Актуальным вопросом современной эндокринологии и медицинской генетики является изучение молекулярных, нейроэндокринных и психологических основ функционирования репродуктивной системы и полового развития детей и подростков. Нарушения формирования пола (НФП) относятся к врожденной патологии развития, при которой имеет место несоответствие генетического, гонадного, фенотипического и психологического пола [1]. По данным разных авторов, частота данной патологии составляет около 1% в популяции [2]. Физиологически процессы анатомического формирования пола, происходящие на ранних этапах эмбриогенеза, представлены двумя основными этапами: этап сексуальной детерминации, когда под влиянием экспрессии группы генов происходит транформация первичной бипотенциальной гонады в яичник или тестикул, и этап сексуальной дифференцировки, определяющий дальнейшее развитие внутренних и наружных гениталий под влиянием продуктов функциональной деятельности гонад — половых гормонов. В настоящее время выделяют три основных группы НФП: хромосомное НФП, а также НФП с кариотипом 46ХХ и 46ХУ. Несоответствие генетического, гонадного и анатомического пола при наличии У-хромосомы в кариотипе может быть следствием дисгенезии гонад, нарушения биосинтеза или действия половых стероидов на уровне специфических рецепторов, а также овотестикулярного варианта НФП. При вариантах с женским кариотипом неопределенность пола связана с гиперандрогенемией в первые месяцы внутриутробного развития, что чаще всего обусловлено врожденной гиперплазией коры надпочечников. Несмотря на большое разнообразие нозологических вариантов НФП, данную патологию объединяет факт наличия не только медицинских, но и психологических, социальных аспектов проблемы, риск, при некоторых формах, ургентных состояний, канцерогенеза, нарушений развития в пубертате и фертильности во взрослом возрасте, высокая вероятность гендерной дисфории и психологического дистресса, необходимость семейного генетического консультирования и в целом длительного, практически пожизненного, профессионального сопровождения лиц, имеющих нарушения половой дифференцировки [2–4]. В соответствии с обозначенным кругом проблем, оказание помощи пациентам с НФП должно быть адекватно спланировано, носить последовательный характер и осуществляться мультидисциплинарной группой специалистов [5]. Основные этапы данного процесса включают установление нозологического варианта НФП, прогнозирование функциональных возможностей гонад, половой дифференцировки мозга и самоидентификации, на основании чего осуществляется присвоение гражданского, или паспортного, пола, который не всегда может совпадать с генетическим. В соответствии с выбранным полом проводится хирургическая коррекция гениталий, осуществляется мониторирование онкологического риска, воспитание и психологическая адаптация в данном поле, назначение соответствующей заместительной терапии половыми гормонами и, при возможности, реализация потенциала фертильности. Однако если при некоторых нозологических вариантах НФП решение всех вышеобозначенных вопросов не составляет больших трудностей, то при ряде других как диагностика, так и прогнозирование развития в присвоенном поле, равно как и собственно выбор пола представляются весьма проблемными. В первую очередь речь идет о корректной диагностике этиологического варианта НФП, от которой часто зависит принятие всех последующих решений. Учитывая тот факт, что внешние проявления при разных вариантах НФП могут быть очень схожими, а комплекс рутинных лабораторных обследований не всегда позволяет окончательно завершить диагностику, возможны ошибки на ранних этапах, с которыми могут быть ассоциированы неверное присвоение паспортного пола и, соответственно, неверная дальнейшая тактика, которая ведет к несогласию с присвоенным полом у повзрослевших пациентов, ассоциированному у части из них с драматическими последствиями вплоть до суицидальных решений.
Использование в последние годы в клинической практике методов генетического обследования и понимание молекулярно-генетических механизмов НФП дало возможности совершенствования диагностики данной патологии, изучения корреляций «фенотип/генотип», что существенно помогает в осуществлении персонифицированного подхода к тактике ведения пациентов с НФП.
В качестве примера можно привести следующий: пациенты генетически мужского пола с кариотипом 46ХУ могут иметь выраженную недостаточность маскулинизации и по внешнему виду наружных гениталий, т. е. по фенотипическим признакам, быть отнесены к женскому полу. При этом, несмотря на очевидную схожесть следствий, причины данного состояния могут быть принципиально различными — полный гонадный дисгенез, дефекты стероидогенеза (дефицит ферментов 17-альфа-гидроксилазы, 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (HSD17B3)), периферические варианты (дефицит 5-альфа-редуктазы, резистентность рецептора к андрогенам). В возрасте спонтанного пубертата при некоторых формах (дефицит ферментов HSD17B3, 5-альфа-редуктазы) вследствие альтернативного пути стероидогенеза возможна спонтанная вирилизация, что определяет перспективы развития при данной патологии в мужском паспортном поле, в то время как при других вариантах НФП вирилизация невозможна и единственно возможным является женский паспортный пол. Однако на ранних этапах развития ребенка лишь на основании фенотипических признаков возможны диагностические ошибки в выборе пола, что влечет впоследствии половую дисфорию и психосоциальный дискомфорт у повзрослевших пациентов. Именно поэтому включение генетического обследования в диагностические алгоритмы НФП все чаще рекомендуется для принятия клинических решений, признано необходимым при некоторых вариантах данной группы патологии и широко изучается в эпидемиологических исследованиях с целью расширения представлений об этиологии расстройств пренатальной половой дифференцировки, хотя следует отметить, что сохраняющаяся высокая стоимость обследования не позволяет включать его в рутинный спектр обследования [6, 7].
Классическими методами генетического лабораторного обследования в клинической практике являются стандартное кариотипирование и традиционные методы молекулярно-генетического анализа (ПЦР). Внедрение новых видов лабораторной генетики, таких как хромосомный микроматричный анализ и секвенирование нового поколения (NextGenerationSequencing — NGS), позволяет значительно дополнять известную информацию о молекулярных механизмах НФП. В последние годы, в связи с внедрением методов секвенирования нового поколения, растет количество публикаций, посвященных накоплению опыта в данной области и обозначению круга проблем, связанных с интерпретацией результатов генетического обследования при НФП, включая методы полного секвенирования экзома или генома. Также возрастают возможности определения тактики ведения, прогноза течения заболевания и превенции случаев повторного рождения детей с НФП в конкретных семьях [8, 9].
В настоящей публикации мы приводим собственные клинические наблюдения случаев НФП со схожим фенотипом, когда молекулярно-генетическое обследование стало решающим в понимании причин нарушений половой дифференцировки и планировании персонализованной терапевтической тактики адаптации пациента в поле, наиболее комфортном в физиологическом и психологическом отношениях паспортном поле.
Клинический случай 1
Пациент Г., в возрасте двух лет обследован в эндокринологическом отделении СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова в связи с жалобами родителей на интерсексуальность строения наружных гениталий и необходимостью хирургической коррекции. Анамнез жизни: от третьей беременности, протекавшей на фоне угрозы прерывания, преэклампсии, приема антиконвульсантов, первых преждевременных оперативных родов на 27-й неделе, оценка по шкале Апгар 4/5. Длина при рождении 31 см, масса 720 г. Брак неблизкородственный. В течение внутриутробного периода развития при проведении скрининговых ультразвуковых исследований пол плода определяли как женский, постнатально до трех недель жизни пол также расценивался как женский. В ходе обследования ребенка выявлены множественные аномалии развития: двусторонняя паховая грыжа, мошоночная форма гипоспадии, крипторхизм, врожденный порок сердца: открытый артериальный проток, аплазия межжелудочковой перегородки, врожденный порок развития центральной нервной системы: гипоплазия мозолистого тела. В связи с множественными врожденными пороками развития проведено цитогенетическое исследование: кариотип 46XY нормальный мужской. Была проведена двусторонняя лапароскопическая герниопластика, лапароскопическое диагностическое обследование брюшной полости, в ходе которого дериватов мюллеровых протоков не обнаружено. Далее ребенок воспитывался в мужском поле.
В возрасте двух лет перед проведением хирургической пластики гениталий детским урологом ребенок впервые был направлен на углубленное эндокринологическое обследование для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения. Клинически пациент отставал в физическом развитии (рост 80 см (-2,3 SDS), вес 9 кг (-13,5%), индекс массы тела 14,06 (-1,57 SDS), площадь поверхности тела 0,45), на фоне задержки костной дифференцировки: костный возраст соответствовал 10–12 месяцам. Условный порог стигматизации не превышен. Наружные гениталии сформированы по смешанному типу, но ближе к женскому фенотипу; мошонка расщеплена, гипоплазирована, пальпировались мягко-эластичные яички слева (у нижнего полюса мошонки) и справа (у верхнего полюса объемом около 1 мл), микропенис (длина от симфиза около 1,5 см), гипоплазия кавернозных тел, мошоночная гипоспадия.
Гормональное обследование: базальный уровень тестостерона < 0,09 нмоль/л, дигидротестостерон (ДГТ) 67 пг/мл, пролактин 13,50 нг/мл (норма 4,04–15,20), кортизол (утро) 237,80 нмоль/л (норма 101,20–535,70), эстрадиол (Е2) < 5,0 пг/мл (норма 0,0–20,0), лютеинизирующий гормон (ЛГ) < 0,1 мЕД/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 1,1 мЕД/мл).
При проведении ультразвукового исследования органов мошонки выявлены эхопризнаки крипторхизма, скрытый половой член. Дериваты мюллеровых протоков (матка, трубы) не обнаружены, антимюллеров гормон был в пределах нормы. Проведена трехдневная проба с хорионическим гонадотропином (ХГЧ) (курсовая доза 5000 ЕД/м
Полученный клинико-биохимический симптомокомплекс позволил исключить вариант НФП — дисгенезию гонад. Проводилась дифференциальная диагностика между нарушением синтеза стероидов в надпочечниках, 5-альфа-редуктазной недостаточностью, частичной периферической нечувствительностью к андрогенам и центральным гипогонадизмом. Были исключены варианты нарушения стероидогенеза в надпочечниках, чувствительность к андрогенам проверена в клинической пробе, одновременно явившейся подготовкой к оперативной пластике наружных гениталий, а именно терапией гелем дигидротестостерона на пенильную ткань в течение 3 месяцев и оценкой эффективности для исключения периферической нечувствительности к андрогенам. По окончании терапии была констатирована хорошая чувствительность к препарату ДГТ. Однако, учитывая высокую степень снижения маскулинизации, оставались сомнения в перспективе функционального развития в мужском поле. Было проведено молекулярно-генетическое исследование: поиск патогенных мутации? генов-кандидатов, включенных в панель «Disordersofsexualdevelopment» методом NGS). У пациента была выявлена ранее не описанная гетерозиготная мутация в 3-м экзоне гена CHD7 (exon3:c.2049_2050 insAAAGCA).
Мутации в гене CHD7 описаны как причинные в отношении синдрома гипогонадотропного гипогонадизма — тип 5 с/без аносмии (OMIM 612370). Таким образом, у пациента причиной НФП явился врожденный гипогонадотропный гипогонадизм, следствием которого была недостаточная стимуляция тестикул на ранних этапах эмбриогенеза, приведшая к дефициту количества и действия андрогенов, необходимых для завершения анатомической дифференцировки в соответствии с мужским полом. Однако при данном варианте НФП сохраняется андрогенпродуцирующая функция гонад, равно как и периферическая чувствительность к андрогенам, что было подтверждено в стимулирующих тестах у нашего пациента. Поэтому было принято решение сохранения ребенку мужского пола с проведением хирургической пластики наружных гениталий и рекомендацией назначения заместительной гормональной терапии в возрасте спонтанного пубертата.
Комментарии к первому клиническому случаю
Таким образом, пренатальный дефицит андрогенов, приведший у данного пациента к недостаточности маскулинизации и вследствие этого к НФП, имел центральный генез и был следствием гипогонадотропного гипогонадизма. Это объясняет, что у пациента с нормальным мужским генотипом 46ХУ имели место неопределенность строения наружных гениталий, крипторхизм при положительном стимулированном пике подъема тестостерона и ДГТ на фоне стимуляции ХГЧ и отсутствия дериватов мюллеровых протоков. Пренатальная андрогенизация оказалась столь недостаточна, что при рождении ребенок был отнесен к женскому полу. Показания к цитогенетическому обследованию были связаны с множественными врожденными пороками развития, поэтому раннюю диагностику нарушений половой дифференцировки можно считать случайной. Однако, несмотря на выявленную находку, обследование ребенка ограничилось ревизией малого таза с поиском внутренних гениталий и последующим направлением к специалистам хирургического профиля. Отсутствие своевременного эндокринологического обследования привело к недооценке клинических проявлений заболевания. Пациент до двух лет наблюдался с диагнозом «мошоночная гипоспадия, крипторхизм», был не установлен нозологический вариант НФП, что могло повлечь неверные тактические решения в оказании помощи, в первую очередь в присвоении паспортного пола. Следует отметить корректную тактику профессионала — детского уролога, направившего ребенка перед оперативным лечением на специализированное обследование, что дало возможность установить окончательный диагноз и разработать адекватную программу его дальнейшего ведения. При данном нозологическом варианте НФП (врожденный гипогонадотропный гипогонадизм) следует предполагать хороший ответ на заместительную терапию препаратами гонадотропинов, что позволило сохранить пациенту паспортный пол, соответствующий его генетическому мужскому полу.
Клинический случай 2
Пациент К. При рождении пол ребенка установить не удалось в связи с неопределенностью строения наружных гениталий. Из анамнеза известно, что ребенок родился от третьей беременности, первых срочных родов. Беременность протекала на фоне анемии легкой степени, микоплазмоза и ВИЧ-инфекции матери (ребенок получал профилактический курс антиретровирусной терапии). Длина тела при рождении: 53 см, масса тела при рождении 3750 г, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Брак неблизкородственный.
Клинически наружные гениталии сформированы неопределенно: мошонка частично расщеплена, урогенитальный синус, половой член практически не сформирован, головка отсутствует. Справа в мошонке пальпировалась гонада, слева идентичное образование по ходу пахового канала.
С возраста трех недель в эндокринологическом отделении СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова начато специализированное обследование для установления генеза НФП. При проведении рутинного цитогенетического исследования получен кариотип 46XY9ph — нормальный мужской. При ультразвуковом исследовании в правой половой губе визуализировалось образование 11,2 × 6,3 мм, по структуре и форме идентичное яичку, слева в паховом канале аналогичное образование размером 10,5 × 6,9 мм. Придатки с обеих сторон не изменены.
При проведении визуализационного исследования (МРТ) констатировано отсутствие дериватов мюллеровых протоков в малом тазу.
Проведено гормональное обследование (возраст мини-пубертата): эстрадиол 48 пг/мл, тестостерон 3,54 нмоль/л, дигидротестостерон 301,64 пг/мл (норма 250–990), ЛГ 1,1 mIU/ml, ФСГ 0,9 mIU/ml. Антимюллеровый гормон был в пределах референсных значений.
В ходе проведения трехдневного стимуляционного теста с ХГЧ получен хороший ответ по тестостерону (прирост с 3,54 нмоль/л до 20,19 нмоль/л) при меньшем приросте его активного метаболита дигидротестостерона (с 301 пг/мл до 385 пг/мл) и клиническом отсутствии местной реакции на прирост тестостерона.
По совокупности клинико-лабораторного обследования исключены варианты дисгенезии гонад, дефектов стероидогенеза. Дифференциальная диагностика проводилась между центральным гипогонадизмом, вариантами периферической нечувствительности (5-альфа-редуктазная недостаточность, резистентность к андрогенам). Проведена клиническая проба на чувствительность к андрогенам — нанесение геля дигидротестостерона на пенильную ткань в течение 5 месяцев. К концу лечения отмечалась некоторая положительная динамика в виде увеличения размеров кавернозных тел, имела место гиперпигментация расщепленной мошонки, размер полового члена при выведении достиг 1,5 см. В дальнейшем на фоне отмены гормональной терапии на протяжении 6 месяцев со стороны гениталий имел место регресс размеров кавернозных тел, гонады в мошонке, тестоватой консистенции. В целом терапия андрогенами показала низкую эффективность, так как после отмены препарата отмечался полный регресс достигнутых маскулинизирующих признаков.
Проводился дифференциальный диагноз между дефицитом 5-альфа-редуктазы и неполной формы нечувстствительности к андрогенам. Учитывая крайне низкую маскулинизацию при адекватной секреции тестостерона и положительном стимулированном пике в пробе, актуальным был вопрос о присвоении паспортного пола.
Для уточнения этиологии НФП было проведено молекулярно-генетическое исследование генов-кандидатов, включенных в панель «Disordersofsexualdevelopment» методом NGS.
У пациента были выявлены ранее не описанные гетерозиготные мутации в 10-м экзоне гена SEMA3A (exon10:c.A1024G) и гетерозигота в гене AR (exon7:c.G1003C). Мутации в гене SEMA3A приводят к развитию синдрома гипогонадотропного гипогонадизма — тип 16 с/без аносмии (OMIM 614897), а мутации в гене AR приводят к развитию синдрома резистентности к андрогенам (OMIM 312300). Установление мутации, обуславливающей нечувствительность к андрогенам, стало определяющим в тактическом решении смены паспортного пола на женский и последующей пластикой наружных гениталий и рекомендацией заместительной гормональной терапии эстрогенами в возрасте спонтанного пубертата.
Комментарии к второму клиническому случаю
Таким образом, в данном клиническом случае были получены сведения о сочетании двух патологических генетических вариантов, при этом если патология, обусловленная мутацией гена SEMA3A и реализующаяся гипогонадотропным гипогонадизмом, имела перспективы ответа на заместительную гормональную терапию гонадотропинами, то патология вследствие инактивирующей мутации андрогенового рецептора исключала последнее, что продиктовало необходимость у этого пациента смены пола. Следует подчеркнуть, что на этапе клинического обследования данного пациента были последовательно исключены варианты дисгенезии гонад и дефекты стероидогенеза, однако дифференциальный диагноз периферических вариантов составил определенные трудности, имея при этом крайне важное значение в связи с принципиально различными подходами в отношении присвоения паспортного пола — возможность развития в мужском поле при дефиците 5-альфа-редуктазы и необходимость смены пола на женский при нечувствительности к андрогенам. Результаты молекулярно-генетического обследования позволили установить этиологический вариант НФП, в соответствии с которым были приняты тактические решения в отношении смены пола и ассоциированных с ним медицинских, психологических и социальных действий. Наличие у пациента второй мутации, ассоциированной с гипогонадотропным гипогонадизмом, не имело в данном случае решающего значения, так как, несмотря на существующие возможности заместительной гормональной терапии, эффективность ее в итоге сомнительна в связи с периферической рецепторной нечувствительностью к данной группе гормонов.
Обсуждение
Молекулярно-генетическое обследование, включая NGS с покрытием панели таргетных генов, экзомное и геномное сиквенирование, в последние годы все в большей степени выходит за пределы чисто научной опции и приобретает все большее клиническое значение. С установлением ряда мутаций в настоящее время может быть определенно ассоциирована персонифицированная тактика терапии и генетического прогнозирования. С другой стороны, увеличение количества фак��ического материала делает актуальным дифференцированный подход в отношении заключений о научной и клинической значимости находок, другими словами, патогенности выявленных мутаций и их вклада в формирование той или иной патологии. Нарушения половой дифференцировки, относящиеся к группе врожденной патологии, также являются объектом генетического исследования. За период с 1990-х годов, когда были идентифицированы первые гены, участвующие в формировании пола (SRY и другие), до настоящего времени очень значительно расширились представления о генетике формирования пола. Современные таргентные панели генов НФП включают до 64 известных и 967 кандидатных генов [7]. Американской Коллегией медицинской генетики (American College of Medical Genetics, ACMG) и Ассоциацией молекулярной патологии (Association for Molecular Pathology, AMP) в 2015 г. были опубликованы рекомендации по стандартизации подходов к интерпретации полученных результатов молекулярно-генетического обследования, включая оценку абсолютной, вероятной патогенности и отсутствия таковой [1]. Однако, несмотря на это, в вопросах, касающихся генетических основ НФП, сохраняются нерешенные и дискуссионные моменты. Так, более половины случаев 46ХУ НФП, большинство случаев овотестикулярного НФП и в меньшей степени 46ХХ НФП остаются генетически необъясненными [2]. В исследовании S. Eggers et al. (2016), в котором участвовало более 300 лиц с НФП, генетические причины были установлены всего у 43% обследованных. Оказалось неожиданным, что патогенная мутация не столь часто была найдена у родителей лиц с нарушением пола, что свидетельствует о высокой частоте мутаций de novo. У 13 пациентов с НФП было установлено более одной патогенной мутации, что легло в основу понимания вклада «олигогенетического генеза» (не моногенного) НФП у части пациентов. В наших наблюдениях был подтвержден данных постулат — у второго пациента имел место олигогенетический характер мутаций. Также в исследовании S. Eggers et al. при нарушениях половой дифференцировки достаточно часто встречались мутации генов, традиционно ассоциировавшихся с гипогонадотропным гипогонадизмом (синдром Каллмана) с клинической презентацией в виде аномалии наружных гениталий — гипоспадия, микропенис, крипторхизм. В выводах исследователи подтвердили гипотезу, ранее высказанную R. M. Baxter et al. (2015), об экспрессии этих генов и их функциональной активности на многих уровнях гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [4, 7]. В описанных нами случаях мы получили сонаправленные результаты, а именно установили патогенные мутации генов, экспрессирующихся в отделах гипоталамо-гипофизарной области (SEMA3A, CHD7) и ранее описанных при вариантах синдрома Каллмана. Объясняя же причины невысокой частоты выявления причинных генов при НФП (при моногенном диабете, например, выявляемость составляет более 80%), можно привести мнение ряда авторов о возможном неустановлении многих ключевых генов, участвующих в процессах формирования пола, влияния эпигенетических и внешнесредовых факторов на раннее развитие гонад, участии аутосомных соматических генов в процессах раннего эмбриогенеза [8]. Однако в целом большинство публикаций последних лет полностью подтверждают важность молекулярно-генетического обследования как важного фактора для понимания диагноза, определения дальнейшей тактики ведения, генетического консультирования семьи.
Авторы, полностью разделяя приведенное выше мнение, представили в настоящей статье клинические примеры фенотипически очень похожих пациентов — детей раннего возраста, которым на основании проведенного молекулярно-генетического обследования был корректно установлен этиологический диагноз НФП и спланирована персонифицированная тактика в отношении паспортного пола и ассоциированных медицинских и психологических манипуляций, необходимых для повышения качества их жизни и адекватной социальной адаптации.
Литература
- Lee P. A., Houk C. P., Ahmed S. F., Hughes I. A. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex // Pediatrics, 2006; 118 (2): 488–500. DOI: 10.1542/peds.2006–0738.
- Vilain E. Use of Next Generation Sequencing in Clinical Practice: The Example of Disorders/Differences of Sex Development // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016; 8 (Suppl. 1): 1–17.
- Никитина И. Л. Старт пубертата — известное и новое // Артериальная гипертензия. 2013; 19 (3): 227–236.
- Baxter R. M., Arboleda V. A., Lee H., Barseghyan H., Adam M. P., Fechner P. Y. et al. Exome sequencing for the diagnosis of 46, XY disorders of sex development // J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (2): 333–344. DOI: 10.1210/jc.2014–2605.
- Lee P. A., Nordenström A., Houk C. P., Ahmed S. F., Auchus R., Baratz A. et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care // Horm Res Paediatr. 2016; 85 (3): 158–180. DOI: 10.1159/000442975.
- Oztn S., Onay H., Atik T., Solmaz A. E., Ozkinay F., Goksen D., Darcan S. Rapid molecular diagnosis with next-generation sequencing in 46XY disorders of sex development cases: efficiency and cost assessment // Horm Res Paediatr. 2017; 87 (2): 81–87. DOI: 10.1159/000452995.
- Eggers S., Sadedin S., van den Bergen J., Robevska G., Ohnesorg T., Hewitt J. et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort // Genome Biol. 2016; 17: 243. DOI: 10.1186/s13059–016–1105-y.
- Buonocore F., Achermann J. C. Human sex development: targeted technologies to improve diagnosis // Genome Biol. 2016; 17: 257. DOI: 10.1186/s13059–016–1128–4.
- Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genetics in Medicine. 2015; 17 (5): 405–424. DOI: 10.1038/gim.
И. Л. Никитина*, 1, доктор медицинских наук
Е. К. Кудряшова*
Р. Т. Батрутдинов**
А. А. Костарева*, кандидат медицинских наук
* ФГБУ «ФМИЦ им. В. А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
1 Контактная информация: nikitina0901@gmail.com
Купить номер с этой статьей в pdf