Тактика ведения пациентов с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени (по материалам консенсуса Baveno VI , 2015 г.)

Портальная гипертензия (ПГ) — гемодинамическое нарушение, связанное с наиболее тяжелыми осложнениями цирроза печени, включающими асцит, печеночную энцефалопатию и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода/желудка. Оценка диагностических подходов, дизайн и проведение надлежащих клинических исследований в лечении ПГ всегда были трудной задачей. Понимание этих трудностей обусловило проведение ряда встреч по консенсусу. Первая из них была организована A. Burroughs в городе Гронинген в 1986 г. [1]. За этой встречей последовал ряд других: в 1990 г. в городе Бавено (Италия) (Baveno I) [2], в 1995 году вновь в Бавено (Baveno II) [3, 4], в 1992 г. в Милане (Италия) [5], в 1996 г. в Рестоне (США) [6], в 2000 г. в Стрезе (Италия) (Baveno III) [7, 8], в 2005 г. в Бавено (Италия) (Baveno IV) [9, 10], в 2007 г. в Атланте [11], в 2010 г. в Стрезе (Италия) (Baveno V) [12, 13]. Цель встреч — анализ доказательств по течению синдрома портальной гипертензии и разработка рекомендации по ведению данной категории пациентов. Оценка уровня доказательств и рекомендации ранжированы согласно Оксфордской системе [14].

Скрининг на наличие портальной гипертензии

• Внедрение в практику эластографии дает возможность раннего обнаружения пациентов с хроническим заболеванием печени, имеющих риск развития клинически выраженной портальной гипертензии (1b; A).
• Для таких больных предложен термин «хроническое выраженное компенсированное заболевание печени» (ХВКЗП). Этот термин лучше отражает то обстоятельство, что спектр выраженных фиброзно-цирротических изменений у асимптоматических больных представляет собой континуум и различить эти два состояния, опираясь лишь на клинические признаки, часто бывает невозможно (5; D).
• В настоящее время оба термина: «хроническое выраженное компенсированное заболевание печени» и «компенсированный цирроз печени» приемлемы (5; D).
• Больные с подозрением на ХВКЗП должны быть направлены к гепатологу для подтверждения этого диагноза, наблюдения и лечения (5; D).

Критерии, позволяющие врачу заподозрить ХВКЗП

• Обнаружение при эластографии повышения плотности печени достаточно, чтобы заподозрить ХВКЗП у лиц без симптомов, но при наличии известных факторов хронического поражения печени; эластография часто дает ложноположительные результаты, поэтому ее рекомендуется выполнять дважды в разные дни в состоянии натощак (5; D).
• Значение эластографии менее 10 kPa при отсутствии других клинических признаков исключает наличие ХВКЗП, значения от 10 до 15 kPa позволяют заподозрить наличие ХВКЗП, однако требуют дальнейших обследований; значения более 15 kPa с большой степенью вероятности указывают на наличие ХВКЗП.

• Биопсия печени с обнаружением выраженного фиброза или сформировавшегося цирроза (1b; A); определение относительной площади, занимаемой коллагеном, в печеночном биоптате позволяет количественно оценить выраженность фиброза и имеет прогностическое значение (2b; B).
• Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта: обнаружение варикозно расширенных вен (1b; A).
• Измерение печеночного венозного градиента давления (Hepatic venous pressure gradient — HVPG). Величина его более 5 мм рт. ст. указывает на синусоидальную портальную гипертензию (1b; A).

Диагностика клинически выраженной портальной гипертензии (КВПГ)

• У пациентов без признаков клинически выраженной портальной гипертензии нет варикозно расширенных вен пищевода/желудка (ВРВПЖ) и риск их развития в течение 5 лет низок (1b; A); измерение HVPG является золотым стандартом диагностики, при повышении этого показателя ≥ 10 мм рт. ст. (1b; A) ставят диагноз клинически выраженной портальной гипертензии.
• У больных с ХВКЗП вирусной этиологии достаточно использовать неинвазивные методики для определения группы риска по наличию КВПГ (пациентов, у кого высока вероятность обнаружения эндоскопических признаков портальной гипертензии). Для этой цели может быть использовано: определение плотности печени по данным эластографии, с подсчетом числа тромбоцитов и определением размеров селезенки. (Риск КВПГ высок при эластографии ≥ 20–25 кРа при как минимум двух определениях в разные дни в состоянии натощак. Следует быть внимательным при резких повышениях уровня АЛТ. Необходимо обратиться к рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) для правильной интерпретации критериев.)
• При заболевании печени другой этиологии значение величины эластографии для диагностики КВПГ подлежит уточнению (5; D).
• Методы визуализации, указывающие на наличие коллатерального кровотока, являются достаточными для подтверждения наличия КВПГ у больных ХВКЗП любой этиологии (2b; B).

• У больных с показателем эластографии менее 20 кРа и числом тромбоцитов более 150 000 риск наличия варикозных вен, требующих лечения, очень низок, и у таких пациентов можно избежать проведения эндоскопии (1b; A). Таких пациентов можно наблюдать, определяя им показатель эластографии и уровень тромбоцитов крови ежегодно (5; D).
• При увеличении плотности печени или снижении числа тромбоцитов пациентам необходимо проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) с целью скрининга (5; D).

Динамическое наблюдение пациентов с варикозным расширением вен пищевода/желудка

• У компенсированных больных при отсутствии признаков ВРВПЖ при скрининг-эндоскопии и с продолжающимся повреждением печени (прием алкоголя, отсутствие устойчивого вирусологического ответа при гепатите С) необходимо проведение ЭГДС с целью динамического наблюдения 1 раз в 2 года (5; D).
• У компенсированных больных с небольшим расширением вен и продолжающимся повреждением печени (прием алкоголя, отсутствие устойчивого вирусологического ответа при гепатите С) необходимо проведение ЭГДС с целью динамического наблюдения 1 раз в год (5; D).
• У компенсированных больных при отсутствии признаков ВРВПЖ при скрининг-эндоскопии, у которых этиологический фактор был удален (наличие устойчивого вирусологического ответа при гепатите С, длительная абстиненция у алкоголиков) и у которых нет ко-факторов (например, ожирения), ЭГДС с целью динамического наблюдения необходимо проводить 1 раз в 3 года (5; D).
• У компенсированных больных с небольшим расширением вен, у которых этиологический фактор был удален (достигнут устойчивый вирусологический ответ при гепатите С, длительная абстиненция у алкоголиков) и у кого нет ко-факторов (например, ожирения) необходимо проведение ЭГДС с целью динамического наблюдения 1 раз в 2 года (5; D).

Из-за разного прогноза пациенты с компенсированным циррозом должны быть разделены на тех, у кого есть признаки КВПГ, и тех, у кого их нет (1b; A). Цель лечения в первой подгруппе — профилактика развития КВПГ, а во второй — профилактика декомпенсации.

Профилактика развития КВПГ

• Изменение HVPG является приемлемым суррогатным маркером клинического исхода у больных с нехолестатическим циррозом (2b; B), значимым считается изменение HVPG на 10% и более (1b; A); этиотропное лечение может привести к уменьшению портальной гипертензии и предотвратить развитие осложнений у больных с сформировавшимся циррозом (1b; A); ожирение ухудшает естественное течение компенсированного цирроза любой этиологии (1b; A); алкогольная абстиненция должна поощряться у всех больных циррозом вне зависимости от его этиологии (2b; B); применение статинов является перспективным и должно быть изучено в клинических исследованиях III фазы (1b; A).

Профилактика декомпенсации

• Воздействие на этиологический фактор при хроническом заболевании печени может привести к улучшению структуры и функции печени, что в свою очередь снизит величину HVPG (1b; A).
• Сопутствующие заболевания (ожирение, диабет, рак, остеопороз, легочные, почечные и сердечно-сосудистые заболевания) часто встречаются у больных компенсированным циррозом печени; некоторые из них могут внести свой вклад в развитие декомпенсации, другие являются следствием болезни печени (2b; B).
• Недостаточность питания и дефицит мышечной массы оказывают влияние на выживаемость больных циррозом (1b; A).
• Пациенты с небольшим варикозным расширением вен с красными рубчиками или с классом С по Child Pugh имеют повышенный риск развития кровотечения (1b; A) и должны получать неселективные бета-блокаторы (НСББ) (5; D).
• Пациенты с небольшим варикозным расширением вен без признаков повышенного риска кровотечений могут получать лечение НСББ с целью профилактики кровотечений (1b; A).
• Рекомендуется применение НСББ или эндоскопическое лигирование сосудов с целью профилактики первого кровотечения из варикозных вен среднего и большого размера (1b; A).
• Выбор терапии должен быть основан на локальных возможностях, наличии опыта, предпочтениях и особенностях пациента, наличии противопоказаний и возможности нежелательных явлений (5; D).
• Традиционные НСББ (пропранолол, надолол) (1а; A) и карведилол (1b; A) являются надежными средствами первой линии.
• Карведилол более эффективен, чем традиционные НСББ, в снижении HVPG (1а; A), однако прямых сравнительных исследований этого препарата с НСББ не проводилось.
• Решение о применении бета-блокаторов должно быть основано на показаниях, независимо от того, есть ли возможность измерения HVPG или нет (1b; A).
• Снижение HVPG по меньшей мере на 10% от исходного или до < 12 мм рт. ст. после продолжительной терапии НСББ имеет клиническое значение в плане первичной профилактики кровотечения (1b; A).

• Безопасность применения НСББ в подгруппах больных с терминальной стадией болезни (рефрактерный асцит и/или спонтанный бактериальный перитонит) подвергнута сомнению (2b; B).
• НСББ могут не быть противопоказаны, если такая терапия проводится впервые. Ее следует мониторировать на фоне эволюции заболевания (5; D).
• Тщательное наблюдение необходимо за пациентами с рефрактерным асцитом. Следует иметь в виду уменьшение дозы или полную отмену при снижении артериального давления (АД) или нарушении функции почек (4; С).
• При отмене НСББ необходимо выполнить процедуру эндоскопического лигирования (5; D).

Ведение больных с острым кровотечением

Цель реанимационных мероприятий — сохранить перфузию тканей, инициировать восстановление объема циркулирующей крови для стабилизации гемодинамики.

• Трансфузии эритроцитарной массы следует проводить осторожно при достижении целевого уровня гемоглобина крови в 7–8 г/дл, хотя тактика трансфузий у каждого пациента должна учитывать иные факторы, такие как: сердечно-сосудистые заболевания, возраст, гемодинамический статус и возможность продолжающегося кровотечения (1 b; A).
• На основании имеющихся на данный момент сведений нельзя дать рекомендаций по лечению коагулопатии и тромбоцитопении (5; D); протромбиновое время и международное нормализованное отношение не являются надежными индикаторами состояния коагуляции у больных циррозом (1b; A).

• Антибиотикопрофилактика является неотъемлемой частью лечения больных циррозом печени и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и должна быть начата сразу при поступлении пациента (1а; A).
• Риск бактериальной инфекции и смертности очень низок у больных с циррозом в стадии А по Чайлду–Пью (2b; B), однако необходимо больше проспективных исследований для оценки того, насколько необходима антибиотикопрофилактика в этой подгруппе пациентов.
• При выборе препарата первой линии для проведения антибиотикопрофилактики при остром кровотечении из варикозно расширенных вен необходимо учитывать индивидуальные факторы риска каждого пациента и локальную картину резистентности к антибиотикам в каждом центре (5; D).
• Цефтриаксон внутривенно в дозе 1 г/24 часа (1b; A) рекомендован при выраженном циррозе печени (1b; A) при нахождении пациента в стационаре, где преобладают хинолон-резистентные инфекции, а также у больных, которым ранее проводилась профилактика хинолонами (5; D).

Профилактика печеночной энцефалопатии

• Лактулоза и рифаксимин предотвращают развитие печеночной энцефалопатии у больных циррозом и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (1b; A).
• Эпизоды печеночной энцефалопатии следует лечить лактулозой (25 мл каждые 12 часов до появления размягченного стула 2–3 раза с последующим титрованием дозы лактулозы для поддержания размягченного стула с частотой 2–3 раза в день (5; D).
• Прогностическими факторами, постоянно используемыми для оценки 6-недельной смертности, являются: класс С по Чайлду–Пью, оценка по обновленной шкале MELD (The Model for End-Stage Liver Disease) и безуспешность гомеостатической терапии (2b; B).
• При подозрении на кровотечение из варикозных вен необходимо как можно раньше начать лечение вазоактивными препаратами до проведения эндоскопии (1b; A).
• Лечение вазоактивными препаратами (терлипрессин, соматостатин, октреотид) следует сочетать с эндоскопической терапией и продолжать до 5 дней (1а; A).
• При использовании терлипрессина возможно развитие гипонатриемии, особенно у пациентов с сохраненной функцией печени. Поэтому необходим контроль уровня натрия (1b; A).
• После проведения реанимационных мер по стабилизации гемодинамики больным с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и признаками цирроза необходимо проведение эндоскопии в течение 12 часов с момента поступления (5; D).
• При отсутствии противопоказаний (удлинение интервала QT) следует сделать преэндоскопическую инфузию эритромицина (250 мг в/в за 30–120 мин до эндоскопии) (1b; A).
• Рекомендуется обеспечить возможность вызова специалиста по ЭГДС-гемостазу и вспомогательного персонала, имеющего опыт работы с эндоскопическим оборудованием круглосуточно в течение 7 дней в неделю (5; D).
• Следует предусмотреть необходимость помещения пациента с кровотечением из варикозно расширенных вен в отделение интенсивного наблюдения (5; D).
• У пациентов с нарушенным сознанием эндоскопию следует проводить, соблюдая меры защиты воздухоносных путей (5; D).
• Для лечения острого кровотечения из варикозно расширенных вен рекомендуется проведение эндоскопического лигирования (1b; A).
• Эндоскопическая терапия путем тканевой адгезии (например, с использованием N-бутилцианоакрилата) рекомендуется для лечения острого кровотечения из изолированных вен желудка (1b; A) и варикозных вен пищевода и желудка 2-го типа, выходящих за пределы кардиального отдела (5; D).
• Для профилактики рецидивов кровотечений из варикозных вен желудка следует иметь в виду дополнительное введение клея (через 2–4 недели), применение бета-блокаторов, комбинацию первого и второго или наложение трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта (ТВПСШ) (5; D). Необходимо получить больше данных в этой области.
• Эндоскопическое лигирование или тканевая адгезия могут быть использованы при кровотечении из варикозно измененных гастроэзофагеальных вен 1-го типа (5; D).
• Раннее наложение ТВПСШ с использованием стентов, покрытых политетрафторэтиленом, в течение 72 (в идеале в течение 24) часов следует иметь в виду как метод лечения у больных с кровотечением из вен пищевода, гастроэзофагеальных вен 1-го и 2-го типа при высоком риске неудачного лечения (например, класс С по Чайлду–Пью < 14 баллов или класс В по Чайлду–Пью с активным кровотечением) после проведенной лекарственной или эндоскопической терапии (1b; A). Критерии для выявления пациентов высокого риска следует уточнить.
• Баллонная тампонада, дающая высокую частоту серьезных осложнений, должна быть использована только в случае рефрактерного кровотечения из вен пищевода как временный «мостик» (в течение максимум 24 часов) до назначения надлежащего лечения; необходимо интенсивное наблюдение и готовность провести интубацию, если потребуется (5; D).
• Данные свидетельствуют о том, что применение саморасширяющихся пищеводных металлических стентов с покрытием является столь же эффективным, но более безопасным методом лечения рефрактерного кровотечения из вен пищевода, по сравнению с баллонной тампонадой (4; С).
• При продолжающемся кровотечении, несмотря на комбинированную лекарственную и эндоскопическую терапию, лучше всего прибегнуть к наложению ТВПСШ с использованием стентов, покрытых политетрафторэтиленом (2b; B).
• Повторное кровотечение в течение первых 5 дней может быть купировано второй попыткой эндоскопической терапии. Если кровотечение интенсивное, лучшим методом следует считать наложение ТВПСШ с использованием стентов, покрытых политетрафторэтиленом (2b; B).

• Терапия первой линии для всех пациентов — комбинация НСББ (пропранолол или надолол) и эндоскопического лигирования вен (1а; A).
• Эндоскопическое лигирование вен не следует использовать изолированно, за исключением тех случаев, когда имеются противопоказания к НСББ (1а; A).
• При циррозе печени монотерапию НСББ следует применять у пациентов, которые не хотят проведения лигирования, либо у которых эта процедура неосуществима (1а; A).
• При неудаче первой линии терапии (НСББ + лигирование) методом выбора является наложение ТВПСШ с использованием стентов с покрытием (2b; B).
• Так как нет сравнительных исследований карведилола с современными стандартами лечения, его использование не может быть рекомендовано в профилактике повторных кровотечений (5; D).

Вторичная профилактика у пациентов с рефрактерным асцитом

• У больных циррозом и рефрактерным асцитом [16] НСББ (пропранолол, надолол) следует использовать с осторожностью и при тщательном мониторировании уровня АД, натрия и креатинина сыворотки (4; С).
• До появления результатов рандомизированных исследований доза НСББ должна быть уменьшена, либо эти препараты следует отменить, если у пациента с рефрактерным асцитом развилось одно из следующих осложнений (5; D):
  1) снижение САД до уровня менее 90 мм рт. ст.;
  2) гипонатриемия < 130 мэкв/л;
  3) появились признаки острой почечной патологии [17] (подразумевается, что другие препараты, могущие вызвать эти явления (например, НПВП, диуретики) были отменены).
• Последствия отмены НСББ в плане вторичной профилактики неизвестны.
• Если перечисленные явления были спровоцированы каким-либо конкретным фактором (например, спонтанным бактериальным перитонитом, кровотечением), возобновление лечения НСББ возможно лишь после того, как перечисленные параметры вернутся к исходному уровню после прекращения действия провоцирующего фактора (5; D).
• При возобновлении терапии НСББ следует вновь титровать дозу начиная с минимальной ее величины (5; D).
• Если у пациента сохраняется непереносимость НСББ и он является подходящим кандидатом на проведение ТВПСШ, следует осуществить эту методику с использованием стентов с покрытием (5; D).

В заключение следует подчеркнуть, что в России, как и в других странах, с учетом сложившейся эпидемиологической ситуации и особенностей системы здравоохранения разработаны свои национальные рекомендации по ведению пациентов с циррозом печени. Обзор международных рекомендаций, ознакомление с международной практикой ведения больных позволит не только сравнить методические подходы, но и полнее использовать резервы отечественного здравоохранения по оказанию помощи данной категории пациентов. Трансплантация печени была и остается наиболее эффективным методом лечения больных с терминальной стадией. Согласно национальным рекомендациям, пациенты с циррозом печени должны быть направлены на трансплантацию печени в следующих случаях: при развитии печеночно-клеточной недостаточности (шкала Чайлда–Тюркотта–Пью ≥ 7 и MELD ≥ 15); первого серьезного осложнения (асцит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночной энцефалопатии); гепаторенального синдрома I типа (рекомендуется направлять таких пациентов на трансплантацию немедленно), гепатопульмонального синдрома. После трансплантации выживаемость реципиентов в течение года достигает 90%, пятилетняя — 75%, десятилетняя — 60%, двадцатилетняя — 40% [18].

Литература

1. Burroughs A. K., editor. Methodology and review of clinical trials in portal hypertension. Excerpta Medical Congress Service N763. Amsterdam, New York: Oxford; 1987.
2. De Franchis R., Pascal J. P., Ancona E., Burroughs A. K., Henderson J. M., Fleig W. et al. Definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension. A consensus development workshop // J Hepatol. 1992; 15: 256–261.
3. De Franchis R. Developing consensus in portal hypertension // J Hepatol. 1996; 25: 390–394.
4. De Franchis R., editor. Portal Hypertension II. Proceedings of the second Baveno international consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies. Oxford: Blackwell Science; 1996.
5. Spina G. P., Arcidiacono R., Bosch J., Pagliaro L., Burroughs A. K., Santambrogio R. et al. Gastric endoscopic features in portal hypertension: final report of a consensus conference // J Hepatol. 1994; 21: 461–467.
6. Grace N. D., Groszmann R. J., Garcia-Tsao G., Burroughs A. K., Pagliaro L., Makuch R. W. et al. Portal hypertension and variceal bleeding: an AASLD single topic symposium // Hepatology. 1998; 28: 868–880.
7. De Franchis R. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III consensus workshop on definitions, methodology and therapeutic strategies in portal hypertension // J Hepatol. 2000; 33: 846–852.
8. De Franchis R., editor. Portal Hypertension III. Proceedings of the IIIrd Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford, UK: Blackwell Science; 2001.
9. De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J Hepatol. 2005; 43: 167–176.
10. De Franchis R., editor. Portal Hypertension IV. Proceedings of the IVth Baveno international consensus workshop on methodology of diagnosis and treatment. Oxford, UK: Blackwell Publishing; 2006.
11. Garcia-Tsao G., Bosch J., Groszmann R. Portal hypertension and variceal bleeding, unresolved issues. Summary of an American Association for the study of liver disease and of the European Association for the Study of the Liver single-topic conference // Hepatology. 2008; 47: 1764–1772.
12. De Franchis R. Behalf of the Baveno V Faculty. Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension // J Hepatol. 2010; 53: 762–768.
13. De Franchis R., editor. Portal Hypertension V. Proceedings of the Vth Baveno international consensus workshop. Oxford, UK: Wiley-Blackwell; 2011.
14. Available from <http://www.cebm.net/downloads/Oxford_EBM_Levels_5. rtf>.
15. De Franchis R., editor. Portal Hypertension VI. Proceedings of the VIth Baveno international consensus workshop. New York, USA: Springer, in press.
16. Moore K., Wong F., Gines P., Bernardi M., Ochs A., Salerno F. et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // Hepatology. 2003; 38: 258–266.
17. Angeli P., Wong F., Ginés P., Bernardi M., Boyer T. D., Gerbes A. et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites // J Hepatol. 2015; 62: 968–974.
18. Национальные клинические рекомендации «Трансплантация печени». 2013. 42 с.

Е. А. Лялюкова, доктор медицинских наук, профессор

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Контактная информация: Lyalykova@rambler.ru