: 222–230.
17. Hasegawa Т., Uga Н., Mori А., Kurata Н. Increased serum IL-17A and Th2 cytokine levels in patients with severe uncontrolled asthma // Eur Cyt Network. 2017; 28: 8–18.
18. Guibas G., Mathioudakis A., Tsoumani M., Tsabouri S. Relationship of Allergy with Asthma: There Are More Than the Allergy «Eggs» in the Asthma «Basket» // Front Pediatr. 2017, Apr 28; 5: 92.
19. Lotvall J., Akdis C. A., Bacharier L. B., Bjermer L., Casale T. B., Custovic A. et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome // J Allergy Clin Immunol. 2011, 127 (2): 355–360.
20. Lawson J., Chu L., Rennie D., Hagel L., Karunanayake C., Pahwa P., Dosman J. Prevalence, risk factors, and clinical outcomes of atopic and nonatopic asthma among rural children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017; 118: 304–310.
21. Lukkarinen M., Koistinen A., Turunen R., Lehtinen P., Vuorinen T., Jartti T. Rhinovirus-induced first wheezing episode predicts atopic but not nonatopic asthma at school age // J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 988–995.
22. Longo G., Conversano E., Panontin E., Ventura G., Ventura A. Nonatopic persistent asthma in children, a missed phenotype of asthma? // J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 1212–1213.
23. Bacharier L., Boner A., Carlsen K. H., Eigenmann P., Frischer T., Götz M., Helms P. J., Hunt J., Liu A., Papadopoulos N., Platts-Mills T., Pohunek P., Simons F. E., Valovirta E., Wahn U., Wildhaber J. European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report // Allergy. 2008; 63: 5–34.
24. Guiddir T., Saint-Pierre P., Purenne-Denis E. et al. Neutrophilic steroid-refractory recurrent wheeze and eosinophilic steroid-refractory asthma in children // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 1351–1361.
25. Longo G., Conversano E., Panontin E., Ventura G., Ventura A. Nonatopic persistent asthma in children, a missed phenotype of asthma? // J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 1212–1213.
26. Turato G., Barbato A., Baraldo S., Zanin M., Bazzan E., Lokar-Oliani K. et al. Nonatopic children with multitrigger wheezing have airway pathology comparable to atopic asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2008; 178: 476–482.
27. Hallas H., Chawes B., Rasmussen M., Arianto L., Stokholm J., Bønnelykke K., Bisgaard H. Airway obstruction and bronchial reactivity from age 1 month until 13 years in children with asthma: A prospective birth cohort study // PLoS Med. 2019; 16 (1): e1002722.
28. Schreibern J., Bröker B., Ehmann R., Bachert C. Nonatopic severe asthma might still be atopic: Sensitization toward Staphylococcus aureus enterotoxins.
29. Schatz M., Rosenwasser L. The allergic asthma phenotype // J Allergy Clin Immunol Pract. 2014; 2: 645–648.
30. Martin P. E., Matheson M. C., Gurrin L., Burgess J. A., Osborne N., Lowe A. J. et al. Childhood eczema and rhinitis predict atopic but not nonatopic adult asthma: a prospective cohort study over 4 decades // J Allergy Clin Immunol. 2011, 127 (6): 1473–1479.
31. Papadopoulos N. G., Arakawa H., Carlsen K. H., Custovic A., Gern J., Lemanske R., Le Souef P., Mäkelä M., Roberts G., Wong G., Zar H., Akdis C. A., Bacharier L. B., Baraldi E., van Bever H. P., de Blic J., Boner A., Burks W., Casale T. B., Castro-Rodriguez J. A., Chen Y. Z., El-Gamal Y. M., Everard M. L., Frischer T., Geller M., Gereda J., Goh D. Y., Guilbert T. W., Hedlin G., Heymann P. W., Hong S. J., Hossny E. M., Huang J. L., Jackson D. J., de Jongste J. C., Kalayci O., Aït-Khaled N., Kling S., Kuna P., Lau S., Ledford D. K., Lee S. I., Liu A. H., Lockey R. F., Lødrup-Carlsen K., Lötvall J., Morikawa A., Nieto A., Paramesh H., Pawankar R., Pohunek P., Pongracic J., Price D., Robertson C., Rosario N., Rossenwasser L. J., Sly P. D., Stein R., Stick S., Szefler S., Taussig L. M., Valovirta E., Vichyanond P., Wallace D., Weinberg E., Wennergren G., Wildhaber J., Zeiger R. S. International consensus on (ICON) pediatric asthma // Allergy. 2012 Aug; 67 (8): 976–997.
32. Астафьева Н. Г., Гамова И. В., Удовиченко Е. Н. и др. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии // Лечащий Врач. 2015; (4): 20.
33. Lawson J., Chu L., Rennie D., Hagel L., Karunanayake C., Pahwa P., Dosman J. Prevalence, risk factors, and clinical outcomes of atopic and nonatopic asthma among rural children // Ann Allergy Asthma Immunol. 2017; 118: 304–310.
34. Lukkarinen M., Koistinen A., Turunen R., Lehtinen P., Vuorinen T., Jartti T. Rhinovirus-induced first wheezing episode predicts atopic but not nonatopic asthma at school age // J Allergy Clin Immunol. 2017; 140: 988–995.
35. Шушанова Л. В., Барычева Л. Ю., Минасян М. М., Душина Л. В. Аллергический и неаллергический фенотипы бронхиальной астмы у взрослых пациентов в Ставропольском крае // Современные проблемы науки и образования. 2018. № 6; 33–36.
36. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update) 2018.
37. Pavord I., Beasley R., Agusti A. et al. After asthma: redefining airways diseases // Lancet. 2018; 391: 350–400.
38. Fitzpatrick A., Jackson D., Mauger D., Boehmer S., Phipatanakul W., William J. S. et al. Individualizing therapy for persistent asthma in young children // J AllergyClin Immunol. 2016; 138: 1608–18.
39. Fitzpatrick A., Moore W. Severe Asthma Phenotypes — How Should They Guide Evaluation and Treatment? // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017; 5: 901–908.
40. Gibson P., Yang I., Upham J. et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2017; 390 (10095): 659–668.
41. Loureiro C., Amaral L., Ferreira J., Lima R., Pardal C., Fernandes I., Semedo L., Arrobas A. Omalizumab for Severe Asthma: Beyond Allergic Asthma // Biomed Res Int. 2018; 2018: 3254094.
42. Pavord I., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2012; 380 (9842): 651–659.
43. Castro M., Mathur S., Hargreave F. et al. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study // Am J Resp Crit Care Med. 2011; 184: 1125–1132.

---

Д. Ш. Мачарадзе*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
Х. А. Янаева**

* ФГАОУ ВО РУДН, Москва
** Медицинский центр «Планета здоровья», Урус-Мартан

¹ Контактная информация: dalim_a@mail.ru

Неатопическая астма. Распространенность, клиника, лечение/ Д. Ш. Мачарадзе, Х. А. Янаева
Для цитирования: Лечащий врач № 4/2019; Номера страниц в выпуске: 6-11
Теги: дети, одышка, кашель, бронхиальная обструкция.