Постинсультный болевой синдром

В 1906 г. J. J. Dejerine и G. Raussy [1] впервые дали развернутую клиническую характеристику болевому синдрому после перенесенного инсульта. Синдром Дежерина–Русси (центральный или таламический болевой синдром), представлял собой интенсивную непереносимую боль у пациентов с инфарктом таламуса, который включал: острые жгучие боли по гемитипу, снижение всех видов чувствительности, гиперпатию, гемипарез, легкую гемиатаксию, мышечную дистонию. Наряду с двигательными и сенсорными расстройствами такой пациент также испытывает выраженные когнитивные нарушения и депрессию [2]. При этом считается, что тяжесть испытываемой боли коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений и депрессии [3]. Постинсультная боль может стать причиной суицидальных попыток. Развитие постинсультной боли отмечается у 12–55% пациентов. Обычно болевой синдром развивается в течение 3–6 месяцев после инсульта [4], однако нередки случаи появления боли и в течение первого месяца. Постинсультный болевой синдром с точки зрения патогенеза является гетерогенным, и в его структуре можно выделить центральную боль, постинсультную боль, боль, связанную со спастичностью, боль в плече, головные боли напряжения, комплексный регионарный болевой синдром.

Долгое время развитие центральной постинсультной боли связывали только с поражением таламуса. Однако внедрение в современную клиническую практику методов нейровизуализации позволило установить, что центральная постинсультная боль развивается как при поражении таламуса, так и вне таламических структур. Центральная постинсультная боль может возникнуть при поражении соматосенсорного анализатора на любом уровне — коры головного мозга, ядер таламуса, структур продолговатого и спинного мозга. По данным эпидемиологических исследований центральная постинсультная боль развивается у 1–12% пациентов. Ряд авторов считает, что ишемический инсульт чаще приводит к развитию центральной боли, чем геморрагический инсульт [5]. Центральная постинсультная боль относится к группе невропатических болевых синдромов и по определению экспертов Международной ассоциации по изучению боли (The International Association for the Study of Pain, IASP) является прямым следствием поражения или заболевания центральных отделов соматосенсорной системы [6].

Наиболее часто цитируемой гипотезой о природе центральной невропатической боли является концепция Хэда и Холмса о нарушении тормозного влияния лемнисковой соматосенсорной системы на восходящую палеоспиноталамическую систему [7]. Более поздние гипотезы о механизмах формирования центральной боли по существу являются детализацией концепции Хэда и Холмса о взаимодействии «специфических» латеральных и «неспецифических» медиальных структур мозга. Например, Л. А. Орбели (1935) [8] придавал важное значение в механизмах развития центральной боли нарушению баланса между лемнисковой и экстралемнисковой системами мозга. K. Winther (1972) [9] существенное место отводит нарушению афферентного взаимодействия между импульсными потоками эпикритической и протопатической боли. Электрофизиологические исследования, проведенные у пациентов с центральными болевыми синдромами, позволили высказать предположение, что гиперактивация нейронов медиального таламуса при повреждении латеральных таламических ядер происходит через ретикулярное таламическое ядро [10, 11]. Согласно гипотезе об ограничении термосенсорного входа [12], центральная боль возникает вследствие снижения холодового тормозного влияния на процессы обработки болевой информации. Предположение автора основывается на том, что при центральных болевых синдромах снижение температурной чувствительности происходит раньше, чем болевой, а в ряде случаев является единственным сенсорным дефицитом. В большинстве случаев пациенты с центральным болевым синдромом испытывают жгучие или леденящие боли в зоне снижения температурной чувствительности, при этом степень боли пропорциональна температурной гипестезии.

Повреждение центральных структур соматосенсорной системы приводит к нарушению механизмов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в центральной нервной системе и изменяет характер взаимодействия в системах, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности. Вследствие нарушения тормозных и возбуждающих процессов развивается центральная сенситизация ноцицептивных нейронов с длительной самоподдерживающейся активностью. Повышение возбудимости и реактивности ноцицептивных нейронов при центральном болевой синдроме наблюдается в дорсальном роге спинного мозга, таламических ядрах и соматосенсорной коре большого мозга.

Центральная постинсультная боль может иметь ограниченную зону и локализоваться в какой-либо части тела или распространяться по гемитипу. У пациентов с поражением ствола мозга боль может быть ограничена половиной лица или локализоваться на противоположной стороне туловища или конечностей [2]. Распределение боли по гемитипу характерно для таламического поражения.

Представленность центральной постинсультной боли полностью или частично соответствует локализации чувствительных нарушений и соотносится с областью цереброваскулярного поражения [13]. Примерно 80% центральной постинсульной боли приходится на поражение париетальной коры [14]. Для центральной постинсультной боли характерно сочетание негативных и позитивных сенсорных феноменов в области локализации боли [15]. Расстройства температурной (холодовой) и болевой чувствительности отмечаются более чем у 90% пациентов, в то время как нарушение других видов чувствительности (тактильной, вибрационной) встречается реже [16]. Одновременно в болезненной зоне диагностируется аллодиния, гипералгезия, гиперпатия. У одного больного могут наблюдаться несколько типов болевых ощущений. Постоянная спонтанная боль описывается чаще как жгучая, покалывающая, холодящая и давящая, а периодическая боль носит разрывающий и стреляющий характер [4]. Интенсивность боли может варьировать в течение дня, под воздействием провоцирующих факторов. Основными факторами, приводящими к усилению болевого синдрома, могут быть холод, эмоциональный стресс, физическая нагрузка, усталость, изменение погоды. Тревожно-депрессивная симптоматика усугубляет течение болевого синдрома. Боль может снижаться при отдыхе, отвлечении внимания, исчезает во сне. Многим пациентам приносит облегчение тепло.

Сложности диагностики центральной постинсультной боли обусловлены разнообразной клинической картиной, наличием у одного пациента разных типов боли и отсутствием четких диагностических критериев. Снижение когнитивных функций, депрессивная симптоматика, нарушение речи у больного после инсульта могут вызывать затруднения в выявлении признаков постинсультной боли. Диагностика должна базироваться на сборе анамнеза, результатах клинического неврологического исследования, применения методов нейровизуализации (компьютерной или магнитно-резонансной томографии). При сборе анамнеза необходимо выяснить сенсорные характеристики боли, ее локализацию, распространенность, интенсивность и длительность. Сенсорные характеристики невропатической боли — «жгучая», «простреливающая», «колющая», «как удар током», «обжигающая», «леденящая», «пронзающая». Определенную помощь в диагностике могут оказать скрининговые опросники для невропатической боли (DN4, PainDetect).

Многие пациенты после инсульта также испытывают «спастическую» боль [17]. Проспективное обсервационное исследование продемонстрировало тесную связь между развитием спастичности и боли. У 72% пациентов со спастичностью развивается боль, при этом только 1,5% больных без спастичности испытывают боль [18].

В настоящее время считается, что постинсультная спастичность является отражением сочетанного поражения пирамидных и экстрапирамидных структур головного мозга, приводящего к снижению тормозных влияний преимущественно на α-мотонейроны спинного мозга [19]. Развитие спастичности ухудшает двигательные функции, способствует развитию контрактуры и может сопровождаться болезненными мышечными спазмами [20]. Спастическая дистония и боль приводят к снижению функциональных возможностей больных и их реабилитации. Риск развития спастичности выше у пациентов с выраженным парезом, низкими баллами по шкалам Бартеля, постинсультной центральной болью и сенсорным дефицитом. Ведущую роль в лечении постинсультной спастичности имеет лечебная гимнастика, которая должна начинаться уже с первых дней развития инсульта и быть направлена на тренировку утраченных движений, самостоятельное стояние и ходьбу, а также профилактику прогрессирования спастичности и развития контрактур. В клинической практике для лечения постинсультной спастичности наиболее часто используются миорелаксанты (толперизон, тизанидин, баклофен), применение которых может улучшить двигательные функции, облегчить уход за обез­движенным пациентом, снять болезненные мышечные спазмы, усилить эффект лечебной физкультуры и предупредить развитие контрактур.

В настоящее время получены прямые доказательства того, что миорелаксирующий эффект толперизона связан не только с торможением активности потенциал-зависимых Na+-каналов, но и снижением выброса возбуждающих нейромедиаторов. В частности, на модели изолированного нерва [21] было установлено, что добавление толперизона в инкубируемую среду в дозе 100 µмоль/л снижает проницаемость ионов натрия на 50%. Сравнительное изучение влияния толперизона и лидокаина на семь типов потенциал-зависимых натриевых каналов показало, что толперизон, также как и лидокаин, оказывает блокирующее действие на активность натриевых каналов, однако степень блокирования у толперизона выражена в меньшей степени. Значительные различия между двумя препаратами в восстановлении активности натриевых каналов были продемонстрированы для трех типов натриевых каналов — Nav1.3, Nav1.5 и Nav1.7, не имеющих отношения к проведению болевой импульсации, в то время как продолжительность инактивации для каналов типа Nav1.8, имеющих отношение к ноцицептивной импульсации, у лидокаина и толперизона была схожей [22].

Исследования, проведенные на клетках ганглиев задних корешков, обнаружили, что толперизон угнетает потенциал-зависимую натриевую проводимость в концентрациях, в которых он ингибировал спинальные рефлексы. Более того, толперизон оказывал значительное воздействие на потенциал-зависимые кальциевые каналы. Эти данные позволили авторам утверждать, что толперизон реализует свое миорелаксирующее действие преимущественно путем ингибирования пресинаптического высвобождения нейромедиаторов из центральных терминалей афферентных волокон путем комбинированного влияния на потенциал-зависимые натриевые и кальциевые каналы [23].

Таким образом, толперизон, блокируя натриевые и кальциевые каналы в ноцицептивных афферентах, способен подавлять секрецию возбуждающих аминокислот из центральных терминалей первичных афферентных волокон, ослаблять частоту потенциалов действия мотонейронов и тем самым тормозить моно- и полисинаптические рефлекторные реакции в ответ на болевые стимулы. Такое действие толперизона обеспечивает эффективный контроль над спастичностью и мышечной болью.

Помимо действия на мышечный тонус, толперизон обладает способностью усиливать периферическое кровообращение. Данный эффект связан с блокадой альфа-адренорецепторов, локализованных в сосудистой стенке. Усиление кровообращения в мышце может быть дополнительным фактором, препятствующим сенситизации мышечных ноцицепторов при мышечной спастичности в условиях болевой импульсации.

Препарат селективно ослабляет патологический спазм мышц, не влияя в терапевтических дозах на нормальные сенсорные и двигательные функции центральной нервной системы (мышечный тонус, произвольные движения, координацию движений) и не вызывая седативного эффекта, мышечной слабости и атаксии. Толперизона гидрохлорид в отличие от других миорелаксантов вызывает мышечное расслабление без симптомов отмены, что было доказано в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведенном по критериям GCP [24].

Лечение больных с центральной постинсультной болью остается сложной задачей. Попытки лечения таких больных анальгетиками (включая наркотические анальгетики) оказались неудачными. Не добавляет также оптимизма недавно опубликованный систематический обзор восьми рандомизированных контролируемых исследований по лечению постинсультной боли [25]. Согласно выводам авторов эффективность фармакологических средств (антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоидные анальгетики) и нефармакологических методов лечения (транскраниальная магнитная стимуляция, иглоукалывание) постинсультной боли колеблется от низкого до очень низкого. Учитывая гетерогенный характер центральной постинсультной боли, экспертами все активнее обсуждается рациональная полифармакотерапия, основанная на принципах доказательной медицины. Наибольший интерес в этом отношении представляет опубликованный группой ведущих международных экспертов систематический обзор и метаанализ клинических исследований препаратов для лечения невропатической боли [26]. В количественный анализ было включено 229 рандомизированных клинических исследований по лечению невропатической боли, опубликованных с 1966 по 2014 гг. Оценка проводилась с использованием системы оценки качества и уровня доказательности рекомендаций — GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) и Оксфордской шкалы оценки качества исследований. Метаанализ эффективности был проведен для следующих препаратов:

• трициклические антидепрессанты (ТАД);
• ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН);
• прегабалин;
• габапентин;
• габапентин с замедленным высвобождением активного вещества;
• энакарбил;
• другие антиконвульсанты (карбама­зепин, окскарбазепин, топирамат, лакосамид, зонизамид);
• трамадол;
• опиоидные анальгетики;
• каннабиноиды;
• 5% лидокаиновый пластырь;
• капсаицин в высокой концентрации в форме пластыря и крема;
• ботулотоксин типа А;
• антагонисты NMDA-рецепторов;
• мексилетин.

В зависимости от доказанной эффективности и степени безопасности препараты были отнесены к той или иной линии терапии (табл.).

Как видно из табл., к препаратам первой линии терапии невропатической боли были отнесены габапентин, прегабалин, дулоксетин, венлафаксин и ТАД.

Авторы рекомендаций отмечают, что выбор того или иного препарата в каждом конкретном случае определяется совокупностью различных факторов, включающих возможные риски нежелательных явлений, наличия коморбидных расстройств (депрессии и нарушений сна), особенности лекарственных взаимодействий, возможность передозировки или лекарственных злоупотреблений.

В качестве терапии первой линии у пациентов с центральной постинсультной болью рекомендуется применение ТАД, прегабалина, габапентина. Селективные ИОЗСН, ламотриджин, опиоиды и их комбинации могут также использоваться при недостаточном эффекте препаратов первой линии.

Важным аспектом при лечении центральной постинсультной боли является четкая постановка реальных целей терапии боли и формирование адекватных ожиданий у пациента и родственников. Учитывая торпидный характер течения центральной постинсультной боли, целью терапии будет не устранение боли, а снижение интенсивности болевого синдрома, расширение функциональных возможностей пациента, улучшение качества жизни. Соблюдение режима дозирования и титрации препаратов, основанного на индивидуальной чувствительности больного, позволит сохранить комплаентное отношение больного к проводимой терапии. Низкие показатели эффективности фармакотерапии невропатической боли по данным ряда исследований, как правило, обусловлены неоптимальным дозированием и преждевременным прекращением приема назначенных лекарственных средств [27, 28]. Использование препаратов с различными механизмами действия при проведении комплексной фармакотерапии может способствовать повышению эффективности лечения. Врач также должен обеспечить постоянное мониторирование терапевтических и побочных эффектов. При мониторинге необходимо оценивать не только интенсивность боли, но и качественные сенсорные характеристики боли (жгучий характер, прострелы, дизестезии, аллодиния, онемение), качество сна, выраженность тревоги и депрессии, функциональные возможности и социальную адаптацию. При неэффективности консервативной медикаментозной и немедикаментозной терапии необходимо направить пациента в альгологические центры для решения вопроса об инвазивных методах лечения.

Литература

1. Dejerine J., Roussy G. Le syndrome thalamique // Rev Neurol. 1906; 12: 521–32.
2. Kumar B., Kalita J., Kumar G., Misra U. K. Central Poststroke Pain: A Review of Pathophysiology and Treatment Anesthesia and analgesia. 2009, Vol. 108, 1645–1657.
3. Harrison R. A., Field T. S. Post Stroke Pain: Identification, Assessment, and Therapy Cerebrovasc Dis. 2015; 39: 190–201. DOI: 10.1159/000375397.
4. Klit H., Finnerup N. B., Jensen T. S. Central post-stroke pain: clinical characteristics, pathophysiology, and management // Lancet Neurol. 2009; 8: 857–868.
5. Klit H., Finnerup N. B., Andersen G., Jensen T. S. Central poststroke pain: a population-based study // Pain. 2011; 152: 818–824.
6. Treede R. D., Jensen T. S., Campbell J. N. et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes // Neurology. 2008. Vol. 70. № 18. P. 1630–1635.
7. Head H., Holmes G. Sensory disturbances from cerebral lesions // Brain. 1911; 34: 102–254.
8. Орбели Л. А. Некоторые основные вопросы проблемы боли // Труды Военно-медицинской академии. 1935. Вып. 2. С. 233.
9. Winther K. Central pain // Acta neurol scand. 1972. V. 48. Suppl. 51. P. 505–507.
10. Cesaro P., Mann M. W., Moretti J. L. et al. Central pain and thalamic hyperactivity: a single photon emission computerized tomographic study // Pain. 1991. V. 47. P. 329–336.
11. Jeanmonod D., Magnin M., Morel A. A. Thalamic concept of neurogenic pain/Proc. 7 th Cong Pain (Eds.: G. F. Gebhart, D. L. Hammond, T. S. Jensen), IASP Press, Seattle. 1994. V. 2. P. 767–787.
12. Craig A. D. Functional anatomy of supraspinal pain processing with reference to the central pain syndrome. In: Pain 1999 — an updated review (Ed.: Max M), IASP Press, Seattle. 1999. P. 87–96.
13. Leijon G., Boivie J., Johansson I. Central post-stroke pain: neurological symptoms and pain characteristics // Pain. 1989. Vol. 36. № 1. P. 13–25.
14. Nasreddine Z. S., Saver J. L. Pain after thalamic stroke: right diencephalic predominance and clinical features in 180 patients // Neurology. 1997; 48: 1196–1199.
15. Jensen T. S., Baron R. Translation of symptoms and signs into mechanisms in neuropathic pain // Pain. 2003. Vol. 102. № 1–2. P. 1–8.
16. Vestergaard K., Nielsen J., Andersen G. et al. Sensory abnormalities in consecutive, unselected patients with central post-stroke pain // Pain. 1995. Vol. 61. № 2. P. 177–186.
17. Sommerfeld D. K., Welmer A. K. Pain following stroke, initially and at 3 and 18 months after stroke, and its association with other disabilities // Eur J Neurol. 2012; 19: 1325–1330.
18. Wissel J., Schelosky L. D., Scott J., Christe W., Faiss J. H., Mueller J. Early development of spasticity following stroke: a prospective, observational trial // J Neurol. 2010; 257: 1067–1072.
19. Завалишин И. А., Стойда Н. И., Шитикова И. Е. Клиническая характеристика синдрома верхнего мотонейрона. В кн.: Синдром верхнего мотонейрона / Под ред. И. А. Завалишина, А. И. Осадчих, Я. В. Власова. Самара: Самарское отд. Литфонда, 2005. С. 11–54.
20. Jonsson A. C., Lindgren I., Hallstrom B., Norrving B., Lindgren A. Prevalence and intensity of pain after stroke: a population based study focusing on patients’ perspectives // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2006; 77: 590–595.
21. Hinck D., Koppenhofer E. Tolperisone — a novel modulator of ionic currents in myelinated axons // Gen. Physiol. Biophys, 2001. 20 (4), 413–429.
22. Hofer D., Lohberger B., Steinecker B. et al. A comparative study of the action of tolperisone on seven different voltage dependent sodium channel isoforms // Eur. J. Pharmacol. 2006. 538 (1–3), 5–14.
23. Kocsis P., Farkas S., Fodor L. et al. Tolperisone-type drugs inhibit spinal reflexes via blockade of voltage-gated sodium and calcium channels // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2005. 315 (3), 1237–1246.
24. Dulin J., Kovacs L., Ramm S. et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Pharmacopsychiatr. 1998. 31. P. 137–142.
25. Mulla S. M., Wang Li, Rabia Khokhar R. et al. Trials Management of Central Poststroke Pain: Systematic Review of Randomized Controlled // Stroke. 2015; 46: 2853–2860. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.010259.
26. Finnerup N. B., Attal N., Haroutounian S., McNicol E., Baron R., Dworkin R. H., Gilron I., Haanpää M., Hansson P., Jensen T. S., Kamerman P. R., Lund K., Moore A., Raja S. N., Rice A. S., Rowbotham M., Sena E., Siddall P., Smith B. H., Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis // Lancet Neurol. 2015 Feb; 14 (2): 162–173.
27. Schaefer C., Mann R., Sadosky A., Daniel S., Parsons B., Nieshoff E., Tuchman M., Nalamachu S., Anschel A., Stacey B. Burden of illness associated with peripheral and central neuropathic pain among adults seeking treatment in the United States: a patient-centered evaluation // Pain Med. 2014, Dec; 15 (12): 2105–2119.
28. Yang M., Qian C., Liu Y. Suboptimal Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain in the United States // Pain Med. 2015, Nov; 16 (11): 2075–2083.

М. Л. Кукушкин, доктор медицинских наук, профессор

ФГБНУ НИИОПП, Москва

Контактная информация: mkuk57@gmail.com