Современные терапевтические подходы к атопическому дерматиту: роль фототерапии и поиск новых путей

Атопический дерматит (АтД) — хроническое заболевание, начинающееся в раннем детском возрасте, нередко продолжающееся в течение всей жизни и характеризующееся, как правило, стадийностью развития воспалительного процесса на коже. Заболевание сопровождается интенсивным зудом, нередко нарушающим сон и приводящим к физической и эмоциональной дезадаптации пациента и членов его семьи. АтД сопровождается симпатергической реакцией кожи (белый дермографизм) и связан с особым наследственным предрасположением к аллергии — атопией. АтД является одним из наиболее распространенных дерматозов (от 20% до 40% в структуре кожных заболеваний) и встречается во всех странах, у лиц обоего пола и в разных возрастных группах [1].

Патогенез АтД до настоящего времени во многом остается неясным, однако ведущая роль иммунных нарушений в развитии АтД не вызывает сомнений; в частности, это убедительно доказывают наблюдения за развитием АтД после пересадки костного мозга от больных с атопической предрасположенностью и у больных с тяжелыми дефектами Т-клеточного иммунитета с синдромом Вискотта–Олдрича. Так называемое «экзематозное извержение» является особенностью синдрома и диагностическим критерием для АтД, оно резко исчезает после успешного трансплантата костного мозга, что предполагает, что иммунная дисфункция непосредственно участвует в патогенезе АтД [2].

Наиболее часто иммунные нарушения у больных АтД манифестируются эозинофилией в периферической крови, повышенным содержанием в сыворотке крови IgE, увеличением популяций CD23+ моноцитов с активированными T-хелперами 2-го типа (продуцирующих ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13); сокращением популяций CD8+ лимфоцитов с активированными T-хелперами 1-го типа (продуцирующих ИФН-γ); активированным состоянием макрофагов с активным синтезом гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), простагландина Е, ИЛ-10; повышенным содержанием растворимых молекул клеточной адгезии (E-селектин, VCAM-1, ICAM-1), катионных белков эозинофилов; повышением спонтанного выброса гистамина базофилами [3].

Интерлейкины играют важную роль на всех стадиях реализации атопических реакций. Показано, что при АтД отмечаются иммунные нарушения регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов. Важным звеном в патогенезе этого заболевания является сдвиг Th1/Th2-цитокинового профиля в сторону Th2-реакций [4], который сопровождается усилением секреции IgE. Показано, что ИЛ-4 и ИЛ-10 играют ключевую роль в развитии аллергического воспаления. Данные интерлейкины взаимодействуют со своими рецепторами на В-клетках и активируют синтез иммуноглобулина Е (IgE) [5, 6].

ИЛ-4 синтезируется СD4 и CD8 Т-лимфоцитами, тучными клетками и эозинофилами [7]. Считается, что ИЛ-4 играет важную роль в инициации иммунного ответа; выполняя роль медиатора дифференцировки предшественников Т-хелперов в Th2, предотвращая апоптоз Th2-лимфоцитов, он способствует поддержанию аллергического иммунного ответа [8]. ИЛ-4 ограничивает синтез макрофагами провоспалительных ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ФНО-α. ИЛ-4 служит кофактором пролиферации неактивных В-лимфоцитов, а также индуцирует в этих клетках синтез IgE и IgG4. Дисрегуляция секреции ИЛ-4 является ключевой в развитии аллергической патологии. Увеличение синтеза IgE в ответ на стимуляцию ИЛ-4 приводит к усилению IgE-стимулированного синтеза цитокинов тучными клетками, способными вырабатывать ИЛ-4 и ИЛ-6. Кроме того, ИЛ-4 стимулирует экспрессию сосудистых молекул адгезии-1, увеличение концентрации которых происходит на поверхности эндотелиальных клеток вследствие воспалительного процесса. Сосудистые молекулы адгезии-1 обеспечивают миграцию эозинофилов и моноцитов в очаг воспаления, т. е. клеточную инфильтрацию, характерную для развития последней фазы атопической реакции. При наличии островоспалительных изменений в участках кожного поражения определялось повышение продукции ИЛ-4 [9].

ИЛ-10, продуцируемый Th2, может рассматриваться как антагонист ряда цитокинов. ИЛ-10 подавляет продукцию ИФН-g Th1-цитокинового профиля; также он тормозит пролиферативный ответ Т-клеток на антигены, подавляет секрецию активированными моноцитами ИЛ-1В, ИЛ-6 и ФНО. ИЛ-10 стимулируют секрецию иммуноглобулинов B-клетками, также ИЛ-10 может стимулировать синтез IgE. Основной функцией ИЛ-10 является защита тканей от повреждения при воспалении. Этот интерлейкин обладает иммунорегуляторными свойствами и относится к числу противовоспалительных; он подавляет секрецию цитокинов Т-хелперами 1-го типа, контролируя таким образом балансTh1/Th2 и осуществляя регуляцию воспалительного ответа по принципу отрицательной обратной связи [10]. ИЛ-10 подавляет функции антиген-презентирующих клеток, а также продукцию провоспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-1, способствуя уменьшению таких симптомов АтД, как выраженный зуд, инфильтрация и гиперемия [11]. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет ИЛ-10 синергичен с ИЛ-4. У больных АтД с повышенным уровнем ИЛ-10 в коже отмечается ослабление противоинфекционной защиты вследствие снижения содержания антимикробных пептидов [12], что, следовательно, повышает риск развития инфекционных осложнений на коже больных АтД.

Основные принципы терапии АтД

Выбор терапии в каждом случае зависит от вида, тяжести и продолжительности АтД. Однако, с учетом иммунологических механизмов развития АтД, особый интерес представляют методы лечения, которые могут корректировать иммунные нарушения. Разными исследователями давно предпринимаются попытки связать возникновение и развитие иммунозависимых дерматозов с изменениями сывороточных уровней цитокинов. На основе полученных знаний продолжаются попытки разработать новые фармацевтические лекарственные средства. Современным методом лечения тяжелых дерматозов является применение препаратов, полученных с помощью биотехнологических технологий, так называемых биологических препаратов, на фоне постоянного применения которых наступает и сохраняется выраженное клиническое улучшение или ремиссия [13]. Например, одним из таких препаратов является инфликсимаб, который активно используется для лечения псориаза. Механизм действия препарата заключается во влиянии на цитокиновый профиль Th1-типа, связанный с повышением уровня ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α [14]. В настоящее время предпринимаются подобные попытки применения иммунотропных препаратов и при лечении АтД, например Циклоспорина А, который селективно ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов, в результате чего Т-лимфоцит прекращает синтезировать цитокины, не происходит пролиферации клеток и подавляется иммунное воспаление. Из-за снижения числа активных Т-лимфоцитов, которые экспрессируют рецепторы для ИЛ-2, подавляется продукция таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-5. Однако препарат обладает рядом побочных эффектов, вследствие которых лечение им проводится только больным с рефрактерным течением болезни под строгим наблюдением специалистов [15].

Также давно известно, при АтД отмечается тенденция к улучшению в летнее время и ухудшению зимой. Еще в начале 20-х гг. прошлого века было показано, что морской климат положительно влияет на течение АтД, а в 1948 г. были изучены положительные эффекты ультрафиолетового излучения [16]. Научные достижения в фотоиммунологии и молекулярной биологии позволили объяснить механизм действия фототерапии: она воздействует на воспалительные клетки, такие как нейтрофилы, эозинофилы, макрофаги, клетки Лангерганса, изменяет продукцию цитокинов и обладает выраженным антибактериальным эффектом [17]. В частности, известно, что фототерапия лучами УФ-спектра, применяемая для лечения больных со среднетяжелыми и тяжелыми формами течения АтД, способна оказывать нормализующее влияние на их иммунный статус. Установлено, что терапия низкими (5–20 Дж/см2) и средними (30–40 Дж/см2) дозами ультрафиолетового излучения УФА-1-диапазона с длиной волны 350–400 нм приводит к существенному снижению содержания CD4+ лимфоцитов и ИФН-γ в очагах поражения кожи, что свидетельствует об иммуносупрессивном действии УФА-1-излучения [18]. Показано, что фототерапия с применением средневолнового ультрафиолетового излучения 311 нм (УФБ 311 нм) у больных псориазом приводила к достоверному снижению изначально повышенных уровней провоспалительных и регуляторных цитокинов ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-2 и ИФН-γ, а также к повышению изначально сниженного уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4, что коррелировало с положительным клиническим эффектом [19]. Однако в доступной литературе не выявлено сведений о влиянии УФ-терапии на уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных АтД.

В настоящее время сведения о существенной роли ИЛ-4 и ИЛ-10 у пациентов с АтД в отечественной литературе недостаточны. Также немногочисленны данные о влиянии фототерапии УФБ 311 нм на сывороточные уровни ИЛ-4 и ИЛ-10 у больных АтД.

Целью данного исследования было изучить взаимосвязь клинических проявлений и течения кожного процесса у больных АтД с сывороточными уровнями ИЛ-4 и ИЛ-10; изучить динамику сывороточных концентраций ИЛ-4, ИЛ-10 у больных АтД на фоне проведения стандартной медикаментозной терапии в сочетании с УФ-терапией и оценить корреляцию эффективности терапии с уровнями изучаемых интерлейкинов.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 35 больных АтД — 19 женщин и 16 мужчин в возрасте от 17 до 57 лет. Степень тяжести АтД устанавливалась в соответствии с клиническими критериями — «scoringatopicdermatitis» (SCORAD). У всех пациентов, включенных в исследование, диагностировано среднетяжелое течение АтД, они находились на стационарном лечении и получали стандартную терапию, адекватную обострению АтД, согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных с атопическим дерматитом от 2015 г. [1], в том числе пациенты получали антигистаминные препараты — хифенадин 25 мг по 1 таблетке 2 раза в день — 14 дней, курс фототерапии по методике УФБ 311 нм ежедневно, всего 12 процедур на курс лечения; наружное лечение включало топические глюкокортикостероидные препараты — крем аклометазон и мазь мометазон.

Контрольную группу составили 11 практически здоровых добровольцев (без АтД), 5 мужчин и 6 женщин в возрасте от 25 до 40 лет.

Проводилось иммунологическое исследование: определение концентраций сывороточных уровней ИЛ-4 и ИЛ-10 методом ELISA на аппарате MULTISKANGO (ThermoFisherScientific, США) с помощью тест-систем производства «Вектор-Бест» (Россия). Исследование в основной группе наблюдения проводилось дважды: при поступлении в стационар в период обострения заболевания и после проведения курса фототерапии, в контрольной группе — однократно.

Полученные результаты и их обсуждение

В результате проведенного лечения к окончанию курса терапии клиническое излечение констатировано у 5 больных АтД, значительное улучшение — у 24 больных, незначительное улучшение — у 5 больных; эффект от лечения отсутствовал у 1 больного.

Результаты оценки содержания исследованных интерлейкинов в образцах сыворотки крови представлены в табл. 1 и 2.

Таким образом, в результате исследования показано, что у больных АтД на фоне обострения заболевания отмечается умеренное повышение сывороточной концентрации ИЛ-10; после проведенной фототерапии у пациентов с АтД уровни ИЛ-10 также значимо превышали сывороточные показатели у здоровых доноров на 9,7% (табл. 1). В отношении уровней ИЛ-4 статистически значимых различий до и после лечения выявлено не было (табл. 2).

Заключение

Сывороточные уровни ИЛ-4 у больных АтД существенно не отличались от таковых у здоровых доноров; также существенно не изменились они на фоне проведенного лечения с включением курса фототерапии УФБ 311 нм и достигнутой клинической ремиссии — следовательно, можно предположить, что роль данного цитокина в иммунопатогенезе АтД не является ведущей и дальнейшие поиски новых терапевтических подходов к данному заболеванию следует вести в иных направлениях. В то же время анализ сывороточных уровней ИЛ-10 у пациентов с АтД показал их повышение примерно на 19,4% по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе — это свидетельствует о значимости данного интерлейкина в механизмах регуляции иммунопатологических состояний, приводящих к развитию АтД. Следовательно, объединенные усилия дерматологов, иммунологов и специалистов других фундаментальных и клинических специальностей следует направить на поиск возможности влияния на данный патогенетический фактор.

Литература

1. Прошутинская Д. В., Чикин В. В., Знаменская Л. Ф. и др. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных атопическим дерматитом. 2015. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/bolezni-kozhi-i-pridatkovkozhi/atopicheskiy_dermatit.
2. Saurat J.-H. Eczema in primary immune-defficiencies: clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiskott-Aedrich syndrome // Acta Derm Venerol. 1985; Vol. 114: 125–128.
3. Сергеев А. Ю., Караулов А. В., Сергеев Ю. В. Иммунологические основы патогенеза главных воспалительных дерматозов человека // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2003. № 3. С. 10–23.
4. Саликова Т. И. с соавт. Мутации в гене филаггрина как предрасполагающий фактор развития атопического дерматита // Клиническая дерматология и венерология. 2010. № 3. С. 4–7.
5. Яриллин А. А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. 608 с.
6. Гималова Г. Ф., Карунас А. С., Хуснутдинова Э. К. Молекулярно-генетические аспекты атопического дерматита // Медицинская генетика. 2012. № 12. 19 с.
7. Балаболкин И. И., Тюменцева Е. С. Влияние генетических факторов на развитие атопического дерматита у детей // Педиатрия. 2009 Т. 27. № 2. С. 125–129.
8. Виноградова Т. В. и соавт. Современная оценка цитокинового статуса детей при атопическом дерматите // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014. № 1.
9. Чебуркин А. А., Смолкин Ю. С. Профилактика атопического дерматита // Аллергология и иммунология в педиатрии. 2004. № 1. С. 59.
10. Чистова И. Я. Роль атопии в формировании профессиональных аллергодерматозов. Автореф. дис. … к.м.н.: 14.02.2004. М., 2013. 17 с.
11. Петрищева И. В., Цибиков Н. Н., Фефелова Е. В. Динамика интерлейкинов при атопическом дерматите в период обострения и ремиссии // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. 2014. № 4. С. 101–104.
12. Ong P. Y., Ohtake T., Brandt C. et al. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 34. P. 1151–1160.
13. Кубанов А. А., Матушевская Ю. И. Опыт применения препарата Инфликсимаб в лечении больных тяжелыми формами псориаза // В помощь практикующему врачу. 2008. № 6. С. 75–80.
14. Кочергин Н. Г., Смирнова Л. М., Айрапетян Н. Р. Инфликсимаб в терапии псориаза // В помощь практикующему врачу. 2005. № 5. С. 37–39.
15. Кудрявцева А. В. Циклоспорин А при атопическом дерматите у детей: мифы и реальность терапии тяжелых форм заболевания // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т. 11. № 4. С. 85–90.
16. Nexman P. N. Clinical Studie’s of Besnier’s Prurigo. Dissertation. Copenhagen: Rosenkide and Bagger, 1948.
17. Grundmann S. A., Beissert S. Modern aspects of phototherapy for atopic dermatitis // J Allergy (Cario). 2012; 2012: 1211797.
18. Авиденко И. Н., Кубанов А. А. Эффективность дальней длинноволновой ультрафиолетовой терапии у больных атопическим дерматитом // Вестник дерматологии и венерологии. 2009. № 3. С. 61–63.
19. Талыбова А. М. Ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 нм с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом. Автореф. дис. … к.м.н.14.02.2010. М., 2011. 17 с.

И. В. Кошелева¹, доктор медицинских наук, профессор
А. Р. Хасанова

ГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: irina@msk.org.ru

Современные терапевтические подходы к атопическому дерматиту: роль фототерапии и поиск новых путей/ И. В. Кошелева, А. Р. Хасанова

Для цитирования: Лечащий врач № 4/2018; Номера страниц в выпуске: 24-26

Теги: кожа, хроническое заболевание, дерматоз, аллергия