Лечение постинсультной спастичности: акцент на безопасность

Церебральный инсульт является серьезной медицинской и социальной проблемой, сопровождающейся высокой летальностью, значительной инвалидизацией и социальной дезадаптацией перенесших его пациентов; занимает третье место в ряду главных причин смертности и является ведущей причиной инвалидизации населения. Распространенность и фатальность церебрального инсульта обусловливает его приоритетное положение среди важнейших медико-социальных проблем. Ранняя диагностика, лечение и реабилитация больных, перенесших инсульт, отнесены к приоритетным направлениям государственной политики в области здравоохранения.

Более чем у половины больных, перенесших инсульт, развиваются двигательные нарушения в виде спастических парезов. Спастичность — один из компонентов пирамидного (центрального) пареза, который включает мышечную слабость, утрату ловкости движений, повышение мышечного тонуса, мышечные спазмы и повышение сухожильных рефлексов. В 1980 г. J. W. Lance определил спастичность как «зависящее от скорости сопротивление пассивным движениям конечности у пациентов с синдромом поражения центрального мотонейрона» [1]. Экспертная группа Европейского Союза уточнила определение, указав, что спастичность — это сенсомоторное расстройство, возникающее вследствие поражения центрального мотонейрона и проявляющееся преходящей или стойкой непроизвольной мышечной активностью [2]. В настоящее время постинсультная спастичность рассматривается как комбинированное поражение пирамидных и экстрапирамидных структур головного мозга, сопровождающееся ослаблением тормозных влияний преимущественно на α-мотонейроны, которые обеспечивают движение антигравитационных мышц. Отличительной чертой спастичности является зависимость тонуса конечности от скорости движения: чем быстрее растяжение, тем выше сопротивление мышц. Спастичность можно рассматривать как нарушение контроля над спинальными рефлекторными механизмами, обеспечивающими нормальную реакцию на растяжение мышц. Гипертонус обычно появляется вследствие несбалансированных активирующих влияний вестибулоспинальных и ретикулоспинальных трактов. В результате возникает гиперактивность некоторых мышц, приводящая к изменению положения конечности и ограничению объема движений. Спастичность обычно формируется к 3–4 неделе после перенесенного инсульта и нарастает в паретичных конечностях в течение нескольких недель и месяцев. Страдают и активный, и пассивный компоненты движения. При сохранении постинсультного гемипареза в течение длительного времени могут возникнуть структурные изменения сегментарного аппарата (укорочение дендритов α-мотонейронов и коллатеральный спраутинг афферентных волокон, входящих в состав задних корешков), что способствует прогрессированию спастичности. Кроме того, через 3–4 недели происходят изменения вязкоэластичных свойств мягких тканей, развиваются вторичные изменения в паретичных мышцах, сухожилиях и суставах, которые усугубляют двигательные нарушения и усиливают сопротивление в мышцах, возникающее при их растяжении [3]. При спастичности к повышению тонуса могут приводить изменения афферентного входа спинальных мотонейронов, изменения свойств мотонейронов и изменения в рефлекторной цепи, затрагивающие возбудимость мотонейронов [4, 5]. Современные исследования показали, что повреждения изолированно только кортикоспинального тракта (пирамидный путь), как и повреждения моторной коры головного мозга, не приводят к спастичности [6]. Для формирования спастичности должны быть дополнительно затронуты непирамидные волокна коры головного мозга (предположительно из премоторной зоны), которые прилегают близко к пирамидным волокнам. На сегодняшний день известно, что основой патогенеза спастичности является нарушение центральной регуляции мышечного тонуса, осуществляемой сложным комплексом угнетающих и активизирующих влияний, исходящих из разных уровней головного мозга [7]. Спастичность развивается на фоне гипервозбудимости спинальных интернейронов; повышения возбудимости рецепторов; формирования новых синапсов вследствие аксонального спраутинга. Риск развития спастичности и контрактур выше у пациентов пожилого и старческого возраста, что может быть связано с возрастными изменениями в скелетных мышцах [8]. Развитие спастичности ухудшает двигательные функции, способствует развитию контрактуры и деформации конечности, ��атрудняет уход за обездвиженным больным и иногда сопровождается болезненными мышечными спазмами [9].

Клинические проявления спастичности могут иметь разную степень выраженности: от незначительного повышения мышечного тонуса без функциональных ограничений до грубого гипертонуса с тяжелыми последствиями. При гемиплегии или грубом гемипарезе формируется спастическая дистония: тонус мышц стойко повышен в аддукторах плеча, сгибателях локтя, кисти и пальцев, разгибателях колена и тазобедренного сустава, аддукторах бедра, а также в сгибателях и внутренних ротаторах стопы. У пациента со спастическим парезом спастическая дистония деформирует суставы и положение тела и является основной причиной социальной дезадаптации [10]. Спастическая дистония может быть причиной уменьшения скорости ходьбы, дискомфорта, боли, контрактур. Гипертонус руки затрудняет ее функциональное использование, а положение нижней конечности затрудняет одевание нижней половины тела, посещение туалета, сидение и ходьбу. Выраженность спастичности значительно варьирует у пациентов, перенесших инсульт, и зависит от локализации очага поражения, глубины пареза и симптомов, сочетающихся с парезом (чувствительные нарушения на стороне пареза, мозжечковые симптомы). Спастичность обычно значительно усугубляет паретические проявления, существенно снижая двигательную активность пациентов. Локальные мышечные спазмы часто являются источником мучительных болевых ощущений, при этом имеется тенденция к хронизации подобной боли, что приводит к дальнейшему снижению функциональных возможностей больных и качества их жизни. Выраженная спастичность нивелирует оставшуюся мышечную силу, способствует развитию контрактуры и деформации конечности, существенно инвалидизирует пациентов. Риск развития спастичности выше у пациентов с выраженным парезом, низкими баллами по шкалам Бартеля, постинсультной болью и сенсорным дефицитом [11]. Выраженная спастичность развивается чаще при левостороннем парезе, у курящих, у пациентов с депрессией и более тяжелыми двигательными расстройствами в руке [12]. Спастичность могут усиливать пролежни, язвы, инфекция мочевых путей [13]. Выявление предик­торов спастичности может помочь свое­временно начать мероприятия, направленные на предотвращение ее развития и связанных с ней осложнений [14]. При церебральном гемипарезе преимущественное повышение тонуса наблюдается в антигравитационных мышцах: сгибателях руки (приведение плеча, сгибание в локтевом и лучезапястном суставах) и разгибателях ноги (приведение бедра, разгибание в коленном суставе и подошвенное сгибание в голеностопном суставе). Характерна поза больного (поза Вернике–Манна): приведение плеча, сгибание руки в локтевом и лучезапястном суставах, приведение бедра, разгибание колена и подошвенное сгибание в голеностопном суставе. Спастичность выявляется при исследовании пассивных движений в конечности как повышенное сопротивление (сокращение) мышцы в ответ на ее быстрое растяжение. При исследовании мышечного тонуса такого пациента можно выявить феномен «складного ножа» (сопротивление максимальное в начале движения, а затем резко ослабевает) и неравномерное распределение по конечности (например, преобладание в сгибателях кисти и пальцев) [15]. При проведении первых быстрых пассивных движений врач ощущает увеличивающееся сопротивление мышц больного, а затем внезапное его уменьшение. Спастичная мышца остается в укороченном состоянии продолжительное время, из-за этого конечность принимает аномальное положение. Исследование спастичности включает в себя оценку пассивного движения конечности для расслабления мышцы, исследование мышечной силы, мышечных и кожных рефлексов, измерение амплитуды активных и пассивных движений в суставе, степени пареза, ограничения движений, нарушения тонкой моторики каждой пораженной мышечной группы, наличие и интенсивность боли при движении и в покое [11]. Для оценки спастичности как неврологического нарушения у пациентов с инсультом обычно используют модифицированную шкалу Эшворта (Modified Ashworth Scale) или шкалу Тардьё (Tardieu Scale). Наиболее часто применяется шкала Эшворда, так как шкала Тардьё более сложна и трудоемка [15, 16].

Лечение постинсультной спастичности необходимо начинать как можно раньше, потому что чем меньше срок с начала инсульта, тем больше вероятность улучшения, а при отсутствии лечения спастичность может приводить к укорочению мышц и сухожилий и формированию контрактур. Спастичность зависит от сочетания различных патофизиологических изменений, включая супраспинальные тормозные системы и спинальное пре- и постсинаптическое торможение, в нервной системе и собственно мягких тканях, поэтому стратегия лечения должна быть многогранной [17]. Ведущую роль в лечении постинсультной спастичности имеет лечебная гимнастика, которая должна начинаться уже с первых дней развития инсульта и быть направлена на тренировку утраченных движений, самостоятельное стояние и ходьбу, а также профилактику прогрессирования спастичности и развития контрактур. При локальной спастичности, вызывающей ухудшение двигательных функций, может быть эффективным локальное введение препаратов ботулинического токсина. Применение ботулинического токсина может быть особенно эффективно в тех случаях, когда имеется эквиноварусная деформация стопы, вызванная спастичностью задней группы мышц голени, или высокий тонус мышц-сгибателей запястья и пальцев, ухудшающий двигательную функцию паретичной руки. Хирургические операции для уменьшения постинсультной спастичности используются редко, они возможны на четырех уровнях — на головном мозге (электрокоагуляция бледного шара, вентролатерального ядра таламуса или мозжечка), спинном мозге (селективная задняя ризотомия), периферических нервах (рассечение периферических нервов) и мышцах или их сухожилиях. С помощью специальной помпы интратекально при постинсультной спастичности может использоваться баклофен. Использование баклофеновой помпы в сочетании с лечебной гимнастикой, физиотерапией улучшает скорость и качество ходьбы больных с постинсультной спастичностью, способных к самостоятельному передвижению. Широкое применение этого метода терапии в клинической практике ограничивает его высокая стоимость [9].

В клинической практике для лечения постинсультной спастичности наиболее часто используются миорелаксанты, применение которых может улучшить двигательные функции, облегчить уход за обездвиженным пациентом, снять болезненные мышечные спазмы, усилить эффект лечебной физкультуры и предупредить развитие контрактур. Современная медицинская наука и практика предъявляют к миорелаксантам требования не только высокой эффективности, но и безопасности терапии и селективности центрального миорелаксирующего эффекта. Препарат должен ослаблять повышенную рефлекторную возбудимость мышц, но без сопутствующего подавления тонической импульсации, которая обеспечивает мышечную силу при передвижении и поддержании осанки и позы. Миорелаксант должен иметь хорошую переносимость, в том числе при длительном применении у пациентов пожилого возраста, и хорошо сочетаться с другими лекарственными средствами, что особенно важно при наличии коморбидных состояний [18]. Этим требованиям отвечает толперизона гидрохлорид, эффективность, безопасность и отсутствие седативного эффекта которого показаны в многочисленных исследованиях [19, 20].

Впервые толперизона гидрохлорид был синтезирован в 1955 г. группой исследователей под руководством K. Nador. По химической структуре близок к лидокаину и принципиально отличается от других центральных миорелаксантов; механизм действия имеет уникальные особенности: подобно лидокаину, обладает мембраностабилизирующим действием, что было показано на афферентных нейронах как in vitro, так и in vivo [21, 22]. Механизм действия толперизона гидрохлорида связывают с блокадой натриевых каналов. Он способен подавлять моно- и полисинаптические рефлексы на уровне спинного мозга и нормализовать усиленную импульсацию в ретикулярной формации [23, 24]. Толперизона гидрохлорид дозозависимо ингибирует рефлекторные ответы в передних и задних корешках спинного мозга [22]. Препарат действует на трех уровнях: угнетает патологически усиленную импульсацию, исходящую из ретикулярной формации; подавляет формирование потенциала действия в болевых рецепторах афферентных волокон периферических нервов; тормозит проведение гиперактивных моно- и полисинаптических рефлексов в спинном и головном мозге. Основное место приложения действия толперизона гидрохлорида на уровне головного мозга — каудальная часть ретикулярной формации ствола мозга, которая играет важную роль в регуляции мышечного тонуса. Помимо этого, толперизона гидрохлорид ингибирует моно- и полисинаптическую рефлекторную активность на уровне спинного мозга. Воздействие на ретикулярную формацию нормализует рефлекторную деятельность, а торможение спинальных моно- и полисинаптических рефлексов облегчает непроизвольные движения [25]. Исследованиями последних лет показано, что эффект толперизона гидрохлорида наиболее выражен в областях мозга, вовлеченных в ощущение боли (префронтальная кора, таламус и вторичная соматосенсорная кора), препарат может применяться для лечения болезненного рефлекторного мышечного спазма без типичных побочных эффектов центрально-активных миорелаксантов [26].

Толперизона гидрохлорид был введен в клиническую практику одним из первых среди миорелаксантов. Начиная с 1956 г. клиническая эффективность препарата показана более чем в ста исследованиях, в которых участвовали свыше 6 тысяч больных со спастически усиленным тонусом мышц. В 1959 г. T. Lehoczky дал развернутый клинический анализ влияния препарата на мышечную спастичность, вызванную поражением центральной нервной системы [27]. С 1985 г. проводились исследования эффективности толперизона гидро­хлорида по критериям доказательной медицины с двойным слепым контролем [28].

В настоящее время толперизона гидрохлорид применяется в клинической практике уже более полувека и зарегистрирован более чем в 30 странах мира, что подтверждает его эффективность и безопасность. Механизм действия толперизона гидрохлорида в наибольшей степени отвечает патофизиологии спастического гемипареза. Препарат хорошо переносится пожилыми пациентами, не обладает кардиотоксическим действием, лишен седативного эффекта и не ухудшает когнитивные функции больных. Препарат ослабляет ригидность, спастически повышенный тонус и боль в мышцах, облегчая состояние больных при параплегиях, спастическом параличе, эффективно ослабляет мучительные для больного спазм и напряжение мышц, улучшает двигательные функции. Снижая мышечный тонус, толперизона гидрохлорид облегчает произвольные действия, не вызывая при этом мышечной слабости. Толперизона гидрохлорид является единственным центральным миорелаксантом, не оказывающим седативного действия и не взаимодействующим с алкоголем. За счет снижения тонуса мышц толперизона гидрохлорид оказывает непрямой анальгезирующий эффект и, обладая мембраностабилизирующими свойствами и влияя на неопиоидную нейрональную систему, проявляет прямое анальгезирующее действие, а также местноанестезирующую активность. Толперизона гидрохлорид улучшает кровоснабжение в ишемизированных тканях за счет снижения тонуса скелетных мышц; являясь Н-холинолитиком, оказывает и прямое сосудорасширяющее действие, улучшая крово- и лимфообращение.

Важным преимуществом толперизона гидрохлорида перед другими миорелаксантами является отсутствие седативного эффекта и мышечной слабости при его приеме. Это преимущество доказано в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [29]. В исследование вошли 72 здоровых добровольца в возрасте от 19 до 27 лет (средний возраст — 21,7 года). В течение 8 дней рандомизированные добровольцы получали 150 или 450 мг толперизона гидрохлорида в сутки в три приема либо плацебо. Результаты исследования не показали каких-либо существенных различий в скорости сенсомоторных реакций и быстроте выполнения различных психологических тестов через 1,5, 4 и 6 ч после приема толперизона гидрохлорида в дозе 50 или 150 мг либо плацебо. Аналогичные исследования, проведенные на 8-й день с начала приема препарата, также не показали существенных различий в сравнении с группой плацебо. Это свидетельствует о хорошей переносимости толперизона гидрохлорида и возможности назначения его в тех случаях, когда по роду деятельности пациенту требуется сохранить быстроту реакций и способность концентрировать внимание. В работе P. Stamenova, R. Koytchev, K. Kuhn et al. [19] приведены результаты исследования пациентов, страдающих связанной с инсультом спастичностью. В 45% случаев использовалась доза толперизона гидрохлорида 600 мг/сут, 15% пациентов получали 900 мг/сут. По завершении исследования достоверно более значительное снижение степени спастичности по показателям шкалы Ashworth отмечалось в группе толперизона гидрохлорида. По данным авторов, отмечены хорошая переносимость и безопасность применения препарата у больных, перенесших инсульт. Ни один из больных, получавших препарат, не прекратил лечение вследствие побочных эффектов. Еще одним преимуществом толперизона гидрохлорида по сравнению с другими миорелаксантами является широкое терапевтическое окно (или окно безопасности — диапазон доз между эффективностью и токсичностью). Так, средняя терапевтическая доза тизанидина составляет 12–24 мг/сут, максимальная доза — 36 мг/сут, нежелательные побочные эффекты описаны при приеме 72 мг, а самая низкая доза, на фоне которой развилась гипотония, составила 28 мг [30]. Баклофен, как и тизанидин, назначается с минимальных доз с последующим их повышением (обычно до 30–75 мг в день) до наступления терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза баклофена составляет 100 мг. Дозы более 200 мг могут приводить к развитию делирия, комы и судорог, требующих госпитализации и интенсивной терапии [31]. Суточная доза толперизона гидрохлорида для взрослых обычно составляет 450 мг перорально (в три приема); или внутримышечно 200 мг/сутки (в 2 приема), а внутривенно — 100 мг/с (один раз в день). Минимальная доза для возникновения нежелательных побочных эффектов (сонливость, кома, судороги и возбуждение) у взрослых составляла 1500 мг [32]. Безопасность длительного использования (от 3 до 8 нед) толперизона гидрохлорида доказана в клинических исследованиях, результаты которых позволили сделать вывод о том, что побочные эффекты толперизона гидрохлорида несущественны и проявляются редко. Среди зарегистрированных побочных реакций были: головная боль, снижение артериального давления, тошнота, рвота, боль в эпигастральной области, а также аллергические реакции (последние возникали редко и проявлялись в основном разными кожными высыпаниями и зудом). Переносимость лечения была расценена как хорошая и очень хорошая более чем у 95% больных [33]. Результаты ретроспективного анализа M. Feher и соавт. [28] свидетельствуют о том, что толперизона гидрохлорид можно безопасно принимать годами. Авторы анализировали истории болезни (с 1987 по 1997 г.) пациентов, получавших препарат во время госпитализации. Максимальная длительность применения препарата составила почти 7 лет, а средняя длительность лечения превышала 1 год. За время терапии не отмечено клинически значимых побочных эффектов. Низкая частота развития и малая клиническая значимость нежелательных явлений делают препарат пригодным для длительного лечения.

В Российской Федерации толперизона гидрохлорид зарегистрирован в двух лекарственных формах: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг и раствор для инъекций. В состав ампулированной формы наряду с толперизона гидрохлоридом входит лидокаин. Рекомендуемая суточная доза толперизона гидрохлорида в нашей стране — 450 мг внутрь в 3 приема. Раствор для инъекций вводится внутримышечно по 100 мг 2 раза в сутки. Имеются наблюдения безопасного использования и более высоких доз толперизона гидрохлорида (до 900 мг/сут). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности толперизона гидрохлорида при постинсультной спастичности использовали индивидуальный подбор доз от 300 до 900 мг/сут [19]. Толперизона гидрохлорид эффективно снижал степень спастичности по сравнению с плацебо (p < 0,0001), при этом нежелательные явления в группе больных, принимавших его, возникали реже, были менее выражены, чем в группе плацебо. Отказов от исследования в связи с возникновением побочных эффектов не было. Схожие результаты получены при сравнительном анализе эффективности толперизона гидрохлорида с другими миорелаксантами (баклофен, дантролен, тизанидин, ботулинический токсин А) при реабилитации больных со спастичностью после инсульта. Максимальная суточная доза толперизона гидрохлорида в этом исследовании составила 900 мг/сут на протяжении 2 мес. Лучшие результаты в отношении восстановления неврологических функций и повышения уровня бытовой адаптации при минимальном количестве нежелательных явлений отмечены в группе больных, получавших толперизона гидрохлорид [34]. Эффективность толперизона гидрохлорида сопоставима у больных как с геморрагическим, так и с ишемическим инсультом. При умеренных и легких двигательных нарушениях рекомендуется курс лечения в дозе 450 мг/сут в 3 приема длительностью не менее 3 мес. При выраженных парезах (более 3 баллов по шкале Ashworth), по-видимому, необходимо более длительное применение препарата в более высоких дозах [35]. В. В. Ковальчук (2013) проанализировал результаты лечения 1700 пациентов в возрасте от 30 до 84 лет (средний возраст 63,4 года) с повышенным мышечным тонусом после инсульта. Согласно результатам исследования, толперизона гидрохлорид в достоверной степени способствует как нормализации мышечного тонуса, так и повышению уровня восстановления неврологических функций, социально-бытовой адаптации, нормализации психоэмоционального состояния пациентов после инсульта, а также улучшению качества их жизни. Результаты исследования свидетельствуют также и о хорошей переносимости — нежелательные явления в группе пациентов, получавших препарат, отмечались реже, чем в контрольной группе [36]. Полученные результаты согласуются с данными других авторов, свидетельствующими об эффективности толперизона гидрохлорида в терапии постинсультной спастичности. Уникальные свойства толперизона гидрохлорида вызывают постоянный интерес исследователей и клиницистов. За последнее десятилетие проведено большое количество исследований, подтверждающих клинические эффекты препарата и выявляющих новые аспекты его действия [37, 38]. Лечение толперизона гидрохлоридом начинают с первого дня в эффективной дозировке по 150 мг 3 раза в сутки. Это отличает его от других миорелаксантов, назначение которых требует титрования дозы. Для быстрого эффекта препарат вводится внутримышечно по 1 мл (100 мг) два раза в сутки или внутривенно по 1 мл один раз в сутки. А многолетний клинический опыт применения демонстрирует, что толперизона гидрохлорид имеет незначительное число побочных эффектов, не вызывает зависимости и привыкания.

В настоящий момент на российском фармацевтическом рынке зарегистрирован новый препарат толперизона гидрохлорида — Калмирекс.

Реабилитация постинсультных двигательных нарушений поглощает большую часть ресурсов здравоохранения, затраченных на восстановительное лечение цереброваскулярных заболеваний. Чаще всего церебральный инсульт осложняется гемипарезом и спастичностью пораженных конечностей, что затрудняет личную гигиену, самообслуживание и ограничивает повседневную жизнедеятельность, может существенно ухудшать ходьбу, общую мобильность и повышать риск падений. Патологическая поза может усложнять уход за пациентом, отрицательно влиять на настроение больного и обстановку в семье пациента. Многолетний опыт применения толперизона гидрохлорида в клинической практике обусловлен комплексным механизмом его действия, позволяющим влиять на различные патогенетические моменты в развитии того или иного патологического состояния, отсутствием побочных эффектов и осложнений при его применении, хорошей переносимостью. Высокая эффективность в отношении спастического гемипареза и благоприятный спектр переносимости делают толперизона гидрохлорид препаратом первой очереди выбора для лечения постинсультной спастичности, особенно у пожилых пациентов.

Литература

1. Lance J. W. The control of muscle tone, reflexes, and movement: Robert Wartenberg lecture // Neurology. 1980. Vol. 30. P. 1303–1313.
2. Pandyan A. D., Gregoric M., Barnes M. P. et al. Spasticity: clinical perception, neurological realities and meaningful measurement // Disabil. Rehabil. 2005. Vol. 27. P. 2–6.
3. Bakheit A. M. The pharmacological management of post-stroke muscle spasticity // Drugs Aging. 2012. Vol. 29 (12). P. 941–947.
4. Burke D., Wissel J., Donnan G. A. Pathophysiology of spasticity in stroke // Neurology. 2013; 80: S20–S26.
5. Wissel J., Manack A., Brainin M. Toward an epidemiology of poststroke spasticity // Neurology. 2013; 80: S13.
6. Райхель Г. Терапевтическое руководство спастичность — дистонии. 1-е изд. Бремен: УНИ-МЕД, 2013. С. 12–3.
7. Завалишин И. А., Стойда Н. И., Шитикова И. Е. Клиническая характеристика синдрома верхнего мотонейрона. В кн.: Синдром верхнего мотонейрона / Под ред. И. А. Завалишина, А. И. Осадчих, Я. В. Власова. Самара: Самарское отд. Литфонда, 2005. С. 11–54.
8. Graham L. A. Management of spasticity revisited // Age Ageing. 2013. Vol. 42 (4). P. 435–441.
9. Парфенов В. А. Постинсультная спастичность и ее лечение // РМЖ. 2006. № 9. С. 689.
10. Jelnik A. P., Simon O., Parratte B., Gracies J. M. How to clinically assess and treat muscle over activity in spastic paresis // J Rehabil Med. 2010; 42: 801–807.
11. Хасанова Д. Р., Агафонова Н. В., Старостина Г. Х., Крылова Л. В. Постинсультная спастичность // Consilium Medicum. 2016; 18 (2): 31–36.
12. Lundström E., Smits A., Terent A., Borg J. Time-course and determinants of spasticity during the first six month following first-ever stroke // J Rehabil Med. 2010; 42: 296–301.
13. Barnes M. P. An overview of the clinical management of spasticity. In: M. P. Barnes, G. R. Jonson, editors. Upper Motor Neurone Syndrome and Spasticity: Clinical Management and Neurophysiology, 2 nd ed New York; Cambridge: University Press, 2008; p. 1–8.
14. Ada L., Dorsch S., Canning C. G. Streugthening interventions increase strength and improve activity after stroke: a systematic review // Aust J Physiother. 2006; 52: 241–248.
15. Kheder A., Nair K. P. Spasticity: pathophysiology, evaluation and management // Pract. Neurol. 2012. Vol. 12 (5). P. 289–298.
16. Mehrholz J., Wagner K., Meissner D. et al. Reliability of the modified Tardieu scale and the modified Ashworth scale in adult patients with severe brain injury: a comparison study // Clin. Rehabil. 2005. Vol. 19. P. 751–759.
17. Clinical Practice Guideline Development Group for the Management of Stroke Patients in Primary Health Care. Quality Plan for the National Health System of the Ministry of Health and Social Policies. Health Technology Assessment Unit of the Lain Entralgo Agency of the Community of Madrid; 2009. Clinical Practice Guidelines in the Spanish NHS: UETS No. 2007/5–2 Available at: [URL].
18. Чуканова Е. И. Миорелаксация — ведущее звено в терапии болезненного мышечного спазма // Рихтер в СНГ. 2002. № 1. С. 45–48.
19. Stamenova P., Koytchev R., Kuhn K. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of the efficacy and safety of tolperisone in spasticity following cerebral stroke // Eur J Neurol. 2005; 12 (6): 453–461.
20. Fels G. Tolperison: evaluation of the lidocaine-like activity by molecular modeling // Arch. Pharm. Med. Chem. 1996. Vol. 329. P. 171–178.
21. Farkas S. Expert report on the pharmaco-toxicological documentation of Mydocalm (tolperisone) — RGD: 47121 E.
22. Okada H., Honda M., Ono H. Method for recording spinal reflexes in mice: effects of thyrotropinreleasing hormone, DOI, tolperisone and baclofen on monosynaptic spinal reflex potentials // Jpn J Pharmacol. 2001; 86 (1): 134–136.
23. Ono H., Fukuda H., Kudo Y. Mechanisms of depressant action of muscle relaxants on spinal reflexes: participation of membrane stabilizing action // J Pharmacobiodyn. 1984; 7 (3): 171–176.
24. Farkas S., Tarnawa I., Berzsenyi P. Effects of some centrally acting muscle relaxants on spinal root potentials: a comparative study // Neuropharmacology. 1989; 28 (2): 161–173.
25. Кукушкин М. Л. Современный взгляд на механизм действия Мидокалма // Consilium Medicum. 2013; 2: 89–94.
26. Tekes K. Basic Aspects of the Pharmacodynamics of Tolperisone, A Widely Applicable Centrally Acting Muscle Relaxant // The Open Medicinal Chemistry Journal. 2014: 8, 17–22. PMC. Web. 29 Mar. 2017.
27. Lehoczky T. Midetonklinical neurological jelento’sege // Gyo’gyszereink. 1959. Vol. 41, № 1.
28. Fehe’r M., Lantos A., Denez Z., Vass M. Experience with long term mydeton (tolperison) therapy // RGD: 52428/E.
29. Dulin J., Kovacs L., Ramm S. et al. Evaluation of sedative effects of single and repeated doses of 50 mg and 150 mg tolperisone hydrochloride. Results of a prospective, randomized, double blind, placebocontrolled trial // Pharmacopsychiat. 1998. 31. Р. 137–142.
30. Spiller H. A., Bosse G. M., Adamson L. A. Retrospective review of Tizanidine (Zanaflex) Overdose // J Toxicol Clin Toxicol. 2004; 42: 593–596.
31. Leung N. Y., Whyte I. M., Isbister G. K. Baclofen overdose: defining the spectrum of toxicity // Emerg Med Australas. 2006, Feb; 18 (1): 77–82.
32. Leung N. Y., Whyte I. M., Isbister G. K. Baclofen overdose: defining the spectrum of toxicity // Emerg Med Australas. 2006, Feb; 18 (1): 77–82.
33. Pratzel H. G., Alken R.-G., Ramm S. Efficacy and tolerance of repeated doses of tolperisone hydrochloride in the treatment of painful reflex muscle spasm: results of a prospective placebo-controlled double-blind trial // Pain. 1996; 67: 417–425.
34. Ковальчук В. В., Скоромец А. А., Васильева И. В. Сравнительная характеристика эффективности различных миорелаксантов при реабилитации пациентов со спастичностью после инсульта // Журн. неврол. и психиатр. 2008; 8: 18–23.
35. Бугрова С. Г. Реабилитация больных, перенесших инсульт, в условиях городской поликлиники // РМЖ. 2010. № 8. С. 471.
36. Ковальчук В. В. Оценка эффективности и безопасности Мидокалма в раннем восстановительном периоде инсульта // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2013. № 4. С. 35–40.
37. Парфенов В. А. Лечение постинсультной спастичности, применение мидокалма // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2011; 3 (3): 65–70.
38. Dewan B., Philipose N. A post-marketing surveillance study of tolperisone [MYOTOP-150]: It’s use in the general clinical practice in India // Journal of Clinical and Diagnostic Research [serial online]. 2011 June [cited: 2017 Mar 24]; 5: 561–565.

Т. Л. Визило¹, доктор медицинских наук, профессор
А. Д. Визило
А. Г. Чеченин, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Полукарова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО НГИУВ МЗ РФ, Новокузнецк

¹ Контактная информация: vizilo@yandex.ru