Хронизация боли: факторы риска, механизмы и возможности предупреждения

Хронические болевые синдромы представляют серьезную угрозу качеству жизни населения земного шара, являясь источником страданий, кратковременной или стойкой утраты трудоспособности и социальных потерь для миллионов людей. Согласно исследованию глобального бремени болезней 2013, скелетно-мышечные и головные боли лидируют среди 10 ведущих медицинских причин, обуславливающих низкое качество жизни населения в мире, в том числе и в России [1]. Порядка 46% пациентов на амбулаторном приеме в первичном звене российского здравоохранения — это пациенты с жалобами на боль, преимущественно хроническую, различной локализации [2]. Благодаря широкомасштабным эпидемиологическим исследованиям, проходившим во многих странах мира, известно, что хронические болевые синдромы встречаются у 20–33% популяции на момент опроса [3]. Хронической боли нередко сопутствуют коморбидные расстройства, такие как депрессия, тревога, нарушения сна, которые приводят к повышению степени дезадаптации больных [4, 5]. Несмотря на усилия, направленные на лечение, зачастую оно остается малоэффективным, увеличивая бремя для государства и общества, вынуждая тратить значительные средства на диагностику, терапию и социальные пособия для пациентов с хронической болью [1].

В настоящее время достаточно широко и полно изучены причины и факторы, приводящие к возникновению хронической боли. Принято выделять три группы факторов риска возникновения хронической боли: психологические, социодемографические и медицинские. К наиболее значимым, потенциально изменяемым психологическим факторам относятся: эмоциональный стресс в дебюте заболевания, тревога, депрессия; оценка пациентом боли как проявления «опасного» заболевания, ведущего к инвалидизации; катастрофизация проблем; пассивное, «избегающее» поведение в сложных и конфликтных ситуациях. Среди социодемографических факторов имеют большое значение такие, как низкий уровень дохода, профессиональная невостребованность, компенсационные выплаты (рентные установки), поддержка пассивного поведения членами семьи. Среди медицинских факторов наиболее важную роль играют: неадекватное обследование пациента и различная оценка состояния больного разными специалистами, неправильное разъяснение врачами причины боли и нереалистичный прогноз заболевания, неоптимальное лечение и тяжесть структурных повреждений [6, 7]. В опубликованном российском исследовании на основании проведенного проспективного исследования на популяции мужчин трудоспособного возраста и в результате анализа данных литературы были выделены основные медицинские факторы хронизации боли в области спины: наличие более трех болевых эпизодов, травмы позвоночника в анамнезе; позднее обращение к врачу и позднее начало обезболивания; радикулопатия; интенсивная боль, приводящая к нарушению двигательного стереотипа; ограничение подвижности позвоночника; длительная иммобилизация (постельный режим) в острый период; сохранение «остаточной» боли свыше 4 недель после купирования острого болевого эпизода [8].

Хроническую боль в настоящее время принято рассматривать как самостоятельное заболевание в рамках биопсихосоциальной концепции, где биологическим факторам отводится важная, но не определяющая роль в формировании и поддержании боли. Психологические и социальные факторы значимо влияют на оценку и восприятие болевых сигналов, формируя ответные поведенческие реакции. С другой стороны, психологические факторы и поведенческие реакции оказывают влияние на биологические, нарушая выработку гормонов и нейромедиаторов, изменяя структуру и биохимические процессы в мозге, нарушая работу вегетативной и нейроэндокринной систем [4, 5].

Тем не менее нейробиологические факторы и процессы, приводящие к хронизации боли, продолжают представлять интерес для углубленного изучения, поскольку каждый из патофизиологических механизмов потенциально является мишенью для фармакотерапии, что уже сегодня привело к появлению лечебного подхода, называемого «механизм-обоснованная терапия боли» [9, 10, 32].

Патофизиологические процессы, приводящие к хронизации боли, можно условно разделить на три этапа. Первый этап — сенситизация и повреждение ноцицепторов, второй — нарушение центральных процессов синаптической передачи и третий — изменение функций и структуры мозга, вызванное хронической болью (в контексте данной публикации обсуждаться не будет). Рассмотрение механизмов возникновения хронической боли невозможно без понимания физиологических ноцицептивных реакций, так как два этих процесса тесно интегрированы.

Физиологические ноцицептивные реакции

В рамках физиологических ноцицептивных реакций выделяют так называемую «первичную» и «вторичную» боль. «Первичная» боль локализуется строго в области нанесения болезненного стимула, сигнализирует о нем; характеризуется как острая, колющая, режущая. В передаче данного типа боли участвуют в основном немиелинизированные альфа-дельта волокна. «Вторичная» боль является продолжением «первичной» и связана с повреждением тканей в области травмы; она имеет более размытые границы и чаще описываются как жгучая, тупая. Реализация ее происходит по С-волокнам. В то время как первичная боль обеспечивает выживание организма посредством стратегий избегания, вторичная боль приводит к научению о том, каких стимулов следует избегать [11].

Физиологическая боль у человека вызывается только высокоинтенсивными стимулами, поскольку эти стимулы могут потенциально представлять угрозу функционированию организма или реально приводить к повреждению тканей. Вследствие повреждения тканей возникает также воспаление (септическое или асептическое), которое сопровождается выбросом широкого спектра тканевых, плазменных и нейрогенных медиаторов и альгогенов в области повреждения. Выброс медиаторов и альгогенов приводит к активации периферических ноцицепторов, чувствительных к различным механическим, температурным и химическим воздействиям. Одновременно с этим нейтрофилы продуцируют циклооксигеназу 2-го типа (ЦОГ-2), усиливающую выработку и секрецию простагландинов (ПГ). Выброс ПГ в области периферических ноцицепторов повышает их чувствительность, а аденозинтрифосфата (АТФ) — приводит к активации ноцицепторов, в результате чего возникает боль. Вследствие каскада описанных процессов возникает реакция гиперчувствительности к боли, несущая защитную функцию — предохранение места повреждения от повторных негативных воздействий до момента заживления [12].

Реакция гиперчувствительности к боли проявляется двумя клиническими вариантами:

• снижением порогов боли, в результате чего нормальный, неболевой стимул приводит к возникновению болевых ощущений, то есть возникает аллодиния;
• повышением порога восприятия болевого стимула; вследствие этого короткий и невысокий по интенсивности болевой стимул воспринимается как более длительный и высокоинтенсивный, возникает гиперальгезия. Выделяют первичную и вторичную гиперальгезию. Первичная гиперальгезия развивается строго в области поврежденных тканей, вторичная локализуется шире зоны повреждения, захватывая здоровые ткани. В основе первичной гиперальгезии лежит феномен периферической сенситизации, вторичная гипер­альгезия развивается вследствие включения механизмов центральной сенситизации. Принципиально, что периферическая и центральная сенситизация является обратимой. Их выраженность и продолжительность при физиологической (ноцицептивной) боли напрямую зависят от продолжительности и характера повреждения тканей, в случае заживления эти феномены будут исчезать [13].

Периферическая сенситизация

Периферическая сенситизация, или повышение чувствительности ноцицепторов к воздействию повреждающих стимулов, проявляется снижением порога и увеличением возбудимости периферических окончаний ноцицепторов, передающих ноцицептивный сигнал из периферических тканей (кожи, мышц, суставов и внутренних органов) по нервам в центральную нервную систему (ЦНС) (задние рога спинного мозга, ствол, таламус и соматосенсорную кору головного мозга) [14].

К основным медиаторам периферической сенситизации относятся: брадикинин; простагландины и лейкотриены; серотонин; гистамин; провоспалительные цитокины, такие как фактор ФНО-α, ИЛ-1β; хемокины; нейротрофины, например, фактор роста нервов (ФРН); глутамат; субстанция Р [11].

Периферическая сенситизация является ответом периферических окончаний нервов на воздействие медиаторов воспаления. Этот ответ приводит к выработке новых молекул, например, ПГ синтезируются из арахидоновой кислоты вследствие выброса нейтрофилами ЦОГ-2. ПГ, в свою очередь, вносят вклад в возбудимость периферических окончаний ноцицепторов. Субстанция Р, с одной стороны, повышает выброс брадикинина из эндотелия кровеносных сосудов и повышает их проницаемость, приводя одновременно к сенситизации ноцицепторов; с другой стороны, стимулирует выделение гистамина и серотонина из эритроцитов через стенки сосудов с уже повышенной к тому моменту проницаемостью [11].

Стимуляция ванилоидных рецепторов 1-го типа осуществляется протонами и приводит к снижению порога температурной чувствительности, что также приводит к повышению возбудимости ноцицепторов. Ионные каналы (Na⁺, Ca⁺, K⁺) получили широкую известность благодаря их участию в трансдукции — процессе, при котором повреждающее воздействие трансформируется в электрическую активность. Метаботропные рецепторы глутамата могут обладать двойным действием, возбуждающим и ингибирующим, и играют важную роль в модуляции болевого сигнала. Рецепторы нейротрофина регулируют поступление ФРН, известного своим свойством приводить к сенситизации ноцицепторов [11].

Периферическая сенситизация условно подразделяется на две фазы. В первой фазе происходят изменения в уже существующих в ноцицепторе белках (посттрансляционные изменения), во второй — экспрессия генов белков, приводящая к выработке новых. Посттрансляционные изменения обычно включают добавление фосфатных групп к некоторым из аминокислот белков (фосфорилирование). Процесс происходит при участии ферментов, известных как протеинкиназы. Протеинкиназы активируют цитокиновый каскад, ранее инициированный медиаторами воспаления, например ПГЕ2. Большинство из этих реакций реализуется локально, в окончании ноцицептора, а их действие направлено на изменение свойств белков, присутствующих на мембране.

Часть сигналов передается из окончаний ноцицепторов по аксонам к телам клеток сенсорных нейронов спинномозговых ганглиев, где происходит изменение процесса транскрипции (повышается экспрессия определенных генов) или увеличение трансляции (обеспечивается получение большего количества белка из матричной РНК). Повышенное количество белка затем передается обратно в окончание ноцицептора и способствует повышению чувствительности этого окончания к периферическим стимулам. Активация протеинкиназ возникает в течение нескольких минут, количество белка увеличивается примерно через 24 часа [14].

Периферические механизмы хронизации боли

Вышеописанные периферические механизмы острой боли непродолжительны, требуется наличие дополнительных звеньев, для того чтобы сенситизация ноцицепторов перешла в более длительную стадию. Одним из таких механизмов считается не так давно описанная активация эпсилон изоформы протеинкиназы С, приводящая к появлению стойкой и длительной механической гиперальгезии. Другой аспект хронизации боли на периферическом уровне связывают с нейротрофинами и цитокинами. Было показано, что усиление выработки нейротрофинов, в частности ФРН, в месте воспаления приводит к продолжительной сенситизации ноцицепторов. После связывания с рецепторами тирозинкиназы ФРН через окончания ноцицепторов попадает внутрь тела клетки, приводя к изменению генома и развитию длительной гипервозбудимости. Провоспалительные цитокины, такие как ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6, в результате связывания с мембраной ноцицепторов, провоцируют возникновение длительной сенситизации [15].

Центральная сенситизация

Всплеск активности периферических ноцицепторов, вызванный травмой или повреждением, провоцирует повышенную возбудимость центральных нейронов. Изменяется сила синаптических связей между ноцицепторами и нейронами задних рогов спинного мозга, появляется так называемая «стимул-зависимая синаптическая пластичность» или центральная сенситизация. Центральная сенситизация — это повышение возбудимости нейронов в ЦНС, в первую очередь в задних рогах спинного мозга, приводящее к тому, что обычные, «нормальные» по интенсивности стимулы начинают продуцировать аномальный ответ [12].

Феномен центральной сенситизации, впервые описанный более 30 лет назад, в виде центрального компонента гиперчувствительности к боли, вызванной повреждением, сегодня рассматривается гораздо шире, чем первоначально было предложено. Прежде всего, обратимая центральная сенситизация может быть компонентом физиологических антиноцицептивных реакций, поддерживая защитную реакцию гиперчувствительности к боли. При патологической боли считается доказанным наличие данного механизма при болевых синдромах, связанных с заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы, то есть при невропатической боли. Все больше данных накапливается о роли центральной сенситизации в поддержании и модуляции хронической ноцицептивной боли при таких заболеваниях, как остеоартроз, ревматоидный артрит и хроническая неспецифическая боль в спине, при этом обсуждается ведущая роль данного механизма на более поздних стадиях развития этих заболеваний. Предположение о ведущей роли центральной сенситизации при указанных состояниях позволяет более четко объяснить существующую нередко диссоциацию между степенью повреждения тканей и структур и интенсивностью боли и зоной ее распространения. Предполагается, что центральная сенситизация является одним из ключевых механизмов, обеспечивающих существование дисфункциональных болевых синдромов, таких как фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, хроническая тазовая боль, и других. Характерно, что при этих состояниях центральная сенситизация существует изолированно, не поддерживаемая четко выявленной и локализованной периферической ноцицептивной стимуляцией, а возникновение ее вторично по отношению к дисфункции нисходящих ингибиторных систем. И, наконец, центральная сенситизация, наряду с недостаточностью нисходящих ингибиторных антиноцицептивных влияний рассматривается в качестве одного из важнейших механизмов формирования хронической боли в целом [11, 12, 14, 15]. В целях упрощения в настоящей публикации феномен центральной сенситизации подразумевает именно свое первоначальное значение — стимул-зависимая центральная сенситизация.

Клинически центральная сенситизация проявляется в виде усиления первичной гиперальгезии и аллодинии, появления зон вторичной гипер­альгезии, распространяющихся гораздо шире зон первичного поражения, развитием холодовой и механической гиперальгезии, обусловленной развитием феномена «разрастания» (sprouting) терминалей А-волокон в задних рогах спинного мозга. Кроме того, характерно сенсорное последействие, то есть сохранение болезненных ощущений после прекращения стимула и време´нная суммация (при нанесении серии болевых стимулов одинаковой интенсивности, последние по времени стимулы воспринимаются как более интенсивные).

В основе центральной сенситизации лежит усиление активации рецепторов глутамата [11, 16].

Установлено, что основным нейротрансмиттером ноцицептивных систем задних рогов спинного мозга является аминокислота глутамат, молекула которого может связываться с несколькими различными классами рецепторов. На постсинаптической мембране чувствительных нейронов существует три типа глутаматных рецепторов. В восприятие острой боли наиболее вовлечены AMPA-рецепторы (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic-acid). В случае острой боли взаимодействие глутамата с АМРА-рецепторами ведет к деполяризации мембран нейронов задних рогов спинного мозга и формированию потенциала действия в случае превышения порога возбуждения [11, 12].

При длительной, повторяющейся болевой стимуляции, обеспечивающей постоянное и значительное присутствие глутамата в пресинаптическом пространстве, в постсинаптической мембране происходит активация других типов рецепторов, NMDA-рецепторов (N-methyl-D-aspartate) и метаботропных рецепторов глутамата, что происходит путем вытеснения ионов магния, закрывающих их натриевые и кальциевые каналы. Активация NMDA и метаботропных рецепторов приводит к резкому повышению уровня кальция, который в свою очередь активирует несколько типов кальций-зависимых киназ, известных благодаря своей роли в усилении центральной сенситизации, таких как кальмодуллинкиназа, протеинкиназа С, ЦОГ-2 и NO-синтаза. Их производные, ПГЕ2 и оксид азота усиливают ноцицептивную трансмиссию и поддерживают центральную сенситизацию посредством усиления выброса глутамата, субстанции Р и кальцитонин-ген-связанного белка (кокальцигенин). Два последних вещества играют роль сотрансмиттера наравне с глутаматом в спинальных ноцицептивных нейронах. Параллельно они активируют микроглию и астроциты, способствуя выбросу последними цитокинов и нейротрофинов, например, нейротрофического фактора мозга (BDNF), отвечающих за поддержание нейронов в состоянии гипервозбудимости, и таким образом способствуя переходу острой боли в хроническую [11, 12, 14, 15].

Центральная сенситизация условно подразделяется на две фазы, аналогично периферической сенситизации: раннюю фазу немедленного ответа, она кратковременная и транзиторная (трансляция); позднюю фазу с медленным началом, эта фаза более длительная (транскрипция). Следует отметить, что в фазе транскрипции на спинальном уровне синтезируются эндогеные опиоиды и ЦОГ-2, что принципиально важно с позиций рассмотрения механизма ЦОГ-2 ингибирования в профилактике хронической боли [12].

Центральная дизингибиция

Центральная дизингибиция также играет важную роль в ноцицепции и в развитии хронической боли, обеспечивая усиление или ослабление контроля над болью. Импульсы, передающиеся от околоводопроводного ядра шва и ядра ретикулярной формации ствола головного мозга по ретикулоспинальному и рафеспинальному пути, обеспечивают контроль гипервозбужденных нейронов задних рогов. Антиноцицептивные системы представлены серотонин-норадренергической и опиоидной, которые в случае необходимости обеспечивают выделение серотонина, норадреналина и эндогенных опиоидов, способных регулировать уровень возбуждающего нейротрансмиттера глутамата. С позиций рассмотрения центральных механизмов ЦОГ-2 ингибирования важно понимать, что индукция простагландинами протеинкиназы А и процесс фосфорилирования глициновых рецепторов приводят к подавлению нисходящих антиноцицептивных систем, что ускоряет процесс трансмиссии в ЦНС [8, 12].

Возможная роль ЦОГ-2 ингибирования в предотвращении перехода острой боли в хроническую

Исходя из описанных выше теоретических предпосылок, ЦОГ-2 ингибирование, то есть применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для предотвращения хронизации боли, может осуществляться на различных уровнях нервной системы и подразумевать воздействие на различные механизмы хронизации боли. Во избежание двойных толкований терминов в данном обзоре термин «селективные (высокоселективные) НПВП» применялся только по отношению к коксибам.

ЦОГ-2 ингибирование на периферическом уровне сегодня достаточно хорошо и полно описанный процесс, который обусловлен блокадой ЦОГ-2, уменьшением синтеза простагландинов, угнетением периферической сенситизации и, как следствие, обратной инволюцией центральных механизмов поддержания боли. С другой стороны, НПВП, скорей всего, не влияют на периферическую активацию нейротрофинов, которую все чаще связывают с хронизацией боли, а также с болевым синдромом, обусловленным психологическими факторами и эмоциональным стрессом [9, 10].

Представления о механизмах спинальной ингибиции ЦОГ-2 претерпели значительные изменения за последние десятилетия. Первоначально на экспериментальных животных моделях было показано усиление выработки простагландинов на спинальном уровне в ответ на боль и периферическое воспаление [17, 18]. Далее было продемонстрировано обусловленное болью усиление выработки ЦОГ-1 в ганглиях дорзальных корешков, а ЦОГ-1 и ЦОГ-2 — в заднем роге спинного мозга [18, 19]. Затем, с помощью интратекального введения ряда НПВП, как селективных, так и неселективных, таких как диклофенак, индометацин, мелоксикам, целекоксиб, была продемонстрирована роль ЦОГ-2 ингибирования в подавлении синтеза простагландинов клетками спинного мозга. Несколько различных НПВП (индометацин, диклофенак, кеторолак) при интратекальном введении животным показали свою эффективность в отношении механической гиперальгезии и временной суммации, что позволило предположить их модулирующее действие в отношении центральной сенситизации и нейрональной пластичности [17, 18, 20, 21]. У животных НПВП уменьшали гиперальгезию, вызванную введением AMPA, NMDA и субстанции Р, что позволяло теоретически обсуждать роль НПВП в блокировании процесса перехода острой боли в хроническую [20, 21]. Несколько интересных фактов буквально недавно было получено в отношении селективных ингибиторов ЦОГ-2, также во время исследования на модели периферического воспаления у животных. Было показано, что только селективные ЦОГ-2 ингибиторы, но не традиционные НПВП блокируют выработку простагландинов на более поздних, стабильных стадиях гипервозбудимости спинальных нейронов, через несколько часов от момента развития воспаления. При этом в самом начале экспериментального воспаления обе группы препаратов в равной степени влияют на подавление простагландинов. В этом же исследовании было доказано, что только коксибы повышают сниженный уровень эндогенных каннабиноидов в гипервозбужденных спинальных нейронах. В результате исследований на животных были созданы теоретические предпосылки к обсуждению в соответствующей литературе центрального механизма действия НПВП, особенно высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов [22].

Однако как селективные, так и неселективные НПВП оказались неэффективными в отношении подавления сигнал-зависимой центральной сенситизации в исследованиях у здоровых добровольцев, вследствие чего был сделан вывод о том, что действие НПВП на этот механизм является опосредованным и реализуется через ингибирование периферической сенситизации [23–26]. С другой стороны, было проведено несколько фармакокинетических исследований, которые показали на примере ряда НПВП, в основном коксибов, способность этой группы препаратов проникать через гематоэнцефалический барьер и накапливаться в цереброспинальной жидкости в концентрациях, теоретически достаточных для проявления свойственного им ЦОГ-2 ингибирующего эффекта [27, 28].

В 2016 г. было опубликовано исследование, являющееся на сегодняшний день одним из первых клинических исследований на пациентах по оценке влияния коксибов на центральные механизмы возникновения и поддержания боли. Исследовался высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 — эторикоксиб [16, 29]. Эторикоксиб имеет доказанную эффективность и безопасность, полученную в ряде рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с болью в нижней части спины, ревматоидным артритом и остеоартрозом. Кроме того, была показана эффективность данного лекарственного средства в пре- и постоперационной анальгезии у больных, которым проводилась операция по эндопротезированию суставов [30]. В обсуждаемом плацебо-контролируемом исследовании проводилась оценка влияния 4-недельного приема препарата эторикоксиб в дозе 60 мг у пациентов с остеоартрозом как на периферические механизмы развития боли и воспаления, так и на центральную сенситизацию. В качестве маркера периферической сенситизации использовалась визуально-аналоговая шкала (ВАШ, интенсивность боли) и альгометрия (механическое давление в нескольких определенных точках в области коленного сустава). Центральная сенситизация оценивалась с помощью ряда параметров количественного сенсорного тестирования (временная суммация, зоны гипер­альгезии при давлении). Оказалось, что по сравнению с плацебо эторикоксиб оказывает ингибирующее влияние на периферическом уровне (повышение порога восприятия боли) и модулирующее влияние на центральную сенситизацию в виде усиления временной суммации и уменьшения зон гиперальгезии. Принципиально, что данные находки коррелировали с уменьшением интенсивности боли и клиническим улучшением функций. Было предположено, что часть анальгетического эффекта препарата эторикоксиб реализуется через центральные механизмы модуляции боли.

В контексте полученных в описанном исследовании результатов, представляются интересными данные предыдущего испытания эторикоксиба [31], когда препарат назначали пациентам с остеоартрозом и ревматоидным артритом, нечувствительным к приему ряда других НПВП, как высокоселективных, так и неселективных. При этом на фоне 4-недельного приема эторикоксиба более 50% больных отметили значимую эффективность препарата, оцененную по степени снижения интенсивности боли по ВАШ. Вполне вероятно, что полученный высокий результат у рефрактерных к терапии НПВП больных может отражать дополнительное терапевтическое преимущество эторикоксиба в виде его влияния на процессы центральной сенситизации.

Полученные в исследовании эторикоксиба результаты хотя и нуждаются в дополнительном подтверждении в более масштабных исследованиях, тем не менее открывают новые перспективы применения ЦОГ-2 селективных НПВП в рамках механизм-обоснованной терапии. Например, эторикоксиб может стать препаратом выбора у пациентов с острой болью и высоким риском ее хронизации как средство, не только эффективно купирующее острую боль и воспаление, но и высоковероятно модулирующее один из ключевых механизмов перехода острой боли в хроническую — центральную сенситизацию.

Литература

1. Global Burden of Disease Study 2013 Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 // Lancet. 2015, Aug 22; 386 (9995): 743–800.
2. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л., Чурюканов М. В., Сыровегин А. В. Результаты открытого мультицентрового исследования «МЕРИДИАН» по оценке распространенности болевых синдромов в амбулаторной практике и терапевтических предпочтений врачей // Российский журнал боли. 2012; 3 (36–37): 10–14.
3. Jackson T., Thomas S., Stabile V., Han X., Shotwell M., McQueen K. Prevalence of chronic pain in low-income and middleincome countries: a systematic review and meta-analysis // Lancet. 2015; 385 (2)s10.
4. Gatchel R. J., Peng Y. B., Peters M. L., Fuchs P. N., Turk D. C. The Biopsychosocial Approach to Chronic Pain: Scientific Advances and Future Directions Psychological Bulletin 2007; 133 (4): 581–624.
5. Gatchel R. J., McGeary D. D., McGeary C. A. Lippe B. Interdisciplinary Chronic Pain Management: Past, Present, and Future // American Psychologist. 2014; 69 (2): 119–130.
6. Granan L. P. The Ising Model Applied on Chronification of Pain // Pain Med. 2016, Jan; 17 (1): 5–9.
7. Pergolizzi J., Ahlbeck K., Aldington D. et al. The chronic pain conundrum: should we CHANGE from relying on past history to assessing prognostic factors? // Curr Med Res Opin. 2012 Feb; 28 (2): 249–256.
8. Воробьева О. В., Вауличева А. Л. Хронизация боли в спине у мужчин трудоспособного возраста // Врач. 2010. № 9. C. 47–50.
9. Данилов А. Б., Данилов А. Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. АММ ПРЕСС, 2012. С. 74.
10. Каратеев А. Е., Яхно Н. Н., Лазебник Л. Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.
11. Toth C. Peripheral and Central sensitization. In: Neuropathic Pain: Causes, Management, and Understanding. Cory Toth, D. E. Moulin, Eds. Cambridge University Press, 2013; p. 51–64.
12. Latremoliere A., Woolf C. J. Central sensitization: a generator of pain hypersensitivity by central neural plasticity // J Pain. 2009, Sep; 10 (9): 895–926.
13. Кукушкин М. Л., Подчуфарова Е. В., Яхно Н. Н. Физиология и патофизиология боли. В книге: Боль (практическое руководство для врачей) / Под ред. Н. Н. Яхно, М. Л. Кукушкина, М.: Издательство РАМН, 2011, 512 с. С. 12–30.
14. Woolf C. J. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain // Pain. 2011, Mar; 152 (3 Suppl): S2–15.
15. Handwerker H. Peripheral and central sensitization as risk factors of low back pain. In: From Acute to Chronic Back Pain: Risk Factors, Mechanisms and Clinical Implications. M. I. Hasenbring, A. C. Rusu and D. C. Turk (editors). Published by Oxford University Press, Oxford, UK, 2012. P. 287–310.
16. Arendt-Nielsen L. Central sensitization in humans: assessment and pharmacology // Handb Exp Pharmacol. 2015; 227: 79–102.
17. Samad T. A., Moore K. A., Sapirstein A., Billet S., Allchorne A., Poole S., Bonventre J. V., Woolf C. J. Interleukin-1 beta-mediated induction of Cox-2 in the CNS contributes to inflammatory pain hypersensitivity // Nature. 2001, Mar 22; 410 (6827): 471–475.
18. Vanegas H., Schaible H. G. Prostaglandins and cyclooxygenases [correction of cycloxygenases] in the spinal cord // Prog Neurobiol. 2001, Jul; 64 (4): 327–363.
19. Malmberg A. B., Yaksh T. L. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance P receptor blocked by spinal cyclooxygenase inhibition // Science. 1992, Aug 28; 257 (5074): 1276–1279.
20. Euchenhofer C., Maihófner C., Brune K., Tegeder I., Geisslinger G. Differential effect of selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor NS 398 and diclofenac on formalin-induced nociception in the rat // Neurosci Lett. 1998, May 22; 248 (1): 25–28.
21. Yamamoto T., Sakashita Y. COX-2 inhibitor prevents the development of hyperalgesia induced by intrathecal NMDA or AMPA // Neuroreport. 1998, Dec 1; 9 (17): 3869–3873.
22. Telleria-Diaz A., Schmidt M., Kreusch S., Neubert A. K., Schache F., Vazquez E., Vanegas H., Schaible H. G., Ebersberger A. Spinal antinociceptive effects of cyclooxygenase inhibition during inflammation: Involvement of prostaglandins and endocannabinoids // Pain. 2010 Jan; 148 (1): 26–35.
23. Burns D., Hill L., Essandoh M., Jarzembowski T. M., Schuler H. G., Janicki P. K. Effect of valdecoxib pretreatment on pain and secondary hyperalgesia: a randomized controlled trial in healthy volunteers // BMC Anesthesiol. 2006; 6: 3.
24. Martin F., Fletcher D., Chauvin M., Bouhassira D. Constitutive cyclooxygenase-2 is involved in central nociceptive processes in humans // Anesthesiology. 2007, May; 106 (5): 1013–1018.
25. Sycha T., Anzenhofer S., Lehr S., Schmetterer L., Chizh B., Eichler H. G., Gustorff B. Rofecoxib attenuates both primary and secondary inflammatory hyperalgesia: a randomized, double blinded, placebo controlled crossover trial in the UV-B pain model // Pain. 2005; 113 (3): 316–322.
26. Willert R. P., Delaney C., Hobson A. R., Thompson D. G., Woolf C. J., Aziz Q. Constitutive cyclooxygenase-2 does not contribute to the development of human visceral pain hypersensitivity // Eur J Pain. 2006; 10 (6): 487–494.
27. Dembo G., Park S. B., Kharasch E. D. Central nervous system concentrations of cyclooxygenase-2 inhibitors in humans // Anesthesiology. 2005, Feb; 102 (2): 409–415.
28. Renner B., Zacher J., Buvanendran A., Walter G., Strauss J., Brune K. Absorption and distribution of etoricoxib in plasma, CSF, and wound tissue in patients following hip surgery — a pilot study // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010, Feb; 381 (2): 127–136.
29. Arendt-Nielsen L., Egsgaard L. L., Petersen K. K. Evidence for a central mode of action for etoricoxib (COX-2 inhibitor) in patients with painful knee osteoarthritis // Pain. 2016, Aug; 157 (8): 1634–1644.
30. Croom K. F., Siddiqui M. A. Etoricoxib: a review of its use in the symptomatic treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and acute gouty arthritis // Drugs. 2009, Jul 30; 69 (11): 1513–1532.
31. Lin H. Y., Cheng T. T., Wang J. H, et al. Etoricoxib improves pain, function and quality of life: results of a real-world effectiveness trial // Int J Rheum Dis. 2010, May; 13 (2): 144–150.
32. Данилов А. Б., Давыдов О. С. Биологические и патологические аспекты боли. В кн: Нейропатическая боль. М.: Боргес, 2007. С. 56–69.

О. С. Давыдов, кандидат медицинских наук

ГБУЗ НПЦ им. Соловьева ДЗМ, Москва

Контактная информация: oleg35_69@mail.ru