Некоторые аспекты проблемы хронического риносинусита

Полость носа и параназальные синусы играют важную роль в физиологических процессах человеческого организма, что обусловливает неизменное внимание врачей многих специальностей к состоянию и патологическим изменениям вышеуказанных отделов дыхательной системы. К сожалению, несмотря на значительный прогресс медицинской науки и практики, на современном этапе во всех странах мира, независимо от уровня их экономического развития, отмечается рост воспалительных заболеваний респираторного тракта, частые рецидивы и хронизация патологических процессов. Актуальность вопросов диагностики, лечения и профилактики данных нозологических форм не вызывает сомнений.

Для определения воспалительной патологии околоносовых пазух наиболее адекватным является термин «риносинусит», так как практически всегда патологические изменения слизистой оболочки синусов сопровождаются аналогичными проявлениями в полости носа [1–3]. Риносинусит как нозологическая форма объединяет различные виды заболеваний полости носа и околоносовых пазух как инфекционной (вирусной, бактериальной, грибковой), так и неинфекционной (травматической, аутоиммунной, аллергической) этиологии. Риносинуситы занимают одно из ведущих мест в структуре воспалительной патологии независимо от возраста, климатической зоны проживания и уровня жизни пациента. Инфекционные риносинуситы относятся к числу самых распространенных заболеваний, наиболее часто развивается острый катаральный риносинусит, являющийся одним из проявлений острой респираторной вирусной инфекции. Бактериальная инвазия в пазухах является осложнением вирусного процесса, острым бактериальным риносинуситом ежегодно заболевает до 15% взрослого контингента и до 5% детей, однако в ряде случаев пациенты не обращаются за медицинской помощью и лечатся самостоятельно, в связи с чем реальные цифры заболеваемости выше. По данным эпидемиологических исследований, острые формы бактериального риносинусита составляют до 20–25% всей оториноларингологической патологии, в России вышеуказанное заболевание переносят около 10 млн человек в год, с возрастом отмечается рост заболеваемости риносинуситами, женщины болеют в среднем в 1,5 раза чаще мужчин. Хронический риносинусит (ХРС) встречается реже, чем острый, однако считается самым частым хроническим страданием человека. Данная патология развивается в среднем у 5% населения, последние 10 лет отмечается рост заболеваемости ХРС более чем в 2 раза. В структуре госпитализированных в оториноларингологические стационары пациенты с ХРС составляют 25–30%, ежегодно этот показатель увеличивается в среднем на 1–2% [1, 2, 4–9].

Хронический риносинусит определяется как воспаление слизистой оболочки околоносовых пазух и полости носа продолжительностью более 3 месяцев, именно в течение этого срока, по мнению большинства исследователей, в слизистой оболочке и в более глубоких структурах параназальных синусов развиваются необратимые патоморфологические изменения. Как правило, в условиях хронического воспаления в слизистой оболочке околоносовых пазух происходит очаговая или диффузная метаплазия многорядного цилиндрического эпителия в многослойный, лишенный ресничек, отмечается повреждение эпителиального слоя вплоть до его десквамации, развивается утолщение базальной мембраны, отек подслизистого слоя, гиперплазия бокаловидных клеток и как следствие значительно уменьшается эффективность мукоцилиарного транспорта. Возможно распространение патологического процесса через гаверсовы каналы на надкостницу, что приводит к локальному остеиту [10, 11]. Разнообразие клинико-морфологических форм ХРС и недостаточная изученность характера патологических изменений обусловливают трудности их систематизации и отсутствие единой общепринятой клинической классификации. В нашей стране наиболее часто используется классификация, предложенная Б. С. Преображенским в 1956 г., согласно которой различают экссудативный (катаральный, серозный, гнойный), продуктивный (пристеночно-гиперпластический, полипозный), холестеатомный, некротический (альтеративный), атрофический (резидуальный) и аллергический ХРС. В клинической практике необходимо принимать во внимание достаточно часто наблюдаемое у таких больных сочетание различных форм патологического процесса. Международная классификация болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) рассматривает ХРС в зависимости от топики поражения, не учитывая особенности этиопатогенеза и патоморфологические изменения. За рубежом наиболее распространено разделение ХРС на две формы — с полипами и без формирования последних [2, 3, 10].

Причины хронизации воспалительного процесса в околоносовых пазухах изучены недостаточно, являются потенциально многочисленными, разрозненными, часто отмечается сочетание нескольких факторов. Практически все исследователи отмечают полиэтиологичность ХРС — развитие данного заболевания может быть обусловлено анатомическими особенностями и структурными нарушениями архитектоники носа, наличием добавочных соустий параназальных синусов, гиперплазией слизистой оболочки, аденоидными разрастаниями, неопластическими процессами, нарушениями слизистой оболочки, включая функциональные (цилиарная дисфункция) на фоне системных и ряда других заболеваний, гастро­эзофагеальным рефлюксом, патологией иммунной системы, в том числе аллергией, хирургической или любой другой травмой синуса. У больных ХРС не исключается этиотропная роль микробного фактора (резистентность флоры, специфические возбудители, грибы, феномен интернализации золотистого стафилококка, формирование биопленок), антигенной суперстимуляции, регионарных очагов инфекции. Однако результаты ряда клинических исследований показывают, что практически все вышеуказанные факторы у половины пациентов не влияют на частоту рецидивирования воспалительного процесса в синусах и на формирование хронического патологического очага [2–5, 9].

В основе патогенеза ХРС лежит инфильтрация слизистой оболочки околоносовых пазух нейтрофилами и другими иммунокомпетентными клетками и усиление продукции провоспалительных цитокинов, определяющих активность патологического процесса. Инфекционные формы заболевания имеют в основе Th1-поляризованное воспаление, характеризующееся синтезом γ-интерферона, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, трансформирующего ростового фактора-β и воспалительной инфильтрацией преимущественно нейтрофилами. Неинфекционные ХРС, в частности полипозный, характеризуются Th2-поляризованным воспалением с доминированием ИЛ-5 и ИЛ-13, иммуноглобулина E (IgE) и эозинофильной клеточной инфильтрацией слизистой оболочки [2, 3, 13, 14].

Диагноз ХРС должен быть обязательно подтвержден результатами объективных исследований. Эндоскопическими признаками являются наличие слизисто-гнойного отделяемого и/или отека слизистой оболочки в области среднего и/или верхнего носовых ходов. Чувствительность такого метода диагностики равна 46%, а специфичность — 86%, то есть эндоскопия полости носа может надежно подтвердить диагноз, но не позволяет его исключить. Компьютерная томография является «золотым стандартом» диагностики ХРС и достоверно позволяет выявить изменения слизистой оболочки в области остиомеатального комплекса и/или околоносовых пазух [2, 3, 12, 15].

Симптомы хронического воспаления в околоносовых пазухах могут быть постоянными и периодическими, клиника обострения ХРС соответствует острому процессу, но в ряде случаев интоксикация при остром воспалении выражена более значительно. Основными симптомами обострения бактериального ХРС у взрослых являются затруднение носового дыхания, патологическое отделяемое из носа, нарушение обоняния, может иметь место головная и лицевая боль. В детском возрасте воспаление в околоносовых пазухах могут также сопровождаться кашлем, более выраженным в утреннее время, неприятным запахом изо рта (халитоз), гнусавостью и некоторыми проявлениями интоксикации [1–3, 8, 9, 12].

Цели терапии больных ХРС — уменьшить воспалительные изменения слизистой оболочки, улучшить дренаж и санировать параназальные синусы. Принципы лечения пациентов с обострением ХРС не отличаются от таковых при остром процессе. Больным по показаниям может проводиться элиминационная, разгрузочная, мукоактивная, противовоспалительная, гипосенсибилизирующая терапия, системное и местное антимикробное лечение, дренирующие мероприятия — пункция и зондирование синусов. При обострении ХРС продолжительность курса системной антибактериальной терапии должна составлять не менее 14 дней, подбор антимикробного препарата желательно проводить с учетом чувствительности конкретного возбудителя, выделенного из пунктата пораженного синуса. В период ремиссии возможно проведение курсов ирригационной и местной противовоспалительной терапии, а также по показаниям восстановление архитектоники полости носа и санация регионарных очагов инфекции. Использование больным ХРС продолжительных курсов терапии субтерапевтическими дозами макролидов, по мнению ведущих клиницистов нашей страны, не имеет убедительной доказательной базы [1, 7, 8, 12, 14, 16–19].

Хирургическое вмешательство по поводу ХРС проводится в случае неэффективности консервативного лечения обострения, при наличии некупируемых проблем в области естественных соустий околоносовых пазух, инородных тел в пазухах, угрозе или состоявшихся регионарных и внутричерепных осложнений. В зависимости от клинической ситуации таким пациентам проводятся радикальные операции на пазухах, функциональные эндоскопические вмешательства, баллонная синусопластика. В ряде случаев, несмотря на адекватные курсы консервативного лечения и выполненное хирургическое вмешательство, у больных сохраняются частые эпизоды обострения патологического процесса в синусах. Повторные хирургические вмешательства в этих случаях, к сожалению, также не решают проблему ХРС, в связи с чем показания к реоперации должны быть строго определены и обоснованы с учетом всех особенностей конкретного клинического случая [1–3, 8, 9, 12].

Частое рецидивирование и хронизация патологического процесса в околоносовых синусах, в том числе и после проведенного хирургического лечения, приводит к нарушениям в системе иммуногенеза пациентов, вследствие чего такой категории больных целесо­образно проведение специализированной профилактической иммунокоррекции, то есть применение иммуномодуляторов. Иммуномодуляторы — лекарственные препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы. Данная группа препаратов неоднородна, существуют иммуномодуляторы эндогенного и экзогенного происхождения. К первым относятся иммунорегуляторные пептиды, полученные из иммунных органов (тимуса, костного мозга), цитокины, интерфероны и эффекторные белки иммунной системы. Иммуномодуляторы экзогенного происхождения представлены лекарственными средствами бактериального или грибкового происхождения [20]. Наиболее изучена группа препаратов бактериального происхождения. Назначение данных лекарственных средств не требует предварительного иммунологического обследования и консультации больного иммунологом. Бактериальные иммуномодуляторы существуют в различных формах, в том числе в виде бактериальных лизатов и экстрактов рибосом. Во всех случаях они изготавливаются из микроорганизмов, которые потеряли инвазивность (убиты и частично разрушены), но сохранили иммуногенность, то есть способность запустить естественный для организма каскад иммунных реакций. Бактериальные лизаты используются для увеличения выработки специфических антител и стимуляции неспецифических факторов защиты за счет инициирования специфического иммунного ответа на антигены бактерий, присутствующих в препарате. Прием бактериальных иммунотропных препаратов имеет вакциноподобное действие, сопровождаясь индукцией специфического иммунного ответа местного и системного иммунитета. Механизм заключается в контакте антигенов возбудителей с макрофагами лимфоидной системы, ассоциированной со слизистой оболочкой респираторного и желудочно-кишечного тракта человека (MALT-система) и последующей их презентацией лимфоцитам, после чего появляются коммитированные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие специфические антитела. Коммитированные В-лимфоциты мигрируют в другие лимфоидные структуры MALT-системы и затем дифференцируются в плазмоциты, происходит продукция специфического секреторного IgA и развитие эффективной местной иммунной защиты против основных возбудителей острых респираторных заболеваний, антигены которых входят в состав препарата [21].

В этом аспекте для клиницистов определенный интерес представляет лиофилизированный и стандартизированный бактериальный лизат ОМ-85, образованный из 21 штамма 8 видов и подвидов бактерий (5 родов), выпускающийся под торговыми названиями Бронхо-Мунал®, Бронхо-Ваксом®. ОМ-85 предназначен для приема внутрь, препарат стимулирует естественные механизмы защиты организма от инфекций дыхательных путей, уменьшает частоту и тяжесть течения инфекционных процессов, в результате чего снижается потребность в медикаментозной терапии, особенно в антибактериальных лекарственных средствах. ОМ-85 выпускается в виде капсул для взрослых и детей, содержит антигены основных возбудителей заболеваний дыхательных путей — Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Системное действие препарата происходит за счет реализации иммунного ответа через лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистой оболочкой кишечника [22, 23].

Человеческий организм имеет несколько линий обороны от патогенов. Первая линия состоит из секрета, позволяющего захватывать инородные агенты и содержащего антимикробные молекулы, и из самих эпителиальных клеток, связанных друг с другом с помощью плотных контактов. Захваченные частицы удаляются механизмом мукоцилиарного клиренса. Вторая линия врожденной защиты — α-фагоцитирующие нейтрофилы и макрофаги, цитотоксические естественные киллеры (NK-клетки) и антиген-представляющие дендритные клетки (ДК). Антиген-представляющие ДК мигрируют через эпителиальный слой и выступают в качестве моста между врожденной и адаптивной системой иммунной защиты. Центром адаптивного иммунного ответа является лимфоидная система с эффекторными клетками — Т- и В-лимфоцитами [27, 28]. ОМ-85 стимулирует большинство видов лейкоцитов, тем самым активируя врожденный иммунитет. Активация приобретенного иммунитета проявляется в увеличении выработки поликлональных антител. Результатами ряда исследований было показано, что в результате действия ОМ-85 в ДК активируются гены, ответственные за продукцию хемокинов, оказывающих влияние на моноциты и NK-клетки и стимулирующих их хемотаксис к области воспаления, а также ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, усиливающих как хемотаксис, так и фагоцитоз. ОМ-85 действует и на неиммунные клетки, которые тоже принимают участие в неспецифической защите. В литературе имеются указания, что под действием ОМ-85 фибробласты легких также повышают продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8, которые рекрутируют лейкоциты (хемотаксис) и стимулируют фагоцитоз (местный иммунитет) [29]. Такое повышение базовой активности клеток врожденного иммунитета приводит к более активному фагоцитозу любых бактерий, проникающих в слизистую оболочку респираторного тракта. В лабораторных условиях изолированные ДК человека, стимулированные в течение 24 часов ОМ-85, существенно увеличивали продукцию α-интерферона. Стимулирующее действие ОМ-85 на адаптивный иммунитет также хорошо известно, оно проявляется увеличением синтеза специфических антител против компонентов лизатов, которые входят в состав препарата и реализуется через активацию ДК и клеток-хелперов CD4+ [22]. Стимуляция ДК и CD4+ приводит к выбросу цитокинов, что в свою очередь активирует синтез антител IgА и G B-лимфоцитами. Динамика секреторного IgA на фоне приема OM-85 в бронхоальвеолярном смыве у здоровых некурящих добровольцев показывает достоверное повышение его уровня от исход­ного. Как известно, IgA фиксируется на слизистой оболочке, поддерживая барьерную функцию последней, взаимодействует со специфическими антигенами бактерий. ОМ-85 вызывает активацию СD16+ клеток, повышение функциональной активности макрофагов, выработку ряда цитокинов и медиаторов — ИЛ-2, ИЛ-6 и ИЛ-8, γ-интерферона [24]. Одновременно происходит увеличение продукции α-интерферона, снижение уровней ИЛ-4 и фактора некроза опухоли. Повышение уровня IgG усиливает межклеточные взаимодействия макрофагов и NK-клеток. Данные процессы можно интерпретировать как переключение иммунного ответа Th2-типа на Th1-тип. Ряд исследований показали, что ОМ-85 также повышает функциональную активность альвеолярных макрофагов против инфекционных и опухолевых антигенов, NK-клеток, уменьшает выработку IgE. Так, у детей с аллергией, при включении в комплексную терапию ОМ-85, снижается частота как заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ), так и приступов бронхообструкции [23, 25, 26, 30]. Известно, что применение ОМ-85 в комплексной терапии с антибиотиками улучшает качество лечения. Эффект данного препарата сохраняется в течение 6 месяцев после применения, что важно для определения интервала между курсами. В клиническом наблюдении у детей с подострым риносинуситом назначение данного лекарственного средства в дозе 3,5 мг в течение 10 дней вместе с антибиотиками продемонстрировало высокую эффективность. Преимущества такой схемы терапии проявились в сокращении средней продолжительности заболевания и уменьшении количества обострений. В группе терапии ОМ-85 дети начинали выздоравливать раньше в среднем на 4,4 дня, а в последующие полгода у этих пациентов отмечались меньшая частота и продолжительность ОРИ, реже требовалось назначение антибиотиков [31].

Результатами другого исследования было установлено, что у детей в возрасте от 6 до 36 месяцев после 3-месячного курса лечения ОМ-85 существенно (на 48%) снижалась частота заболеваний ОРИ. В аналогичном исследовании, проведенном среди школьников 6–13 лет, также были получены убедительные доказательства эффективности профилактического применения ОМ-85. В результате профилактического курса данным препаратом заболеваемость ОРИ в основной группе уменьшилась в 3 раза, снизилась необходимость назначения антибиотиков и сократилась продолжительность заболевания в сравнении с группой плацебо. Похожие результаты получены в другом наблюдении, когда в течение года оценивали эффект применения ОМ-85 с целью профилактики ОРИ у детей дошкольного и школьного возраста в общеобразовательных детских учреждениях. Особое внимание авторы уделяли значительному снижению частоты использования антибактериальной терапии у исследуемого контингента [32, 33].

Литературные источники содержат указания, что на фоне приема ОМ-85 в течение 6 месяцев у детей с рецидивирующими респираторными инфекциями отмечалось увеличение уровня секреторного IgA, снижались количество, тяжесть, продолжительность обострений, сокращалась длительность применения антибиотиков, уменьшалась симптоматика (кашель, мокрота и одышка) в течение года наблюдения (р < 0,05) по сравнению с группой контроля, получавшей плацебо [32, 33]. При этом на фоне плацебо, в отсутствие банальных инфекций в течение полугода, у детей наблюдалось снижение иммунитета, что показывает необходимость его «тренировки». Кроме того, было продемонстрировано действие ОМ-85 и на противовирусное звено неспеци­фического иммунитета, а именно повышение продукции главных факторов противовирусной защиты — α- и γ-интерферона [32, 33]. По данным Кокрейновского анализа результатов клинических исследований, использование ОМ-85 существенно (на 36%) снижает количество эпизодов острой респираторной инфекции в год по сравнению с плацебо. Была доказана возможность применять ОМ-85 одновременно с вакцинацией против гриппа, добавление ОМ-85 к противогриппозной вакцине достоверно снижало число эпизодов ОРИ как верхних, так и нижних отделов дыхательных путей. Результаты ряда исследований также показали, что применение ОМ-85 у детей с ХРС обеспечивает снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов заболевания [34, 35]. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 20 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких продемонстрировало, что на фоне приема ОМ-85 в бронхоальвеолярном лаваже было обнаружено статистически достоверное увеличение макрофагов и секреторного IgA. В то же время у пациентов, принимавших плацебо, изменений иммунного статуса отмечено не было [36]. Исследование, проводимое среди пожилых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, показало достоверное снижение обострений на фоне использования ОМ-85 по стандартной схеме [37].

Таким образом, доказанная способность бактериального лизата ОМ-85 повышать специфический иммунный ответ и активизировать неспецифическую защиту, а также его высокая безопасность, продемонстрированная в ряде клинических исследований, обусловливают возможность его применения у пациентов с затяжным или рецидивирующим течением инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей. ОМ-85 эффективен в комплексном лечении и профилактике рецидивов заболеваний респираторного тракта инфекционно-воспалительного характера. ОМ-85 включен в Международное руководство по лечению риносинуситов с полипами у взрослых (EPOS 2012) — уровень рекомендаций А [2]. Учитывая вышеперечисленное, ОМ-85 может быть рекомендован к широкому применению в практике оториноларингологов и врачей других специальностей для повышения эффективности лечения, в том числе хирургического, и профилактики рецидивов инфекционно-воспалительных процессов в околоносовых пазухах.

Литература

1. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: методические рекомендации / Под ред. С. В. Рязанцева. СПб: Полифорум Групп. 2014. 40 с.
2. Fokkens W. J., Lund V. J., Mullol J. et al. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012 // Rhinol. Suppl. 2012 Mar. Vol. 23. Р. 1–298.
3. Benninger M. S., Ferguson B. J., Hadley J. A. et al. Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology // Otolaryngol Head Neck Surg. 2003. 129 (3 Suppl): S1-S32.
4. Anand V. K. Epidemiology and economic impact of rhinosinusitis // Ann Otol. Rhinol. Laryngol. Suppl. 2004. Vol. 193. P. 3–5.
5. Pankey G. A., Gross C. W., Mendelson M. G. Contemporary Diagnosis and Management of Sinusitis // Pennsylvania. 1997. 150 p.
6. Gwalthey J. M. Management of acute sinusitis in adults // Infection Diseases and Antimicrobial Therapy of the Ears, Nose and Throat / Ed. by Johnson J. T., Yu V. L. 1 st. 1997. № 4. P. 341–349.
7. Шадыев Т. Х., Изотова Г. Н., Сединкин А. А. Острый синусит // РМЖ. 2013. № 11. С. 567–574.
8. Крюков А. И., Студеный М. Е., Артемьев М. Е. с соавт. Лечение пациентов с риносинуситами: возможности консервативного и оперативного воздействия // Медицинский совет. 2012. № 11. с. 92–96.
9. Пискунов Г. З., Пискунов С. З., Козлов В. С., Лопатин А. С. Заболевания носа и околоносовых пазух: эндомикрохирургия. М., 2003. 280 с.
10. Захарова Г. П. Характеристика ультраструктурных особенностей слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи при хроническом риносинусите // Новости оториноларингологии и логопатологии. 2002. № 3. С. 25–29.
11. Lee J. T., Kennedy D. W., Palmer J. N. et al. The incidence of concurrent osteitis in patients with chronic rhinosinusitis: a clinicopathological study // Am J Rhinol. 2006. 20 (3): 278–282.
12. Бабияк В. И., Накатис Я. Л. Клиническая оториноларингология. СПб: Гиппократ, 2005. 800 с.
13. Jankowski R., Bouchoua F., Coffinet L., Vignaud J. M. Clinical factors influencing the eosinophil infiltration of nasal polyps // Rhinology. 2002 Dec. 40 (4): 173–178.
14. Полипозный риносинусит. КР 316. Клинические рекомендации. Национальная ассоциация оториноларингологов, 2016. 12 с. http://glav-otolar.ru/klinicheskie-rekomendaczii.
15. Shargorodsky J., Bhattacharyya N. What is the role of nasal endoscopy in the diagnosis of chronic rhinosinusitis? // Laryngoscope USA. 1999.
16. Hamilos D. L. Chronic rhinosinusitis: Epidemiology and medical management // J Allergy Clin Immunol. 2011. 128: 693–707.
17. Bachmann G., Hommel G., Michel O. Effect of irrigation of the nose with isotonic salt solution on adult patients with chronic paranasal sinus disease // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2000. Vol. 257 (10). P. 537–541.
18. Lal D., Hwang P. H. Oral corticosteroidtherapy in chronic rhinosinusitis without polyposis: a systematic review // Int. Forum Allergy Rhinol. 2011. 1 (2). P. 136–143.
19. Snidvongs K. et al. Topical steroid for chronic rhinosinusitis without polyps // Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 10.
20. Харламова Ф. С., Шамшева О. В. с соавт. Иммуномодуляторы микробного происхождения в лечении и профилактике респираторных инфекций у часто и длительно болеющих детей // Лечащий Врач. 2016. № 12, с. 48–50.
21. Бережной В. В. Иммунокоррекция в педиатрии // Здоровье Украины. 2004. № 108.
22. Зайков С. В. Перспективы применения бактериальных лизатов при заболеваниях органов дыхания // Український пульмонологичній журнал. 2009. № 3. С. 64–68.
23. Шмидт Р. Ф., Тевс Г. Физиология человека. 2005. Том 2. С. 440–442.
24. Инструкция по медицинскому применению препарата Бронхо-Мунал® или Бронхо-Мунал® П. Регистрационные номера П N011632/01, П N011633/01.
25. Chonmaitree Т. et al. // Pediatrics, 2016. V. 137, issue 4: 1–9.
26. Паскали С. Передовые рубежи медицины. 2014. № 1; 41: 1–9.
27. Jara-Pérez J. V. // Clin Ther. 2000. Jun; 22 (6): 748–759.
28. Ярилин А. А. Иммунология. 2010. 740 с.
29. Ciceran A. // EMJ Respir. 2016; 4 (Suppl 1): 27–33.
30. Hong L. et al. // JICR. 2014. Vol. 34: 526–536.
31. Gómez Barreto D. // Allergol Immunopathol (Madr). 1998. Jan-Feb; 26 (1): 17–22.
32. Collet J. P., Ducruet T., Kramer M. S., Haggerty J., Floret D., Chomel J. J., Durr F. Stimulation of nonspecific immunity to reduce the risk of recurrent infections in children attending day-care centers // The Epicreche Research Group. Pediatr Infect Dis J. 1993; 12 (8): 648–652.
33. Gutiérrez-Tarango M. D., Berber A. Safety and efficacy of two courses of OM-85 BV in the prevention of respiratory tract infections in children during 12 months // Chest. 2001. 119 (6): 1742–1748.
34. Del Rio Navarro B. E. et al. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // The Cochrane Library. 2011; 6.
35. Маркова Т. П., Чувиров Д. Г., Гаращенко Т. И. Механизм действия и эффективность Бронхо-Мунала в группе длительно и часто болеющих детей // Иммунология. 1999. № 6. С. 49–52.
36. Lusuardi M. et al. Lung immune defences after stimulation of gutassociated lymphoid tissue with OM–85 BV: a doubleblind study in patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. Rev. 1996. Vol. 6. P. 182–185.
37. Orcel B. et al. Oral immunization with bacterial extracts for protection against acute bronchitis in elderly institutionalized patients with chronic bronchitis // Eur. Respir. J. 1994. Vol. 7. P. 446–452.

В. М. Свистушкин¹, доктор медицинских наук, профессор
Г. Н. Никифорова, доктор медицинских наук, профессор
Д. М. Пшонкина

ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: svvm3@yandex.ru