Часть 1
В2007 г. ВОЗ объявила: к 2000 г. в мире насчитывалось 171 млн людей, страдающих сахарным диабетом (СД); к 2030 г. по прогнозам это число должно вырасти до 366 млн человек. По данным Федерального регистра РФ общая численность пациентов с СД до 18 лет в РФ на 31.12.2016 г. составила 33 081 человек, из них с СД 1 типа — 95,9% (31 727 человек). Заболеваемость СД 1 типа у детей в 2016 г. составила 14,2/100 тысяч детского населения, у подростков — 10,0/100 тысяч подросткового населения и характеризуется постепенным ростом. В России наибольшая распространенность отмечается в Северо-Западном ФО. Распределение по уровню HbA1c у пациентов с СД 1 типа в 2016 г: дети: < 7,5% — 32%, 7,6–9,0% — 33%, > 9% — 35%; подростки: < 7,5% — 25%, 7,6–9,0% — 30%, > 9% — 45%, что говорит о неудовлетворительной компенсации у большей части детей [1]. СД является глобальной мировой проблемой, так, ежегодный прирост заболеваемости в мире равен 3%. Максимальная заболеваемость (более 20 случаев на 100 тыс. детского населения в год) зарегистрирована в скандинавских странах (Финляндия, Швеция, Норвегия), Сардинии (кроме Италии) и у йеменских евреев в Израиле; средняя заболеваемость (7–19 случаев на 100 тыс. детского населения в год) наблюдается в США, Новой Зеландии, Нидерландах, Испании; низкая (менее 7 на 100 тыс. в год) — в таких странах, как Польша, Италия (кроме Сардинии), Израиль. Минимальная заболеваемость (менее 3 на 100 тыс. в год) отмечена в странах Юго-Восточной Азии (Китай, Корея), а также в Чили и Мексике. Максимальная заболеваемость СД 1 типа (до 57,6 на 100 тыс.) регистрируется в Финляндии. При этом в подавляющем большинстве стран наблюдается документированное увеличение заболеваемости СД 1 типа у детей.
СД ассоциируется с сокращением продолжительности жизни, значительными показателями болезненности, связанными со специфическими для диабета микроваскулярными и макроваскулярными осложнениями, снижением качества жизни [2]. Кроме того, диабет и его осложнения влекут за собой существенные экономические потери для больных людей и их семей, а также для систем здравоохранения и национальных экономик. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association (ADA)) подсчитала национальные затраты на диабет в США в 2002 г., которые составили 132 млрд американских долларов и которые увеличатся в 2020 г. (по прогнозам) до 192 млрд долларов [2].
Диабетическая нефропатия (ДН) — специфическое поражение почек при СД, сопровождающееся формированием узелкового гломерулосклероза, приводящего к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии (диализ, трансплантация) [3]. Она является основной причиной неблагоприятного прогноза для жизни больных СД и развивается одинаково часто при разных типах диабета. При длительности заболевания до 10 лет частота составляет 5–6%, до 20 лет — 20–25%, до 30 лет — 35–40%, до 40 лет — 45% [4]. По данным Госрегистра ДН в зрелом возрасте является третьей причиной преждевременной смертности и составляет 7,09%. Сложность диагностики данного осложнения заключается в отсутствии клинических проявлений на ранних стадиях поражения почек. К моменту появления клинических симптомов ДН изменения почечной ткани носят необратимый характер.
Также заслуживает внимания тот факт, что риск развития и прогрессирования ДН зависит от возраста дебюта СД. Значительно чаще и быстрее ДН развивается у пациентов с началом СД в детском и пубертатном возрасте, достигая 44–45% в дальнейшем, снижается при дебюте СД после 20 лет до 30–35% и не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания у взрослых [5].
Длительное время велись дебаты о специфичности проявления ДН при СД 1 и 2 типа. В настоящее время достаточно убедительны свидетельства, что базовые патофизиологические механизмы, ведущие к развитию и прогрессированию ДН, одинаковы при обоих типах диабета. Однако патогенез ДН включает множество факторов, влияющих на функцию и структуру почек. Не вызывает сомнения и участие ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в данном процессе, принимая во внимание эффективность терапии блокаторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и ангиотензина II (АТII). Именно углубленное исследование патологических процессов при ДН дает возможность внедрения новых методов профилактики и лечения.
Патогенез
В настоящее время ДН является ведущей причиной терминальной стадии почечной недостаточности у взрослого населения и может варьировать от микроальбуминурии до прогрессирующей хронической болезни почек (ХБП). Однако установлено, что морфологические изменения в почках больных СД 1 типа предшествуют появлению микроальбуминемии, являющейся «золотым» стандартом в диагностике ДН [6–8]. Эти изменения связаны с гиперпластическими процессами, избыточной аккумуляцией матрикса с увеличением объема клубочка и интерстиция, а в последующем с развитием диффузного нефросклероза. Данный характер морфологических изменений объясняет клинические наблюдения, указывающие на то, что в ходе развития ДН у части пациентов развивается макроскопическое увеличение объема почек, что, по-видимому, отражает общую направленность патологического процесса в почечной ткани. Реномегалия при ДН формируется за счет увеличения толщины паренхимы почек, которое происходит как за счет гипертрофии коркового, так и за счет гипертрофии мозгового вещества. Прогрессирующее увеличение объема почек у больных ДН сохраняется до развития IV–V ст. хронической болезни почек [9, 10].
На раннем этапе заболевания СД 1 типа возрастают скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и почечный кровоток, увеличиваются размер и масса почек. Величина прироста СКФ прямо пропорциональна степени гипергликемии. Во время фазы гиперфильтрации в крови часто снижаются концентрации креатинина и азота мочевины. Обычно через 2–3 года после дебюта заболевания гистологическое исследование почек показывает увеличение мезанглия и утолщение базальной мембраны. Несмотря на эти изменения, СКФ и кровоток остаются повышенными, но протеинурия отсутствует. У большинства больных с формирующейся нефропатией отмечается наличие латентного периода (10–15 лет), в течение которого результаты лабораторных тестов остаются нормальными, однако гистологические изменения нарастают, в моче может определяться небольшое количество альбумина [11, 12].
При гистологическом исследовании обращает внимание расширение (утолщение) ножки подоцита, что характерно даже при отсутствии микроальбуминурии. Отмечается присутствие явных дегенеративных изменений (псевдокисты, вакуолизация) в структуре подоцитов [13].
Комитет Общества патологии почек предложил классификацию ДН, состоящую из четырех классов клубочковых поражений, степени тяжести интерстициальных и сосудистых повреждений:
- Стеноз почечной артерии. Пациенты с СД 1 типа имеют больший риск развития атеросклероза. Формирующийся стеноз почечной артерии на фоне имеющихся метаболических нарушений способствует формированию и прогрессированию артериальной гипертензии.
- Почечный папиллярный некроз — тяжелый деструктивный процесс, формирующийся на фоне ишемии. В формировании некроза, вероятно, также играют роль ренин и ангиотензин II (подтверждено в экспериментальных исследованиях на трансгенных крысах). Клинически он проявляется как боль в боку, гематурия, лихорадка. В анализе мочи выявляются красные и белые кровяные тельца, бактерии и фрагменты сосочков.
- Почечный тубулярный ацидоз. Характеризуется гиперкалиемией, гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, который может быть ассоциирован с гипоальдостеронизмом (диабетическим). В результате снижается продукция аммония в проксимальных канальцах до уровня, недостаточного для буферизации кислоты в дистальных отделах нефрона. Было высказано предположение, что дефект превращения проренина в активный ренин наряду с повреждением клеток канальцев и юкстагломерулярного аппарата приводит к нарушению высвобождения ренина, возможно, за счет снижения почечной продукции простагландинов и увеличения вазопрессина [14].
Патогенетические механизмы включают в себя как влияние гиперперфузии, так и увеличение коллагеновых компонентов базальной мембраны. Причиной нарушения мембранной проницаемости может быть повышенное гликозилирование мембраны. В конце концов мезанглий распространяется в субэндотелиальное пространство и просвет капилляров клубочков, при этом уменьшается фильтрационная поверхность, что приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации. Изначальная гиперфильтрация не зависит от накопления NaCl в теле, так как СКФ может расти на ранних стадиях заболевания, несмотря на снижение во внеклеточном объеме. Рост почки происходит за счет ее и гиперплазии и гипертрофии. Так как идет рост проксимальных канальцев, происходит большая реабсорбция клубочкового фильтрата и меньшее его количество достигает
Альбуминурия возникает из-за дефекта проницаемости клубочкового фильтрационного барьера, который состоит из гломерулярных эндотелиальных клеток (GECs), отделенных от подоцитов гломерулярной базальной мембраной (ГБМ). Между ножками подоцита образуется щелевая диафрагма, через которую происходит первичный процесс фильтрации. В ней расположены белки, например, нефрин, способствующие функционированию почки. Структура и целостность клубочка также поддерживается комплексом местных аутокринных и паракринных сетей между подоцитом и GECs. Этот комплекс содержит сосудистые факторы роста и вазоактивные пептиды, выработка и действие которых нарушается при ДН. При СД происходит отрыв ножек подоцитов, утолщение ГБМ, уменьшение гликокаликса GECs, расширение мезангиума с последующим гломерулосклерозом [15].
Все описанные выше изменения в почках происходят на фоне сложного патофизиологического каскада, формирующегося в первую очередь на фоне хронической гипергликемии.
Гипергликемия
По современным представлениям ведущую роль в формировании ДН играют гипергликемия и связанные с ней нарушения метаболизма (исследования DCCT, UKPDS, ADVANCE): неферментативное гликирование, оксидативный стресс, дислипидемия, артериальная и внутриклубочковая гипертензия. Указанные факторы запускают процесс склерозирования почечной ткани на самых ранних (доклинических) стадиях поражения почек. Гипергликемии отводится ведущая роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений. Жесткий контроль гликемии, начиная с дебюта СД и на протяжении всего заболевания, важен в предотвращении развития и прогрессирования почечных осложнений. Так, при снижении гликированного гемоглобина до 7% частота развития альбуминурии снижается на 33%. Гипергликемия изменяет гомеостаз, сосудистую проницаемость в клубочках, увеличивая поток крови и внутрикапиллярное давление, индуцирует снижение продукции NO на эфферентной стороне ренальных капилляров, тем самым увеличивая чувствительность к ангиотензину II с профибротическими эффектами. Исследования показали, что гипергликемия индуцирует продукцию мезангиального клеточного матрикса и апоптоз мезангиальных клеток. Несмотря на то, что при достижении стойкой нормогликемии (целевых значений гликированного гемоглобина) на ранних стадиях ДН поражения обратимы, существует «метаболическая память». При развитии гипергликемии в дальнейшем патологические изменения происходят быстрее [14, 16]. Избыточная продукция митохондриального супероксида при гипергликемии инициирует окислительный стресс с последующим каскадом повреждения сосудистой стенки. Защитные антиоксидантные механизмы при этом также повреждаются, например, снижается уровень митохондриально-специфической супероксид-десмутазы марганца, что приводит к нарушению процессов дыхания клетки и митохондриальной дисфункции (хронический метаболический стресс). Митохондрии также являются источником активных форм кислорода (АФК), образующихся в качестве побочных продуктов метаболизма. В условиях гипергликемии количество АФК увеличивается, что усугубляет окислительный стресс. Также АФК могут повредить митохондриальную ДНК, что в свою очередь замкнет процесс на избыток образования АФК [17].
Гликозилированный гемоглобин служит золотым стандартом для мониторинга гликемического контроля и предиктором для начала различных микрососудистых осложнений. Однако гемоглобин не единственная молекула, способная связывать глюкозу, данной способностью обладают и некоторые липиды и белки. Здоровая почка выделяет несколько типов таких молекул, которые могут накапливаться в тканях, приводить к расширению мезангия и способствовать прогрессированию ДН. Формирующаяся гиперфильтрация является причиной афферентной артериолярной вазодилятации и эфферентной артериолярной вазоконстрикции, которые в свою очередь приводят к активации РААС с последующей клубочковой гипертензией. Это обычно ассоциируется с гломерулярной гипертрофией, увеличением объема почки, повышением продукции эндотелина-1. Эндотелин-1 усиливает вазоконстрикцию, протеинурию, воспаление, клеточное повреждение и фиброз. Воспалительная реакция в почке протекает с участием цитокинов под регуляцией NF-kB внутриклеточного сигнального пути и Toll-like-рецептора, с развитием ишемии, что в итоге приводит к почечному ремоделированию. Повышенный уровень глюкозы сыворотки активирует множество патологических внутриклеточных сигнальных путей, включающих трансформирующий ростовой фактор (TGF) — β1, фактор роста соединительной ткани (CTGF), экспрессию коллагена IV и фибронектина. Эти факторы приводят к гломерулярному «рубцеванию» и расширению внеклеточного матрикса. Также доказано, что гипергликемия стимулирует митоген-активированные протеинкиназы, включающие внеклеточную сигнальную киназу 5, которая усиливает фиброз и фосфорилирование [18].
Устойчивая гипергликемия сама по себе увеличивает экспрессию ренина и ангиотензина, что приводит к увеличению ангиотензина II, который стимулирует ростовые факторы TGF-B и VEGF-A. Эти факторы участвуют в утолщении гломерулярной базальной мембраны, расширении мезангия, внеклеточном отложении белка и росте протеинурии [19].
Инсулин
Инсулин в норме расширяет сосуды почки, однако при СД 1 типа его действие обладает обратным эффектом [20]. Доказано, что при СД 1 типа, также как и при СД 2 типа, формируется инсулинорезистентность (ИР) за счет нарушения моделирования клеточных реакций [21, 22]. ИР вовлечена в развитие гломерулярной гипертензии и гиперфильтрации, которые наблюдаются в начальной стадии ДН. Кроме того, она повышают соляную чувствительность, которая также способствует гипертензии, альбуминурии и снижению функции почек. Внутри почки множество клеток обладают рецепторами к инсулину, в том числе и подоциты. Действие инсулина на канальцы приводит к их дисфункции. Еще одно из его действий — это митохондриальная метаболическая перегрузка, которая ведет к оксидативному стрессу и белковому ответу, что приводит к апоптозу [15]. При повышении SHP-1 (Src homology-2 domain-containing phosphatase-1) на фоне гипергликемии, усиливается ИР подоцитов (за счет связывания SHP-1 с инсулиновым рецептором β) с последующей отслойкой подоцитов и их потерей [23]. Повышенный уровень воспалительных цитокинов при оксидативном стрессе замыкает порочный круг путем усиления ИР за счет индуцирования фосфорилирования IRS-1 [24].
Инсулин также влияет и на РААС, путем увеличения экспрессии и активации АПФ-2. Повышенный уровень АТII оказывает влияние на поддержание и прогрессирование ИР путем нарушения работы инсулинового рецептора (инсулинового сигнала), активации местного воспаления [25].
Гиперлипидемия
Гиперлипидемия — другой метаболический фактор развития и прогрессирования ДН. Пациенты с СД имеют комплексные липидные нарушения: сниженный уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), повышенный уровень триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), особенно выраженные при ДН. Установлено существование аналогии между процессом формирования гломерулосклероза и атеросклеротической бляшки сосудистой стенки. Этому способствует структурное сходство мезангиальных клеток клубочков с гладкомышечными клетками артерий. Окисленные ЛПНП, ростовые факторы и цитокины модулируют синтез компонентов мезангиального матрикса, ускоряя склерозирование клубочков. Кроме того, липиды, профильтровавшиеся в первичную мочу, могут повреждать и клетки почечных канальцев, формируя канальцевый склероз [26]. Для больных СД характерно развитие своеобразных мягких (нестабильных) атеросклеротических бляшек с большим ядром и непрочной фиброзной оболочкой. В данном случае специфика атеросклеротического процесса характеризуется развитием его на 20 лет раньше, чем в общей популяции, отсутствием гендерных различий, многосегментарностью и симметричностью поражения артерий среднего и малого калибра.
Оксидативный стресс
Инициирующую роль в формировании эндотелиальной дисфункции у больных СД отводят накоплению конечных продуктов гликозилирования белков (AGE’s — аdvanced glycation end-product) в субэндотелиальном пространстве и активации свободнорадикальных процессов с увеличением продукции супероксиданионов. Оксидативный стресс, в свою очередь, способствует развитию так называемого «активированного эндотелия».
Эндотелиальная дисфункция характеризуется сдвигом в работе эндотелия в сторону уменьшения вазодилатации, провоспалительного состояния и протромботических свойств. Она имеет большое значение и на поздних стадиях атеросклеротического поражения, так как нарушения эндотелийзависимой релаксации и повышенная адгезивность эндотелиальной выстилки могут способствовать спазму, развитию бляшки и последующему разрыву ее поверхности. Способность гипергликемии влиять на нормальное функционирование эндотелия обусловлено многочисленными причинами, преимущественно связанными с гиперпродукцией АФК. Особенно уязвима первая мишень гипергликемии — дыхательная цепь митохондрий, основное место синтеза большого количества супероксид-аниона. Таким образом создаются условия для создания порочного круга, включающего индукцию АФК протеинкиназы С. Активированная протеинкиназа С обеспечивает стимуляцию НАДФН-оксидазы, адапторного митохондриального р66Shc и ЦОГ-2, приводя к повышенному синтезу тромбоксана, подавлению продукции NO. В дальнейшем запускаются сигнальные каскады, включая поток полиолов, образование продуктов гликозилирования и рецепторов к ним, протеинкиназу С и гексозаминовый путь. Нарушение биогенеза митохондрий с образованием АФК при СД может объяснить феномен «памяти метаболизма», то есть прогрессирование сосудистой дисфункции несмотря на контроль уровня глюкозы [27]. Рецепторы AGEs присутствуют в различных клетках почки — проксимальных канальцах, мезанглии, подоцитах. Продукты гликирования способствуют активации и экспрессии различных воспалительных медиаторов, таких как ИЛ-6, TGF-β1, NF-κB, тем самым усиливая воспалительный ответ. Активация рецепторов Galactin-3, CD-36, SR-B1 способствует детоксикационным процессам, а RAGE и LOX-1 усилению оксидативного стресса, увеличивая выработку активных форм кислорода и нарушая функцию митохондрий. Накопление AGEs внутри клубочкового аппарата, мезангиального матрикса способствует серьезным ультраструктурным изменениям.
Ангиопоэтины
Ангиопоэтины являются сосудистыми ростовыми факторами. Ангиопоэтин-1 (ANGPT1) — это важный физиологический лиганд и активатор рецептора TIE-2. Он вырабатывается в подоците и способствует стабилизации сосудистой стенки (мембраны), ангиопоэтин-2 (ANGPT2), напротив, приводит к дестабилизации. При формировании ДН возникает дисбаланс между ANGPT2/ANGPT1 в пользу дестабилизации капилляра, что приводит к формированию протеинурии. В дальнейшем наступает эффект «пресыщения» и увеличение выработки ANGPT1, что действует как тормоз и предотвращает дальнейшие сосудистые повреждения и альбуминурию (снижение проницаемости сосудистой стенки и усиление фосфорилирования). Плохой гликемический контроль увеличивает циркуляцию ANGPT2, что в свою очередь усиливает местное воспаление, активность макрофагов, фиброз [28].
В качестве сосудистого фактора, влияющего на развитие ДН, также рассматриваются метаболиты арахидоновой кислоты, такие как 20-HETE (20-гидрокси-эйкозатетраеновая кислота), образующейся при участии цитохрома Р450. Она обладает мощным вазоконстрикторным действием, участвуя в ренальной гемодинамике и регулировке объема внеклеточой жидкости. При почечной патологии может выступать как медиатор клеточной пролиферации. Также при усилении продукции 20-HETE происходит усиление образования активных форм кислорода [29].
Также в настоящее время участниками формирования ДН считаются протеины тирозинкиназы (JAK), белки STAT, митоген-активированные протеинкиназы (MAPKs), TGF-β-индуцированный Smad сигнальный путь, пероксисомы (PPARs), остеопонтин (промоутер альдостерон-индуцированного воспаления), p27(Kip1) — ингибитор циклин-зависимой киназы, уротензин II, Toll-like рецепторы и другие [30].
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
Одна из ключевых ролей в развитии ДН принадлежит РААС (рис.). РААС — одна из важнейших систем организма человека, имеющая первостепенное значение в регуляции большинства физиологических и патофизиологических состояний: регуляция гемодинамики, системного и внутрипочечного давления, продукция профиброгенных и ростовых факторов, ремоделирование сосудов. Принципиальным открытием конца ХХ века является обнаружение локальных (тканевых) РААС, т. е. открытие синтеза всех компонентов этой системы (от ренина до альдостерона) непосредственно в тканях и органах-мишенях. Именно активация тканевых РААС играет ведущую роль в развитии сосудистых осложнений СД: сердечно-сосудистой патологии, диабетической нефропатии и ретинопатии. К началу ХХI века было достоверно установлено, что разные структурные звенья РААС вне зависимости от циркулирующей системы локально синтезируются в ткани различных органов, в том числе и почек. Именно это обстоятельство объясняет во многом патогенетическую роль РААС в поражении органов-мишеней даже при нормальной или низкой активности ренина плазмы (АРП). Наиболее демонстративной моделью, доказывающей эту гипотезу, являются СД и его сосудистые осложнения [31].
.gif)
Ангиотензин II оказывает свои физиологические эффекты через рецепторы ангиотензина I и II (AT1R и AT2R). Через AT1R эффекты включают: вазоконстрикцию, удержание натрия в проксимальных почечных канальцах, высвобождение альдостерона в надпочечниках; через AT2R эффекты включают: вазодилатацию артериол, противовоспалительное действие на гладкомышечные клетки сосудов, антипролиферативные эффекты [25]. AT1R взаимодействуют с множеством протеинов G (Gq/11, G12, G13, Gi), которые участвуют в продукции сигнальных молекул, таких как инозитолтрифосфат, диацилглицерол, активные формы кислорода, оксид азота, усиливающих оксидативный стресс. Многие из этих сигнальных молекул, воздействуя на AT1R, потенциируют сосудосуживающий эффект [24]. Активация AT2R в эндотелии увеличивает внутриклеточный ацидоз и уровень плазменного калликреина, который вызывает выделение брадикинина и связывание с рецептором брадикинина (B2R). Брадикинин активирует эндотелиальную синтетазу оксида азота (eNOS), которая участвует в продукции оксида азота. AT1R активирует НАДФН-оксидазу, основной источник продукции АФК, благодаря которым происходит активация eNOS. Хроническая активация AT1R ведет к экспрессии АФК, которая активирует Pyk2-киназы и тем самым увеличивает экспрессию эндотелина-1 [32]. Избыточное образование АТII, вызванное гипергликемией, также способствует экспрессии GFAT (фруктоза-6-фосфатамидотрансфераза) в гломерулярных мезангиальных клетках, которая запускает повышенную экспрессию генов TGF-β, ингибитора плазминогена-1, фибронектина, что является причиной утолщения базальной мембраны, мезангиального расширения и сосудистых повреждений.
Установлено, что при СД 1 типа характерен гипоренинемический гипоальдостеронизм. Данный парадокс рассматривался еще Deborah A. Price в 1999 г. и далее другими исследователями. Причем чем хуже гликемической контроль диабета и выше НbА1с, тем ниже АРП. В то же время уровень циркулирующего АТII не коррелирует с НbА1с и остается стабильно высоким. Одним из источников высокой концентрации АТII являются почки. Местом синтеза локально-почечного АТII являются собирательные трубки нефрона. Высокие концентрации циркулирующего АТII стимулируют синтез проренина в собирательных трубках почек, который в свою очередь способствует высвобождению локального АТII в интерстициальную ткань почек и в перитубулярные капилляры. При СД активность локально-почечного проренина и АТII в собирательных трубках повышена в 3,5 раза при низкой АРП. Поскольку АТII по механизму обратной связи служит ингибитором синтеза почечного ренина, то гипоренинемическое состояние при СД можно объяснить высокой активностью АТII. В физиологических условиях активность локально-почечного АТII определяет состояние внутриклубочковой гемодинамики, процессы фильтрации, работу почечных канальцев. В патофизиологических условиях активация почечного АТII и его соединение с АТ1-рецепторами эфферентных артериол приводит к спазму этих сосудов, развитию внутриклубочковой гипертензии, которая при длительном воздействии на ткань клубочков приводит к их склерозированию. Соединение АТII с АТ1-рецепторами в канальцах и интерстиции почек активирует синтез провоспалительных медиаторов, цитокинов, хемокинов, факторов роста, которые в совокупности провоцируют развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и, как следствие, хронической почечной недостаточности (ХПН) [26, 31]. Кроме того, локальная секреция АТII происходит и в сосудистой стенке (не только в почках) с помощью классического АПФ1, а также альтернативным путем, например, с вовлечением катепсина D и G и тканевого калликреина (который может обойти рениновый этап) из ангиотензиногена. Некоторое сродство к рецепторам MR (минералокортикоидов) имеет и кортизол, поэтому он также может стимулировать АТII [33].
Ангиотензиноген, действуя на почку, повышает внутриклубочковое давление, усиливает гиперфильтрацию и, в конечном итоге, способствует прогрессированию ДН. Учитывая отсутствие повышения сывороточного ангиотензиногена у больных СД, уровень мочевого ангиотензиногена отражает внутрипочечную его секрецию (не печеночную), тем самым характеризуя работу РААС. В исследованиях доказана его положительная корреляция с микроальбуминемией [34].
Артериальная гипертония
Артериальная гипертония (АГ) играет ключевую роль в прогрессировании ДН так же, как и в развитии макроваскулярной патологии. По мере прогрессирования ДН роль метаболических факторов снижается и возрастает роль АГ. При СД 1 типа генез АГ на 80–90% связан с развитием ДН. Она наблюдается у 35–40% больных СД 1 типа. АГ при СД 1 типа носит Na-зависимый и объемзависимый характер. Развившаяся ДН провоцирует формирование АГ следующими механизмами: задержка натрия, чрезмерная активация РААС в почках (локально), активация симпатической системы, замедление эндотелийзависимой вазодилатации [35].
Другие маркеры почечного повреждения
Маркеры гломерулярного повреждения: цистатин С, Col4 и церулоплазмин (снижаются при улучшении гликемического контроля, что ограничивает их применение), металлопротеиназы MMP9.
Тубулоэпителиальные маркеры: N-ацетил-β-деглюкозаминидаза (NAG), NGAL, KIM-1, CTGF, TGF-β.
Маркеры оксидативного стресса и воспаления:ФНО-α, ИЛ-6 сыворотки, орозомукоид, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF).
Маркеры эндотелиальной дисфункции: YKL-40, тирозинкиназа [36].
Нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокаин (NGAL) — компонент острой фазы воспалительного ответа. Он стимулирует пролиферацию поврежденных клеток, в особенности эпителиальных. Его экскреция с мочой повышается при ДН, даже в отсутствие микроальбуминурии. В нескольких исследованиях было доказана достоверная корреляция с сывороточным креатинином, протеинурией, альбуминурией, сывороточным альбумином и СКФ, а также цистатином С и азотом мочи [14, 37–39].
N-ацетил-b-D-глюкозаминидаза (NAG) — представляет собой лизосомальный фермент, представленный в большем количестве в клетках проксимальных канальцев почек. На сегодняшний день он считается маркером тубулярного повреждения почек. Рост уровня NAG является маркером повреждения почек в отсутствие микроальбуминемии и положительно коррелирует с ухудшением функции органа (почки) [40].
YKL-40 (хитиназоподобный белок человека) — маркер усиления макрофагальной активности [14, 41].
Роль цистатина С в развитии ДН описана еще в 80-х годах прошлого столетия, однако, учитывая, что он находится во всех ядросодержащих клетках, до сегодняшнего дня проходят исследования по выяснению его стандартных уровней. Вместе с тем на сегодняшний день он все больше рассматривается как ранний маркер ДН (в том числе при нормоальбуминурии). Цистатин С отрицательно коррелирует с СКФ и положительно с NGAL [42].
Альфа-1-микроглобулин является маркером тубулярного стресса, его определение в моче имеет положительную корреляцию с альбуминурией.
Определение иммуноглобулинов IgG и IgM в моче свидетельствует о повышении проницаемости стенки капилляров в клубочке, так как данные молекулы имеют большие размеры.
Антитела к коллагену IV типа могут быть дополнительным методом исследования риска развития ДН.
Нефрин — трансмембранный белок, локализованный в щелевой мембране между соседними подоцитами клубочка, экспрессируется подоцитами (может повреждаться в процессе гиперфильтрации) [43]. Он, как и другие биомаркеры, может определяться в моче до развития микроальбуминемии и характеризовать степень повреждения подоцита и щелевой диафрагмы.
Печеночная форма белка, связывающего жирные кислоты (L-FABP), — вырабатывается в проксимальных канальцах почек в ответ на оксидативный стресс и участвует в метаболизме жирных кислот. В начальной стадии ДН, когда еще нет гломерулярной дисфункции, хроническая гипергликемия запускает оксидативный стресс и нарушение симпатической иннервации почек вследствие вегетативной нейропатии. Это провоцирует повреждение микроциркулярного русла и приводит к тубулоинтерстициальной гипоксии. Хроническая гипоксия, кажется, играет доминирующую патогенетическую роль триггера ранней стадии ДН и далее способствует ее прогрессированию. Этот оксидативный стресс и активирует L-FABP, повышенная экскреция которого может быть ранним диагностическим маркером ДН. Микроальбуминурия отражает гломерулярное повреждение, L-FABP — тубулоинтерстициальное [44].
Альфа-1-микроглобулин — индикатор поражения проксимальных канальцев [16].
Металлопротеиназы — семейство цинк-зависимых протеиназ, которые являются основным регулятором накопления внеклеточного матрикса в клубочках, канальцах и интерстиции. Они продуцируются мезангиальными клетками и определяют до 70% деградации внеклеточного матрикса и обратного ремоделирования [45].
Фактор роста соединительной ткани (CTGF) — белок, включенный в модуляцию внеклеточной среды, играет роль в развитии и прогрессировании ДН. Локализован в клубочках и повышается при снижении СКФ. Ассоциируется с маркерами дисфункции и повреждения проксимальных и дистальных канальцев. Его повышение зафиксировано при снижении канальцевой реабсорбции [46].
Эндотелин-1 (ЭТ) — под действием ацидемии, альдостерона, АТII, дислипидемии, фактора роста, гипоксии, воспалительных цитокинов, гипергликемии и инсулина, оксидативного стресса возможно повышение уровня ЭТ. Он в свою очередь приводит к вазоконстрикции, сосудистой гипертрофии, эндотелиальному повреждению, потере нефрина, нарушению цитоскелета, тубулоинтестинальному фиброзу, мезангиальной пролиферации, аккумуляции матрикса, воспалению [47].
Генетическая предрасположенность к ДН тоже играет роль в ее развитии. В некоторых семьях, в которых диабетом страдают несколько человек, ДН отмечается у 80% сибсов. Клинический аспект генетической детерминации заключается в существенном увеличении риска развития ДН при наличии у родителей пациента с СД артериальной гипертензии и/или серьезных сосудистых инцидентов. Есть данные об увеличении рисков развития и прогрессирования ДН у лиц с DD-генотипом ангиотензинконвертазы [48]. На сегодняшний день известно около 112 генов. В рамках консортиума GENIE был проведен метанализ GWAS с исследованием 6691 человека. Выявлена ассоциация 2 SNP (однонуклеотидных полиморфизмов) с терминальной почечной недостаточностью: rs7583877 в гене
Ген ACE, кодирующий фермент, превращающий ангиотензин I, расположен на длинном плече хромосомы 17 (17q21). К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации I/D полиморфизма гена ACE с различной патологией почек, в том числе ДН.
Ген AGT — находится на первой хромосоме (1q42.2). Его полиморфный маркер T704C (rs699) связывают с АГ, ХПН. У людей с генотипом СС в плазме увеличивается концентрация ангиотензиногена на 10–20% по сравнению с генотипом ТТ. Однако последний метаанализ его участия в ДН не подтвердил.
Ген AGTR1 — локализован на третьей хромосоме, 3q24. Установлено, что его маркер А1166С (rs5186) ассоциирует с АГ. Данный полиморфизм является причиной усиления экспрессии рецептора АТ1, вследствие изменения трансляции гена при замене основания А на С в позиции 1166 в регуляторной области, что способствует повышению АД. Однако последний метаанализ его участия в ДН не подтвердил.
Ген AGTR2 — расположен на Х-хромосоме (Xq23). Пациенты мужского пола с СД 1 типа и генотипом АА гена AGTR2 имеют более низкий уровень СКФ, чего не наблюдается у женщин [26].
Учитывая мультифакторность ДН, в ее развитии также принимают участие гены эндотелиальной дисфункции (NOS3), гены, влияющие на полиоловые пути метаболизма глюкозы (AKR1B1), гены, кодирующие факторы липидного обмена, гены, продукты которых участвуют в процессах воспаления и ангиогенеза (CCR5, VEGFA, EPO).
Сведения о половой предрасположенности к развитию ДН разнятся (исследования среди подростков). Одни исследования показывают более частое развитие данного осложнения у лиц мужского пола, другие, напротив, отмечают выше частоту у девушек, что связывают с более ранней активацией половых гормонов.
Окончание статьи читайте в следующем номере.
К. В. Скобелева*, 1
Л. В. Тыртова*, доктор медицинских наук, профессор
И. Л. Никитина**, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Оленев*, кандидат медицинских наук
* ФГБОУ ВО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова МЗ РФ, Санкт-Петербург
1 Контактная информация: skobeleva_kv@mail.ru
Современный взгляд на проблему диабетическ��й нефропатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа: роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (обзор литературы) (часть 1)/ К. В. Скобелева, Л. В. Тыртова, И. Л. Никитина, А. С. Оленев
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2019; Номера страниц в выпуске: 32-38
Теги: дети, подростки, качество жизни, осложнения.
Купить номер с этой статьей в pdf