Этиопатогенетическая терапия папилломавирусной инфекции, ассоциированной с бактериальным вагинозом

Среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространена папилломавирусная инфекция (ПВИ), вызываемая вирусом папилломы человека (ВПЧ). Частота встречаемости одного из проявлений ПВИ — аногенитальных бородавок (остроконечных кондилом) — составляет 19,1%, а инфицированность урогенитального тракта ВПЧ среди лиц молодого и среднего возраста в некоторых популяциях достигает 34,4–44,9% [10]. ВПЧ — ДНК-содержащий вирус, персистирующий только в эпителиальных тканях. Патологические состояния, ассоциированные с ВПЧ, можно условно разделить на две основные группы: клинические формы, характеризующиеся экзофитными разрастаниями кожи и слизистых оболочек (остроконечные кондиломы), и субклинические формы, которые повреждают эпителиальные ткани, не вызывая экзофитного роста, но являющиеся чрезвычайно трудными для диагностики (плоские, инвертирующие кондиломы, цервикальные интраэпителиальные неоплазии всех степеней тяжести). ПВИ часто свойственно длительное течение без выраженной клинической симптоматики, высокая вероятность рецидивирования после лечения, а также возможность обратного развития без лечения [8].

ВПЧ имеет специальные механизмы, подавляющие как клеточный, так и гуморальный иммунитет, в частности интерфероновое звено иммунной системы [15]. Поэтому при ПВИ закономерно развиваются вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью разных звеньев иммунной системы. ВПЧ не инфицируют антиген-представляющие клетки, что является причиной отсутствия прямого пути активации системы иммунитета при ПВИ. Длительной персистенции ВПЧ способствует способность вируса «ускользать» от системного иммунного надзора. Хотя ВПЧ инфицирует преимущественно базальные клетки, репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителия, которые подвергаются последующему апоптозу, поэтому вышеуказанный процесс не сопровождается признаками воспаления, а иммунная система его практически игнорирует (эписомальная форма) [17]. Интегративная форма папилломавирусной инфекции обнаруживает снижение концентрации интерферонов альфа (ИФН-α), интерферонов гамма (ИФН-γ), интерлейкина-18 (ИЛ-18), а также локальную иммуносупрессию — повышение значений интерлейкина-10 (ИЛ-10) [1]. Ключевую роль в рецидивировании ПВИ играют локальные иммунные процессы, а именно цитокиновая регуляция локального иммунного ответа на ВПЧ. У женщин с ПВИ, имеющих морфологические изменения эпителия шейки матки или другую гинекологическую патологию, обнаружено выраженное снижение уровней ИНФ-α и фактора некроза опухолей альфа (ФНО-α), повышение концентраций ИНФ-γ, ИЛ-10 и повышение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgА) в цервикальной слизи. Избыток ИЛ-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций. ИЛ-10 также способствует стимуляции опухолевого роста в результате ингибирования T-клеточного иммунного ответа [7].

Cвоевременное выявление, лечение и профилактика данной инфекции продолжают оставаться чрезвычайно сложной задачей для практических врачей. Одной из причин этого является частое сочетание ПВИ с другими инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), требующими терапии, а также возможные нарушения вагинальной микрофлоры, которые снижают эффективность лечения вирусной инфекции, а поэтому требуют своевременного их выявления и коррекции [9].

ПВИ может манифестировать как моноинфекция, однако многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что в наиболее тяжелой форме она протекает у женщин, инфицированных другими возбудителями, ввиду еще большего повышения пролиферативной активности эпителия. Большинство случаев рецидивов ПВИ связывают с провоцированием их другими ИППП, и как микст-инфекция выявляется в 71% случаев. При этом с генитальным кандидозом ПВИ сочетается в 33,3%, генитальным герпесом и цитомегаловирусной инфекцией — в 37%, хламидийной и микоплазменной инфекцией — в 46,3% и наиболее часто с бактериальным вагинозом (БВ) — в 66,7% случаев [6, 9].

Бактериальный вагиноз остается одной из самы�� распространенных патологий в акушерско-гинекологической практике и занимает 30–50% от общей заболеваемости вульвовагинальными инфекциями. БВ сопровождается усиленным ростом преимущественно облигатно анаэробных бактерий и резким снижением концентрации лактобактерий. Основную роль в возникновении БВ отводят нарушениям биоценоза влагалища, и к одному из эндогенных факторов относят нарушения общего и местного иммунитета. При БВ имеются нарушения в системе местного иммунитета (уменьшение концентрации IgA, sIgA, IgG и увеличение концентрации IgM, дисфункция нейтрофилов вагинального содержимого). Нарушения в системе общего иммунитета заметны лишь при длительно текущем заболевании (более 5 лет) [5].

При влагалищном дисбиозе на эпителий шейки матки воздействуют нитрозамины, выделяющиеся в процессе жизнедеятельности анаэробных бактерий, вызывающие патологические изменения в тканях. Кроме того, влагалищный дисбиоз и ВПЧ ведут к снижению выработки sIgA, что также способствует персистенции ВПЧ, увеличению площади атипичного со сниженной концентрацией гликогена эпителия шейки. Это еще больше снижает секрецию sIgA и усугубляет влагалищный дисбиоз. При хроническом цервикальном воспалении происходит миграция натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, ассоциированные с дисплазией и раком шейки матки, а также происходит повышенная продукция антимикробных оксидантов, которые могут вызвать окислительные повреждения ДНК хозяина [4].

Развитию БВ способствуют изменения уровня гормонов, нарушение микробиоценоза кишечника и иммунного статуса, предшествующая терапия антибиотиками, перенесенные в прошлом другие инфекции мочеполового тракта, применение иммунодепрессантов или гормональных средств, частая смена половых партнеров. Схожие факторы обнаруживаются при анализе анамнеза пациенток с ПВИ [9].

Согласно существующим принципам ведения больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение должно быть направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса, на стимуляцию противовирусного иммунного ответа, а также на сочетание этих подходов [2, 11].

С учетом вирусного характера заболевания основными иммунными препаратами, которые используют для терапии остроконечных кондилом, являются препараты интерферона (ИФН). Применение ИФН в очагах поражения снижает количество вирусной ДНК, что коррелирует с клиническим улучшением или исчезновением поражений [13, 14].

Внутриочаговое применение препаратов ИФН-α и ИФН-β приводит к исчезновению 35–63% бородавок, причем как уже леченных, так и не леченных ранее [16].

На российском рынке представлен широкий выбор препаратов ИФН отечественных и зарубежных производителей. В связи с большей, по сравнению с человеческими ИФН, стойкостью рекомбинантных ИФН (рекомбинантный ИФН-α-2b, рекомбинантный ИФН-α-2а, очищенный ИФН-α-n1), им отдается предпочтение в практическом применении [10].

Терапия БВ также остается нелегкой задачей ввиду частого рецидивирования или низкой эффективности препаратов.

Сочетание ПВИ с БВ и, как следствие, нарушение вагинальной микрофлоры, снижающее эффективность лечения ПВИ, требуют своевременной терапии и коррекции. Своевременная коррекция микробиоценоза влагалища при ПВИ с дополнительным применением препаратов иммуномодулирующего действия положительно влияет на течение папилломавирусной инфекции у женщин.

Для лечения БВ применяются методы местной и системной терапии. Основными препаратами для лечения БВ являются метронидазол, клиндамицин и тинидазол, которые применяют как в таблетированной форме для приема внутрь, так и в виде местных форм. Метронидазол назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 7 дней или однократно в дозе 2 г [12].

Учитывая наличие местного иммунодефицита у больных ПВИ, ассоциированной с БВ, перспективно системное лечение с использованием иммуномодуляторов для интравагинального применения. Существенное увеличение уровня ИФН-α — важный элемент снижения вероятности рецидивов и восстановления противовирусного иммунитета [3].

Учитывая важность иммунитета как фактора риска возникновения БВ и персистенции ПВИ, целью настоящего исследования служила оптимизация терапии ПВИ, ассоциированной с БВ, за счет местной иммуномодулирующей терапии в комплексе с системной коррекцией влагалищного микробиоценоза.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находились 44 пациентки с остроконечными и плоскими кондиломами влагалищной стенки и шейки матки, из которых 30 (68,2%) являлись носителями высокоонкогенных ВПЧ 16-го, 18-го типов, включая 12 (27,3%) женщин с их сочетанием. У 14 (31,8%) пациенток были выявлены низкоонкогенные типы 6 и 11. У всех женщин был выявлен БВ.

Всем пациенткам было назначено лечение: интравагинальное введение суппозиториев Генферон® по 1 млн МЕ 2 раза в день в течение 10 дней (для лечения ПВИ) и метронидазол по 500 мг внутрь 3 раза в день в течение 7 дней (для лечения БВ). Деструктивные методы лечения ПВИ не применялись.

Эффективность лечения оценивали по результатам исследования влагалищного микробиоценоза до лечения, через 2 недели, 6 и 12 месяцев после окончания лечения и дополнительно — по результатам РАР-мазков (тест Папаниколау) и ВПЧ-тестирования (полимеразная цепная реакция) (через 6 и 12 месяцев). Кроме того, определяли концентрацию ИЛ-10 и ФНО-α в вагинально-цервикальном смыве через 6 месяцев после лечения.

Результаты обрабатывали статистически с использованием непараметрических критериев: U-критерия Манна–Уитни. Различия принимались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Результаты исследования показали, что нормализация влагалищного микробиоценоза произошла у всех женщин через 2 недели после лечения. Через 6 и 12 месяцев в шейке матки ДНК ВПЧ не определялась у 36 пациенток (81,8%) и у 4 пациенток (9,1%). При наблюдении в течение 12 месяцев у пациенток элиминация ВПЧ произошла у 40 пациенток (90,9% случаев), рецидивов БВ не было. Применение Генферон® и метронидазола позволило нормализовать концентрацию цитокинов в вагинально-цервикальном смыве (табл.).

Лечение БВ метронидазолом обосновано стандартами с учетом международных рекомендаций Центров по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). Метронидазол — антибактериальный препарат, широко применяется в практике лечения БВ, обладает быстрореализующимся противовоспалительным действием при отсутствии побочных эффектов на местный и общий иммунитет. Это является важным положительным свойством препарата при лечении генитальной вирусной инфекции.

Генферон® обладает иммуномодулирующим, противовирусным, опосредованным антибактериальным, местноанестезирующим, регенерирующим действием. Комбинированное действие Генферона® обусловлено компонентами в его составе, которые оказывают местное и системное действие. В состав Генферона® входит человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b. Он синтезируется генно-инженерно-модифицированным штаммом микроорганизма Escherichia coli. Интерферон альфа-2b является иммуномодулятором, а также оказывает антипролиферативное, антивирусное и антибактериальное действие. Эти эффекты вызваны стимулирующим действием препарата на внутриклеточные ферменты, которые ингибируют воспроизводство вируса. Интерферон усиливает клеточный иммунитет посредством активации ряда маркеров клеток-киллеров, ускорения деления B-лимфоцитов и синтеза ими антител, увеличения активности моноцитарно-макрофагальной системы и повышения распознаваемости зараженных и опухолевых клеток. В результате этого повышается эффективность борьбы организма с вирусами, бактериями, паразитами и раковыми клетками. Также под воздействием интерферона происходит активация лейкоцитов слизистой оболочки, которые участвуют в подавлении патологических очагов. Таурин нормализует метаболические процессы в тканях, способствует их регенерации, взаимодействует со свободными радикалами кислорода, нейтрализуя их и предохраняя ткани от повреждения. Интерферон менее подвержен распаду и дольше сохраняет свое действие благодаря присутствию таурина. Бензокаин (Анестезин) — местное обез­боливающее средство. Он изменяет проницаемость цитоплазмы нейронов для ионов натрия и кальция, в результате чего не только блокируется проведение нервных импульсов по аксонам, но и ингибируется сам процесс возникновения нервных импульсов. Бензокаин обладает только местным эффектом и не всасывается в системный кровоток.

При вагинальном применении, благодаря большой концентрации препарата в очаге инфекции и его закреплении на клетках слизистых, достигается заметный местный терапевтический эффект. Препарат разрешен к применению у взрослых людей в соответствии с инструкцией в составе комплексной терапии при инфекционно-воспалительных заболеваниях урогенитального тракта (генитальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, рецидивирующий вагинальный кандидоз, гарднереллез, трихомониаз, папилломавирусная инфекция, бактериальный вагиноз, эрозия шейки матки, цервицит, вульвовагинит, бартолинит, аднексит, простатит, уретрит, баланит, баланопостит).

Заключение

Результаты проведенного исследования обосновали этиопатогенетическую терапию больных с папилломавирусной инфекцией, ассоциированной с бактериальным вагинозом, местным использованием препарата Генферон® в комплексе с системным препаратом метронидазол. Практическое использование данной схемы лечения обеспечивает у большинства пациенток достижение стойкого клинического эффекта, элиминацию ВПЧ и профилактику рецидивов ПВИ и БВ. Иммунопатологические механизмы развития ПВИ и БВ объясняют высокую эффективность комплексного применения местной и системной терапии больных с ПВИ, ассоциированной с БВ.

Литература

1. Андосова Л. Д. Состояние локального иммунитета в зависимости от тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения шейки матки // Медицинский альманах. 2013. № 6 (30). С. 66–69.
2. Ведение больных инфекциями, передаваемыми половым путем, и урогенитальными инфекциями: Клинические рекомендации РОДВ. Издательский дом «Деловой экспресс», 2012. 112 с.
3. Летяева О. И., Абрамовских О. С., Гизингер О. А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии // Акушерство и гинекология. 2011. № 6. С. 108–112.
4. Манухин И. Б., Крапошина Т. П., Григорян С. Н. Показатели эндотоксинемии, антиэндотоксинового иммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с вульварной интра-эпителиальной неоплазией I степени, ассоциированной с вирусом папилломы человека // Врач скорой помощи. 2012. № 2. С. 51–55.
5. Олина А. А., Падруль В. М. Папилломавирусная инфекция гениталий и бактериальный вагиноз // Фарматека. 2007. № 1. С. 49–54.
6. Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // Российский медицинских журнал. 2007. Т. 16, № 3. С. 5–9.
7. Прилепская В. Н., Довлетханова Э. Р. Папилломавирусная инфекция — от ранней диагностики к рациональной терапии // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 101–107.
8. Роговская С. И., Теребнева Л. А. Клинические аспекты плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 139–143.
9. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 192 с.
10. Соловьев А. М., Чернова Н. И. Фармакотерапия рецидивирующих клинических проявлений генитальной папилломавирусной инфекции // Российский медицинский журнал. 2015. № 11. С. 621–625.
11. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных аногенитальными (венерическими) бородавками. М.: РОДВ, 2015. 14 с.
12. Шперлинг Н. В., Венгеровский А. И., Шперлинг И. А. Оптимизация системной терапии больных с бактериальным вагинозом // Российский вестник акушера-гинеколога. 2014. Т. 14. № 6. С. 103–107.
13. Arany I., Nagamani K., Tyring S. K. Interferon resistance is independent from copy numbers in benign HPV-induced lesions // Anticancer. Res. 1995. Vol. 15, № 3. P. 1003–1006.
14. Arany I., Goel A., Tyring S. K. Interferon response depends on viral transcription in human papillomavinus-contaning lesions // Anticancer Res. 1995. Vol. 15. P. 2865–2869.
15. Cusini M., Salmaso F., Zerboni R., Carminati G., Vernaci C., Franchi C., Locatelli A., Alessi E. 5% imiquimod cream for external anogenital warts in HIV-infected patients under HAART therapy // Int. J. Std. Aids. 2004. Vol. 15. Р. 17–20.
16. Dinsmore W., Jordan J., O’Mahony C., Harris J. R., McMillan A., Radcliffe K. W., Engrand P., Jackson B. W., Galazka A. R., Abdul-Ahad A. K., Illingworth J. M. Recombinant human interferon-beta in the treatment of condylomata acuminate // Int. J. STD. AIDS. 1997. Vol. 8 (10). Р. 622–629.
17. Ocnishi H., Kosuzume H., Inaba H. et al. Mehanizm of host defens suppression induced by viral infection: mode of action of Inosimplex as an antiviral agent // Infect. Immun. 1982. Vol. 38 (1). P. 245–250.

Н. В. Шперлинг, доктор медицинских наук, профессор

НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ», Санкт-Петербург

Контактная информация: shperling2@yandex.ru