Органопротективные свойства гипотензивной терапии как профилактика развития «сосудистой» коморбидности

Повреждение органов-мише­ней в результате длительного повышения артериального давления (АД) является самостоятельным и независимым от степени артериальной гипертензии (АГ) фактором, который способствует развитию заболеваний, сопутствующих ей, а также их кумулятивных неблагоприятных исходов.

Сценарий течения АГ (влияние заболевания на качество жизни и прогноз больного; наличие осложнений и т. д.) зависит от многих факторов, в том числе от своевременно начатой фармакологической органопротекции, которая способна комплексно влиять на основные звенья патогенеза АГ (ренин-ангиотензин-альдостероновую, симпатоадреналовую, калликреин-кининовую системы, а также на натрий-зависимый механизм повышения АД).

На ранних стадиях АГ у пациентов с высоким риском развития ее осложнений для длительной терапии логично выбирать гипотензивные препараты, обладающие достаточным гипотензивным эффектом уже при назначении низких доз (профилактика гипотонии и минимизация нежелательных явлений лечения), а также максимально выраженными органопротективными свойствами. При этом предпочтение следует отдавать низкодозовым фиксированным комбинациям, которые, несомненно, повышают комплайенс и дисциплину больных.

Основными принципами комбинирования гипотензивных препаратов являются: потенциирование гипотензивного эффекта одного вещества другим; расширение спектра органопротекции, так актуальной в связи с поражением при АГ ряда органов-мишеней; синергизм плейотропных влияний; а также максимально полное торможение фундаментальных «китов» патогенеза АГ, а именно: симпатической нервной системы (СНС), ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и натрий-объем-зависимого механизма повышения АД [1].

Помнить о приверженности к лечению следует с первого контакта с больным, так как задатки адекватного комплайенса должны быть сформированы в сравнительно молодом возрасте, когда пациенты еще не считают нужным регулярно принимать медикаменты и уверены, что справятся с начальными проявлениями своих заболеваний (так называемыми «факторами риска») посредством отказа от вредных привычек, ведения спортивного образа жизни и силы воли.

Несомненными преимуществами разносторонних фиксированных комбинаций в терапии коморбидных больных являются, прежде всего, ощутимое повышение приверженности пациента к лечению, улучшение его переносимости и возможность привнести в него дополнительные медикаментозные агенты за счет уменьшения числа таблеток и прочих лекарственных форм, принимаемых пациентом в течение суток.

Кроме того, применение фиксированных комбинаций, содержащих в своем составе сбалансированные дозы лекарственных веществ, не взаимодействующих между собой на различных уровнях, освобождает врача от очевидных сомнений в правильности своих назначений с позиции безопасного сочетания данных медикаментов.

Закономерно, что подобные высокоорганопротективные фиксированные комбинации должны присутствовать в лекарственных формулярах лечебно-профилактических учреждений и предназначаться больным как с начальными проявлениями АГ, так и пациентам с высоким риском развития ее осложнений.

Одним из современных многокомпонентных низкодозовых отечественных лекарственных средств, направленных на повышение комплайенса больных АГ 1-й и 2-й степени, является препарат Гипотэф.

Неподдельный интерес исследователей и врачей к данному препарату связан прежде всего с его уникальным составом и способностью к комплексной цито- и органопротекции.

Влияние ранней Фармакологической Органопротекции на Развитие оСложнений Артериальной гипертензии в условиях низкой приверЖенности к лечению (ФОРСАЖ)

Целью исследования было определить влияние ранней фармакологической органопротекции на течение основного заболевания, качество жизни и прогноз больных артериальной гипертензией 1–2 степеней.

Задачи исследования:

• изучить спектр органопротективных свойств различных лекарственных препаратов (в т. ч. комбинированных), применяемых в терапии АГ;
• изучить особенности органопротекции, оказываемой фиксированной низкодозовой комбинацией эналаприла, метопролола тартрата, индапамида и винпоцетина (препарат Гипотэф);
• определить эффективность и безопасность данной фиксированной комбинации.

Материалы исследования

Авторы провели ретроспективный анализ медицинской документации 517 амбулаторных пациентов трудоспособного возраста (средний возраст 51,8 ± 4,3 года) с верифицированным диагнозом АГ 1-й и 2-й степени и дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (в т. ч. избыточная масса тела, дислипидемия, частые стрессы на работе и дома, малоподвижный образ жизни, курение и т. д.).

Данные пациенты не переносили кардио- и цереброваскулярных катастроф (инсульт, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, острый коронарный синдром, тромбоэмболия легочных артерий), а также хирургических вмешательств на сосудах; не имели тяжелых декомпенсированных заболеваний, хронических привычных интоксикаций (кроме курения), а также признаков активной инфекции, включая гнойные процессы, туберкулез и инфекционный эндокардит.

Согласно современным рекомендациям Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) [2] и Российского кардиологического общества (РКО) [3] подобным пациентам следует заниматься модификацией своего образа жизни, а также коррекцией и устранением факторов, предрасполагающих к развитию ССЗ. С целью первичной профилактики ССЗ им рекомендуется ежедневно получать плановую консервативную терапию АГ, в составе которой должны быть современные эффективные и безопасные антигипертензивные препараты, обладающие органопротективными и плейотропными свойствами (как в режиме монотерапии, так и в виде комбинаций (в т. ч. фиксированных)).

Так, из 517 человек 284 пациента (54,9%) некоторое время назад начали получать гипотензивные препараты в режиме монотерапии, а 233 пациента (45,1%) — в виде комбинаций. Из 233 человек, находящихся на комбинированной терапии, 113 пациентов (48,5%) лечились комбинациями раздельных препаратов, а 120 пациентов (51,5%) — фиксированными комбинациями. Детализация основных классов гипотензивных препаратов представлена в табл. 1.

В наблюдаемую группу (группа 1) вошли дополнительные 70 пациентов (40 мужчин (57,1%) и 30 женщин (42,9%), средний возраст 52,6 ± 3,9 года), которые получали фиксированную низкодозовую комбинацию Гипотэф, включающую 5 мг эналаприла; 25 мг метопролола тартрата; 0,75 мг индапамида и 2,5 мг винпоцетина). Данная фиксированная комбинация была назначена пациентам их лечащими врачами на свое усмотрение до включения в настоящую неинтервенционную программу.

Для изучения эффективности и безопасности терапии, проводимой у пациентов группы 1, из пациентов, вошедших в ретроспективный анализ (n = 517), была сформирована такая же по численности группа сравнения (группа 2), в которую вошли больные (n = 70), сопоставимые с пациентами из группы 1 по возрасту (средний возраст 50,1 ± 4,2 года), полу (33 мужчины (47,1%) и 37 женщин (52,9%)), степени тяжести АГ, набору и выраженности факторов риска, а также спектру, давности и тяжести сопутствующих заболеваний (p > 0,05).

Дальнейшее наблюдение авторы проводили за 140 больными: 70 пациентами группы 1 (комбинированная гипотензивная терапия 5 мг эналаприла, 25 мг метопролола тартрата, 0,75 мг индапамида и 2,5 мг винпоцетина) и 70 пациентами группы 2 (стандартная комбинированная гипотензивная терапия в средних дозах один раз в день) (табл. 2).

Сравнение факторов риска и соматического статуса у наблюдаемых пациентов представлено в табл. 3.

После сопоставления тяжести коморбидной патологии с опросником CIRS суммарный балл для пациентов группы 1 составил 9,6, а пациентов группы 2 — 10,8 (p < 0,05). Таким образом, в обеих подгруппах тяжесть коморбидности была примерно одинакова и соответствовала легкой степени.

В связи с основной и сопутствующей патологией все пациенты получали комплексную медикаментозную терапию, которая была сопоставима в основной и контрольной группах (p > 0,05) (табл. 4).

Среднее количество международных непатентованных наименований (МНН), принимаемых одним больным в группе 1 дополнительно к лечению основного заболевания, составило 2,7, а в группе 2 — 2,4 (p > 0,05).

Таким образом, начиная с молодого и среднего возраста у большинства пациентов присутствует ряд факторов риска, которые не воспринимаются ими в качестве начальных проявлений неосложненного течения их потенциальных заболеваний, а также имеются множественные предпосылки для появления феноменов, сопровождающих будущую коморбидную патологию (полипрагмазия, низкий комплайенс, бесконтрольный прием медикаментов, отсутствие самоконтроля симптомов заболеваний).

Методы исследования

Оценку клинических (частота сердечных сокращений (ЧСС)); уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления; приверженность к терапии) и лабораторных (общий и биохимический анализ крови) параметров проводили исходно, а также через 6 месяцев (180 дней) и 12 месяцев (360 дней) после подписания информированного согласия. Оценку инструментальных (основные показатели эхокардиографии (ЭХО-КГ); системной артериальной жесткости (индекс CAVI); ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) магистральных артерий головы; суточного мониторирования АД (СМАД)) параметров проводили исходно, а также через 12 месяцев (360 дней) после подписания информированного согласия.

Синопсис наблюдательной программы представлен в табл. 5.

Скрининговые процедуры подразумевали общеклинический осмотр больного, сбор жалоб и анамнеза, выявление АГ 1-й и 2-й степени на фоне общепринятых факторов риска (курение, дислипидемия, стрессы, склонность к тахикардии, малоподвижный образ жизни и т. д.), а также получение письменного информированного согласия пациента на участие в настоящем наблюдательном исследовании, включающего указание на минимальную нагрузку на больного.

Сбор информации о нежелательных явлениях начинался с момента подписания пациентом информированного согласия.

Статистическую обработку результатов осуществляли в программах Microsoft Excel и Statistica (version 6.0) с применением следующих статистических методик: вычисление среднего значения, вычисление стандартного отклонения, расчет достоверности и критерия Стьюдента, построение диаграмм и гистограмм.

Различия между группами считали достоверно значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования

За 360 дней амбулаторного наблюдения в сравниваемых группах претерпело изменение большинство мониторируемых параметров.

Ни в одной из наблюдаемых групп/подгрупп случаев смерти (от любой причины), а также случаев развития сосудистых «катастроф» зафиксировано не было.

У всех мониторируемых больных АГ за время наблюдения отмечалось отчетливое снижение цифр как систолического (САД), так и диастолического (ДАД) артериального давления (рис. 1 и 2).

Как видно из рис. 1, в группе 1 динамика снижения САД составила 11,1%, (p < 0,05), а в группе 2 — 10,7% (p < 0,05). Различия в снижении САД между наблюдаемыми группами были недостоверными (p > 0,05).

Как следует из рис. 2, в группе 1 ДАД снизилось на 10,3% (p < 0,05), а в группе 2 — на 10,1% (p < 0,05). Различия в снижении ДАД между наблюдаемыми группами были недостоверными (p > 0,05).

Для более полной оценки гипотензивного эффекта сравниваемых комбинаций дважды за год всем пациентам было проведено СМАД, результаты которого представлены в табл. 6.

Как следует из табл. 6, в обеих наблюдаемых группах отмечалось достоверное снижение дневного и ночного САД, ночного ДАД, пульсового АД (ПАД), суточного индекса (СИ) САД и ДАД, индекса времени (ИВ) САД и ДАД, а также дневной вариабельности САД (p < 0,05). Различие между группами по динамике данных показателей было незначительным (p > 0,05).

Таким образом, комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина при правильном режиме дозирования, титрации дозы и соблюдении комплайенса пациентами показала гипотензивный эффект, сопоставимый с таковым большинства современных комбинаций (в т. ч. фиксированных).

Возвращаясь к режиму дозирования, исходно данную комбинацию 56 человек получали в виде приема один раз в день, а 14 пациентов — дважды в день. К 180-му дню было отмечено, что удвоение дозы препарата потребовалось еще 23 больным, а к 360-му дню — еще 21 пациенту. В итоге к завершению наблюдения Гипотэф дважды в сутки принимали 58 (82,9%) из 70 больных, при этом ни у одного мониторируемого пациента не было отмечено резкого или избыточного снижения АД, а также случаев гипотонии, что свидетельствует о безопасности данной комбинации в терапии АГ.

Из 70 пациентов группы 2 к 360-му дню назначенную один раз в день комбинированную гипотензивную терапию пришлось видоизменять 48 больным (68,6%): усиливать утренний прием введением дополнительного приема одного из компонентов терапии вечером и/или делить фиксированную комбинацию на отдельные компоненты, при этом в группе 2 констатировано 3 случая гипотонии (p > 0,05), не повлекших отказ от назначенной терапии, но потребовавших коррекции режима ее дозирования и кратности приема.

Учитывая данные результаты, следует сделать вывод о мягком гипотензивном эффекте препарата Гипотэф, который обусловлен низкими дозами его составляющих, а также, вероятно, об его недостаточной эффективности в качестве препарата выбора у больных, нуждающихся в усилении ранее назначенной гипотензивной терапии, в т. ч. у пациентов с плохо контролируемой, рефрактерной и тяжелой АГ 3-й степени.

Говоря о приверженности к лечению, к 360-му дню наблюдения регулярного приема ранее назначенные гипотензивные препараты продолжали исправно принимать 106 из 140 пациентов с АГ 1-й и 2-й степени. Значит, от проводимой терапии полностью (самостоятельная отмена препарата и/или замена препарата лечащим врачом) или частично (пропущен очередной прием лекарства) в общей сложности отказались 34 пациента: 15 человек (44,1%) из группы 1 и 19 человек (55,9%) из группы 2 (рис. 3).

Как следует из рис. 3, четырехкомпонентная фиксированная комбинация сохраняла комплайенс пациентов на высоком уровне на 11,8% эффективнее большинства двойных комбинаций (p < 0,05).

Таким образом, в отношении комплайенса фиксированные комбинации в очередной раз зафиксировали свое преимущество перед монотерапией, при этом комбинациям с бóльшим количеством компонентов пациенты, по-видимому, отдают большее предпочтение, чем двойным комбинациям, что связано с желанием больных принимать меньшее количество таблеток в день.

За год наблюдения за 140 пациентами случилось 16 неосложненных гипертонических кризов, потребовавших замены терапии: 7 случаев (43,8%) в группе 1 и 9 случаев в группе 2 (56,2%). Экстренная госпитализация по поводу внезапного неосложненного повышения артериального давления потребовалась 2 из 7 пациентов в группе 1 и 3 из 9 пациентов в группе 2. Различия по частоте развития неосложненного гипертонического криза и связанной с ним экстренной госпитализации были недостоверными (p > 0,05).

Как видно из табл. 6, за время наблюдения пациенты обеих групп отмечали снижение ЧСС, однако более отчетливым оно было в группе 1, получавшей Гипотэф (рис. 4).

Как видно из рис. 4, в группе 1 динамика снижения ЧСС составила 13,5% (p < 0,05), а в группе 2 — 6,3% (p > 0,05). Различие степени снижения ЧСС между наблюдаемыми группами составило 7,2% (p < 0,05), что, с большой вероятностью, обусловлено наличием в терапии пациентов группы 1 бета-адреноблокатора.

Таким образом, учитывая достаточный отрицательный хронотропный эффект 25 мг метопролола тартрата, одной из клинико-фармакологических ниш данной комбинации является АГ 1-й и 2-й степени у пациентов со склонностью к тахикардии.

За 360 дней амбулаторного наблюдения дважды у всех пациентов были оценены такие эхокардиографические параметры, как фракция выброса (ФВЛЖ) и масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), их динамика отражена на рис. 5 и 6.

Как видно из данных, представленных на рис. 5 и 6, в зависимости от варианта терапии за время амбулаторного наблюдения (исходно и через 360 дней) практически не различались как годовая динамика ФВЛЖ (увеличение на 2,6% в группе 1 (p > 0,05), увеличение на 3,5% в группе 2 (p > 0,05)), так и ММЛЖ (уменьшение на 0,8% в группе 1 (p > 0,05), уменьшение на 0,6% в группе 2 (p > 0,05)).

Таким образом, фиксированная низкодозовая комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина продемонстрировала собственные кардиопротективные свойства (контроль АД, нормализация вариабельности АД, контроль ЧСС, уменьшение числа экстрасистол, замедление прогрессирования ремоделирования левого желудочка, профилактика систолической дисфункции), сопоставимые с таковыми у основных рациональных гипотензивных комбинаций, доступных для назначения в настоящее время.

В дополнение к инструментальным методам обследования всем пациентам дважды с помощью измерения сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI) была оценена динамика системной артериальной жесткости (рис. 7).

Как видно из кривых на рис. 7, у пациентов с АГ 1-й и 2-й степени и наличием факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, исходные значения индекса CAVI были повышены незначительно. На фоне модификации образа жизни и комбинированной гипотензивной терапии, включающей в себя блокаторы кальциевых каналов, тиазидоподобные диуретики и прочие препараты, способные уменьшать сосудистую жесткость, данный показатель уменьшился в течение года в обеих группах. Так, в группе 1 системная артериальная жесткость снизилась на 22,1% (p < 0,05), а в группе 2 — на 15,3% (p < 0,05). Динамика снижения показателей сердечно-лодыжечного сосудистого индекса между группами составила 6,8% (p < 0,05).

В дополнение к индексу CAVI всем больным за период наблюдения дважды проведена УЗДГ магистральных сосудов головы и шеи (общие сонные артерии (ОСА), среднемозговые артерии (СМА), позвоночные артерии (ПА)), выявившая отсутствие отрицательной церебральной динамики, связанной с сохранением на прежнем уровне их просвета, толщины и структуры стенок, а также линейной скорости кровотока (табл. 7).

Таким образом, Гипотэф при условии коррекции образа жизни и устранения негативного воздействия факторов риска способен оказывать собственные ангио- и церебропротективные эффекты (снижение системной и церебральной артериальной сосудистой жесткости, вазодилатация магистральных сосудов головы и шеи), сопоставимые и превышающие таковые у большинства современных гипотензивных комбинаций, что делает его препаратом выбора для профилактики и базовой терапии когнитивных нарушений.

Изучение лабораторной динамики большинства показателей общего и биохимического анализов крови продемонстрировало безопасность современных гипотензивных препаратов, в т.ч. в составе комбинаций в отношении негативного влияния на них (табл. 8).

Так, на фоне проводимой гипотензивной терапии средние величины показателей, представленных в табл. 8, не претерпели достоверных изменений как внутри какой-либо группы, так и при сопоставлении групп. При этом, как следует из табл. 8, единственным параметром, изменившимся за 360 дней терапии в положительную сторону, была скорость клубочковой фильтрации (СКФ), которая увеличилась на 9,6% в группе 1 (p < 0,05) и на 9,8% в группе 2 (p < 0,05). Различия между группами по динамике СКФ были недостоверными (p > 0,05).

Таким образом, фиксированная комбинация эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина показала способность к опосредованной нефропротекции (повышение скорости клубочковой фильтрации), сопоставимой с таковой у широкого круга современных гипотензивных лекарственных средств.

В то же время следует помнить, что почками осуществляется элиминация 20% неизмененного эналаприла (+ до 40% его метаболитов), 5% неизмененного индапамида (+ до 80% его метаболитов) и лишь 5% метопролола тартрата, что, с одной стороны, требует индивидуального подбора и титрации их доз (кроме метопролола тартрата) при лечении больных с почечной дисфункцией, а, с другой стороны, исходно низкие дозы ингредиентов в составе препарата Гипотэф могут являться дополнительным аргументом в пользу его почечной безопасности.

Выводы

У больных среднего (трудоспособного) возраста АГ 1-й и 2-й степени, имеющих множественные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, стартовая терапия фиксированной комбинацией, содержащей низкие дозы эналаприла, индапамида, метопролола тартрата и винпоцетина (в составе препарата Гипотэф, принимаемого внутрь один или два раза в день), [4] обеспечивает должную приверженность к лечению; эффективно и мягко снижает артериальное давление; обладает высоким профилем безопасности в отношении липидного, углеводного и водно-электролитного профилей; а также характеризуется рядом органопротективных свойств, способствующих:

• повышению эффективности начальной терапии ишемической болезни сердца (замедление прогрессирования системной сосудистой жесткости; уменьшение частоты сердечных сокращений);
• профилактике формирования хронической сердечной недостаточности (замедление ремоделирования миокарда левого желудочка; уменьшение количества экстрасистол и других случаев перебоев в работе сердца);
• предотвращению развития хронической ишемии головного мозга (замедление прогрессирования церебрального атеросклероза, обеспечение церебральной вазодилатации);
• первичной профилактике сосудистых «катастроф» (контроль стабильности АД, уменьшение вариабельности АД, контроль частоты сердечных сокращений; повышение СКФ);
• улучшению качества жизни больных (облегчение клинического течения АГ; предупреждение раннего поражения органов-мишеней; уменьшение числа медикаментов, принимаемых в течение дня).

Литература

1. Wald D. S., Law M., Morris J. K. et al. Combination Therapy Versus Monotherapy in Reducing Blood Pressure: Meta-analysis on 11000 Participants from 42 Trials // The American Journal of Medicine. 2009, 122, 290–300.
2. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. 2013, 34, 2159–2219 (doi:10.1093/eurheartj/eht151);
3. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение артериальной гипертензии» Российского медицинского общества по артериальной гипертонии, 2013.
4. Скотников А. С., Селезнева М. Г., Хамурзова М. А. Обоснованное назначение комбинированной терапии (на примере артериальной гипертензии) как задача клинического фармаколога // Лечащий Врач. 2016, № 2, с. 30–35.

А. С. Скотников*^{, 1}, кандидат медицинских наук
М. А. Хамурзова**

* ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ГБУЗ ГП № 6 ДЗМ, Москва

¹ Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru