Оценка эффективности противовирусной терапии у детей с острым обструктивным бронхитом

В 20–31% случаев острые респираторные инфекции (ОРИ) протекают с явлениями бронхиальной обструкции [1]. Являясь универсальным механизмом защиты нижних отделов респираторного тракта при ОРИ, особенно у детей раннего возраста, она становится основой патогенеза дыхательной недостаточности и гипоксемии при обструктивных бронхитах.

Этиологически бронхообструктивный синдром (БОС) чаще ассоциирован с ОРИ, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), вирусами гриппа, парагриппа и аденовирусами и др. [2]. У детей в возрасте от 1 года до 5 лет чаще обнаруживаются РСВ, в более старшем возрасте на первое место выходят риновирусы (РВ), которые в отличие от РСВ выявляются круглогодично с подъемами заболеваемости в летнее время (июль-сентябрь) и в ноябре [3]. В последнее время отмечается роль «новых» респираторных вирусов, в том числе бокавирусов и метапневмовирусов, в генезе обструкции нижних отделов респираторного тракта [4]. Патогенетически БОС при ОРИ формируется на основе сочетания вирус-индуцированного воспаления, выраженность которого определяется состоянием защитных механизмов макроорганизма, повышением тонуса бронхов и избыточной продукции вязкой мокроты [4–6]. Поэтому терапия ОРИ, сопровождающегося БОС, должна быть направлена на подавление возбудителя респираторной инфекции и купирование симптомов заболевания в сочетании с контролем воспалительного ответа [6].

В отечественной и зарубежной практике значительное внимание уделяется применению интерферонов и их индукторов для лечения ОРИ вирусной этиологии [7–12]. В России с 2011 г. известен и широко применяется для лечения ОРИ релиз-активный противовирусный препарат с противовоспалительным и антигистаминным действием

Эргоферон [13–15]. В условиях экспериментов и в клинических исследованиях была показана терапевтическая эффективность Эргоферона в лечении широкого спектра ОРИ, в том числе гриппа A и B у детей и взрослых, а также инфекций, вызванных вирусами парагриппа, риновирусами, РС-вирусами, аденовирусами [16–18], включая ОРИ на фоне бронхиальной астмы [19, 20].

С целью оценки влияния Эргоферона на течение острого обструктивного бронхита у детей было проведено проспективное контролируемое рандомизированное исследование с двойным ослеплением и плацебо-контролем.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось весной и осенью 2015 г. на базе детского отделения центральной районной больницы г. Коченево (Новосибирская область) у детей в возрасте от 3 лет до 6 лет, чьи родители выразили информированное согласие на участие. Критериями включения являлись: наличие признаков ОРИ средней тяжести течения в виде острого обструктивного бронхита, повышения температуры в анамнезе данного заболевания² и минимум одного катарального симптома (выделения из носа, затруднение носового дыхания, боль в горле и др.). Пациенты с установленным диагнозом «бронхиальная астма», а также имеющие признаки бактериальной инфекции, не включались в исследование. Кроме того, критериями невключения являлись указание на аллергию/непереносимость любого из компонентов лекарственных препаратов, используемых в лечении, и наличие тяжелых хронических заболеваний, влияющих на возможность пациента участвовать в клиническом исследовании и способных влиять на течение заболевания.

Участники распределялись в группы с применением метода блоковой рандомизации и получали терапию ОРИ исходя из принятых стандартов лечения. По показаниям допускалось проведение местной или системной антибактериальной терапии, не являвшейся поводом исключения из исследования.

В качестве этиотропной терапии применялся Эргоферон или плацебо. Препараты назначались по рекомендуемой лечебной схеме: в первые 2 часа лечения — 5 раз по 1 таблетке каждые 30 минут, в оставшееся до ночного сна время — еще 3 приема по 1 таблетке через примерно равные промежутки времени, в период со 2-го по 5-й день включительно — по 1 таблетке 3 раза в день. Всего для лечения эпизода ОРИ применялось 20 таблеток Эргоферона или плацебо, продолжительность курса составляла 5 дней. Применение противовирусных (за исключением Эргоферона) и иммуномодулирующих медикаментов было исключено.

Период наблюдения за пациентами составлял 7–9 дней до выписки из стационара. В скрининговый визит осуществлялся забор мазков со слизистой носовых ходов ребенка для проведения полимеразной цепной реакции (ПЦР) с целью детекции вирусных нуклеиновых кислот, дополнительно трижды оценивался ряд иммунологических показателей (на этапе скрининга, на 3-й и 6-й (± 1) дни наблюдения), а также оценивалась динамика результатов бронхофонографии (результаты последних двух методов в рамках данной статьи не приводятся).

Результаты осмотров, анализов, обследования, назначений, информация о нежелательных явлениях (в случае их возникновения) фиксировались в индивидуальной регистрационной карте (ИРК), в ней же отмечались показатели ежедневной термометрии (утро/вечер). Выраженность симптомов оценивалась по 4-балльной шкале (от 0 — «отсутствует» до 3 — «сильно выражен»). Для комплексной оценки состояния использовались три групповых интегральных показателя: ИИ — индекс интоксикации (максимальное значение — 36 баллов)³, ИК — индекс катарального синдрома (максимальное значение — 24 балла)⁴, ИБ — индекс бронхообструкции (максимальное значение — 21 балл)⁵ и СКИ — суммарный клинический индекс (сумма ИИ, ИК и ИБ).

На завершающем визите врач-исследователь оценивал эффективность и безопасность терапии по модифицированным показателям шкалы CGI (шкала общего клинического впечатления — Clinical global impression scale): диапазон значений показателя эффективности от «4» (максимальная эффективность при полном отсутствии побочных эффектов) до «1» (полное отсутствие улучшения или ухудшение состояния), диапазон оценок безопасности — от «1» (нежелательные явления отсутствуют) до «0,25» (выраженность нежелательных явлений превышает терапевтический эффект). Дополнительно учитывалась балльная оценка эффективности терапии ОРИ в целом, БОС, а также переносимости лечения родителями ребенка.

В качестве первичных критериев оценки эффективности использовались выраженность клинических проявлений ОРИ (значение «площади под кривой» в отношении СКИ); доля детей с полным выздоровлением (значение СКИ равно 0 баллов) на 4–7 дни наблюдения; сроки достижения полного выздоровления в группах. Доля детей со стабильно нормальными суточными показателями температуры тела на 4–7 дни, сроки купирования ведущих синдромов (значения групповых индексов равны 0 у всех детей в группе) использовались в качестве вторичных критериев. Дополнительно оценивали частоту эпизодов усиления бронхиальной обструкции и развития осложнений, требовавших антибактериальной терапии.

Анализ и оценка полученных данных проводились с помощью стандартных методов параметрической и непараметрической статистики. Результаты представляли в виде средней арифметической — М, среднеквадратического отклонения — SD. Сравнение количественных данных двух независимых выборок проводилось с использованием U-теста Манна–Уитни. Для оценки распределения качественных признаков в группах применялся частотный анализ. Сравнение частот для межгрупповых различий осуществлялось с использованием критериев χ² Пирсона и 2-стороннего критерия Фишера. Величина ошибки первого рода (α) была установлена на уровне p = 0,05, в случае оценки результатов множественных измерений величина ошибки первого рода корректировалась в соответствии с методом Бонферрони.

Результаты

В исследование было включено 54 пациента, которых распределили в группу получавших Эргоферон (1-я группа, 26 детей) и плацебо (2-я группа, 28 детей). Дети наблюдались на протяжении 9 суток. На 8-е сутки 7 пациентов из 1-й группы досрочно завершили участие в исследовании в связи с выздоровлением. Оценка терапевтических эффектов и регистрация нежелательных явлений с оценкой безопасности препаратов проводилась среди всех участников исследования.

В среднем дети госпитализировались на 2-е сутки от начала заболевания (табл.). Примерно у трети пациентов в группах в анамнезе были проявления атопического дерматита, до 36% больных имели признаки хронической инфекции ротоносоглотки, у 26,9% пациентов из 1-й группы и у 21,4% из 2-й отмечалось их сочетание.

Состояние в обеих группах при поступлении оценивалось как среднетяжелое. Средняя температура тела в группах не достигала фебрильного уровня. 3 ребенка (11,5%) из 1-й группы и 11 больных (39,3%) из 2-й группы были включены в исследование с нормальной температурой тела. У 7 пациентов из 1-й группы (26,9%) и у 5 пациентов из 2-й группы (17,9%) температура на момент включения в исследование была выше 38,0 °С. Выраженность клинических синдромов была умеренной в обеих группах без статистически значимых различий. Таким образом, группы были сравнимы по полу, возрасту, срокам госпитализации и начала терапии, спектру сопутствующих заболеваний и исходным клиническим данным.

При поступлении в мазках из носоглотки методом качественной ПЦР в 1-й группе у 9 детей (34,6%) возбудителей обнаружить не удалось. В 30,8% случаев (8 детей) были выделены РНК РВ, у 4 больных — РНК вируса гриппа B, у 1 ребенка — РНК РСВ. У 3 детей из 1-й группы в мазках слизистой носоглотки выявлялись нуклеиновые кислоты нескольких возбудителей: по одному случаю — комбинация РНК от двух возбудителей: РВ и вирус парагриппа 3-го типа, РСВ и гриппа B, в одном случае — были выявлены РНК сразу трех возбудителей: вируса гриппа B, РСВ и РВ. Во 2-й группе в 25% случаев (7 детей) не удалось выявить возбудителей ОРИ. Среди положительных результатов ПЦР-диагностики доминировали (66,7%) РВ (13 больных в виде моновозбудителя, у 1 ребенка — в комбинации с РСВ). У трех больных были выделены РНК РСВ, у двух — вируса парагриппа 2-го типа и по одному ребенку с РНК вируса гриппа B, парагриппа 4-го типа и метапневмовируса.

Анализ эффективности Эргоферона с использованием первичных критериев показал его преимущество по сравнению с плацебо. «Площадь под кривой» для СКИ за 9 дней составила в 1-й группе 64,3 ± 20,0 (баллы × дни) против 94,7 ± 22,2 (баллы × дни) во 2-й группе (U-критерий, p < 0,001). Статистически значимые различия средних значений СКИ отмечались во 2-й и с 4-го по 9-й дни наблюдения (U-критерий, p < 0,005), а на 3-и сутки значения СКИ составляли 13,8 ± 6,1 балла и 16,2 ± 7,2 балла, p = 0,026 (рис. 1).

По данным частотного анализа доли пациентов с полным выздоровлением в 1-й группе были большими, начиная с 5-го дня, первичный критерий эффективности был достигнут всеми детьми из 1-й группы на 8-е сутки. Во 2-й группе ни один пациент не имел нулевых значений СКИ на 9 сутки, хотя среднее значение СКИ на 9 сутки во 2-й группе достигло 1,3 ± 0,46 и пациенты не требовали продолжения стационарного лечения. Средний срок достижения пациентами 1-й группы нулевого значения СКИ, оцениваемый по дню госпитализации, на котором был зарегистрирован данный результат, составил 6,0 ± 0,8 дней (достоверно отличается от 9, одновыборочный t-критерий, p < 0,001).

Результаты оценки эффективности применения Эргоферона по вторичным критериям также продемонстрировали его преимущество перед плацебо. Средние показатели утренней и вечерней температуры снизились до нормального уровня уже по завершении 2 суток терапии при отсутствии значимых межгрупповых различий. Частотный анализ выявил, что в 1-й группе все дети достигли нормальных значений утренней температуры уже к окончанию трех суток терапии, в то время как во 2-й группе нормализация температуры у всех детей произошла на 6-е сутки наблюдения (двухсторонний F-критерий, p = 0,005), даже с учетом того, что исходно во 2-й группе доля детей с нормальной температурой тела была в 3,5 раза большей (39,3% против 11,5% в 1-й группе). При анализе изменений вечерней температуры тела была получена аналогичная закономерность: на 4-е сутки наблюдения 100% пациентов 1-й группы имели нормальную температуру тела. Во 2-й группе аналогичный результат был достигнут на 5-е сутки. У трех пациентов из 2-й группы в ходе лечения отмечалось повышение температуры вплоть до 4-го дня наблюдения. На момент включения в исследование температура тела у них была субфебрильной и подъем до 37,5–37,6 °С начинался после непродолжительного периода нормальной температуры. Этим больным была назначена антибактериальная терапия. В 1-й группе подобной отрицательной динамики не зарегистрировано.

При оценке изменения групповых интегральных индексов было показано, что в 1-й группе наблюдалась более выраженная положительная динамика (рис. 2, 3). Средние значения ИИ в 1-й группе достигали нулевых значений к 3-м суткам (2,8 ± 0,8), а нормализация ИИ у всех детей из 1-й группы зафиксирована к 5-м суткам. Во 2-й группе в среднем нормализация ИИ происходила к исходу 5-х суток — 4,5 ± 0,96, а у всех пациентов ИИ достиг минимума на 7-е сутки наблюдения (p < 0,001).

Выраженность катарального синдрома также прогрессивно уменьшалась в обеих группах: спустя 3-е суток лечения средние значения ИК снизились в 2,9 раза и в 1,6 раза в 1-й и во 2-й группах соответственно. Сроки достижения нулевых значений ИК в среднем в 1-й группе составили 6,0 ± 0,8 суток, а к 8-м суткам наблюдения катаральный синдром был купирован у всех детей. Во 2-й группе полное купирование воспалительных проявлений ОРИ не было достигнуто даже к 9-м суткам наблюдения — дети были выписаны с остаточными проявлениями катарального синдрома (среднее значение в 1-й группе достоверно отличается от 9, одновыборочный t-критерий, p < 0,001).

Показатель БОС реагировал на проводимое лечение более динамично, чем индекс катаральных явлений (рис. 4). Спустя двое суток лечения средние значения ИБ снизились более чем в 2 раза (в 1-й группе — в 2,9 раза, во 2-й — в 2,2 раза), а нулевых значений достигли к 6-м суткам и к 9-м суткам в 1-й и во 2-й группах соответственно. Средние сроки достижения минимальных (нулевых) значений ИД в группах составили в 1-й группе 4,1 ± 0,33 суток и 6,9 ± 0,36 суток во 2-й группе (U-критерий, p < 0,001). Полное купирование БОС у 100% участников из 1-й группы было достигнуто на 6-е сутки, а во 2-й группе — к 9-м суткам наблюдения.

У 8 детей из 2-й группы (включая трех детей с подъемом температуры) в первые 3–4 дня терапии отмечалось умеренное усиление выраженности БОС. Данные особенности определили больший объем терапии у этих больных. В 1-й группе ни у одного ребенка не было зарегистрировано нарастание БОС.

В ходе проведения исследования не было зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, связанных с приемом препаратов.

Среднее значение оценки эффективности терапии, данной врачом-исследователем по шкале CGI, в 1-й группе составило 3,7 ± 0,49 балла против 2,6 ± 0,69 балла во 2-й группе (p < 0,005). Родители оценивали эффективность терапии ОРИ в среднем близко к максимальной оценке (4,7 ± 0,45 балла) в 1-й группе, статистически меньше был этот показатель во 2-й группе (3,0 ± 1,86 балла). С учетом того, что ни в одном случае в ходе проведения исследования врачом не было зафиксировано развития нежелательных явлений, врачебная оценка безопасности/переносимости по шкале CGI была максимальной в обеих группах. В то же время переносимость терапии, субъективно оцениваемая родителями участников исследования, в обеих группах была положительной, но статистически значимо различалась: в 1-й группе она составила 3,6 ± 0,57 балла, во 2-й группе — 2,4 ± 1,31 балла.

Обсуждение

Клиническая картина ОРИ у детей, прежде всего, зависит от свойств возбудителя, взаимодействия с ним иммунной системы ребенка и воздействия факторов окружающей среды. В основе поражения нижних отделов респираторного тракта лежит не только воспаление, но и повышение чувствительности рецепторного аппарата бронхиального дерева. Все проявления заболевания запускаются и поддерживаются едиными механизмами, и для их быстрого купирования требуется комплексное терапевтическое воздействие. Традиционно для лечения ОРИ рекомендуются симптоматическая терапия и средства контроля над кашлем. Протоколы купирования БОС при вирусной инфекции в настоящее время не совершенны. Поэтому перспективным является применение препаратов, которые способны комплексно воздействовать на основные звенья патогенеза БОС. В данном исследовании назначение Эргоферона, который обладает выраженным противовирусным действием в отношении широкого спектра возбудителей ОРИ, регулирующим влиянием на компоненты иммунного воспаления, а также значительным противовоспалительным и антигистаминным потенциалом [13, 18–20], позволило существенно сократить выраженность и продолжительность симптомов респираторных инфекций в целом и синдрома обструкции нижних отделов респираторного тракта. В 1-й группе не было зарегистрировано ухудшения течения ОРИ, в частности БОС, эпизодов подъема температуры, в то время как в группе детей, получавших в составе комплексной терапии ОРИ плацебо, потребовалось назначение антибактериальных препаратов трем детям, усиление выраженности БОС было отмечено у 8 пациентов. Таким образом, по первичным и вторичным критериям оценки эффективности

Эргоферон продемонстрировал статистически значимое превосходство над плацебо.

Выводы

1. Результаты ПЦР-диагностики свидетельствуют, что в мазках из ротоглотки у большинства детей дошкольного возраста с острыми обструктивными бронхитами выделяются РНК вирусов, с доминированием риновирусов.
2. Применение у детей Эргоферона в комплексной терапии обструктивных бронхитов по сравнению с плацебо позволяет быстрее купировать не только катаральный и интоксикационный синдромы, но и синдром бронхиальной обструкции, предотвращает развитие бактериальных осложнений, усиление БОС и хорошо переносится пациентами.

Литература

1. Германова О. Н., Голубева М. В., Барычева Л. Ю. Бронхообструктивный синдром у детей с инфекциями респираторного тракта // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2010. № 4. С. 42–48.
2. Lopez Perez G., Morfin Maciel B. M., Navarrete N. et al. Identification of influenza, parainfluenza, adenovirus and respiratory syncytial virus during rhinopharyngitis in a group of Mexican children with asthma and wheezing // Rev Alerg Mex. 2009, May-Jun; 56 (3): 86–91.
3. Sun H., Sun Q., Jiang W. et al. Prevalence of rhinovirus in wheezing children: a comparison with respiratory syncytial virus wheezing // Braz J Infect Dis. 2016, Mar-Apr; 20 (2): 179–183.
4. Garcia-Garcia M. L. 1., Calvo C., Falcon A. et al. Role of emerging respiratory viruses in children with severe acute wheezing // Pediatr Pulmonol. 2010. Jun; 45 (6): 585–591.
5. Gern J. E. Mechanisms of virus-induced asthma // The Journal of Pediatrics. 2003, Feb. Vol. 142, Issue 2, Part B, p. S9-S14.
6. Абатуров А. Е., Русакова Е. А. Иммуногенетические аспекты противовоспалительной терапии острого обструктивного бронхита у детей раннего возраста // ЗР. 2015. № 7 (67). С. 41–45.
7. Мизерницкий Ю. Л. Современные интерфероногены при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Медицинский совет. 2015. № 14. С. 81–83.
8. Лукушкина Е. Ф., Баскакова Е. Ю. Выбор рациональной терапии острых респираторных инфекций как предупреждение полипрагмазии у детей // РМЖ. 2016. Т. 24. № 18. С. 1187–1190.
9. Ершов Ф. И., Шульдяков А. А., Романцов М. Г. Результаты и перспективы использования индукторов интерферона в лечении инфекционных болезней // Вестник РАМН. 2013. № 10. С. 46–52.
10. Hayden F. G. Newer influenza antivirals, biotherapeutics and combinations // Influenza and Other Respiratory Viruses. 2013, vol. 7, p. 63–75.
11. Haffi Zulla J., Hartman A., Hoppers M. et al. Effect of nitazoxanide in adults and adolescents with acute uncomplicated influenza: a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 b/3 trial // Lancet Infect Dis. 2014; 14: 609–618.
12. Becker T. M., Durrani S. R., Bochkov Y. A. et. al. Exogenous Interferons Reduce Rhinovirus Replication and Alter Airway Inflammatory Responses // Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111 (5): 397–401.
13. Инструкция по медицинскому применению препарата Эргоферон. [Электронный ресурс] Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx? idReg=135031&t=, свободный (Дата обращения: 09.11.2016).
14. Журавлева М. В., Каменева Т. Р., Черных Т. М. и др. Сравнительная характеристика ряда препаратов для лечения острой респираторной вирусной инфекции и гриппа // Доктор.Ру. 2015; № 13 (114). С. 12–19.
15. Усенко Д. В. Эргоферон: результаты клинических исследований при ОРВИ у детей // Практика педиатра. 2015; 4: 66–70.
16. Rafalsky V., Averyanov A., Bart B. et al. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial // Int J Infect Dis. 2016, Oct; 51: 47–55.
17. Шиловский И. П., Прозорова М. С., Хаитов М. Р. Способность препарата Эргоферон подавлять инфицирующую активность респираторно-синцитиального вируса in vitro // Иммунология. 2015. Т. 36, № 4. С. 216–219.
18. Кондюрина Е. Г., Заплатников А. Л., Елкина Т. Н. и др. Многоплановая оценка схем терапии острых респираторных инфекций в условиях рутинной педиатрической практики // Антибиотики и химиотерапия. 2016. Т. 61. № 5–6. С. 8–20.
19. Секирина М. А., Тарасов С. А., Горбунов Е. А. и др. Новые возможности в терапии бронхиальной астмы с использованием препаратов, содержащих релиз-активные антитела/IX Всероссийская конференция «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии. Уфа. 2013. С. 108–109.
20. Сабитов А. У., Ершова А. В. Оптимизация лечения острой респираторной вирусной инфекции у детей с бронхиальной астмой // Практическая медицина. 2015. № 2 (87). С. 85–90.

---

Е. Г. Кондюрина*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
И. О. Тюленева**
Е. И. Бурцева***, доктор медицинских наук
С. В. Трушакова***, кандидат медицинских наук
Е. А. Мукашева***
А. А. Виноградова*
Т. Н. Елкина*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Зеленская*, доктор медицинских наук, профессор

* ФГБОУ ВО НГМУ МЗ РФ, Новосибирск
** ГБУЗ НСО Коченевская ЦРБ, Коченево
*** ФГБУ ФНИЦЭМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: condur@ngs.ru

---

² На момент включения в исследование наличие повышенной температуры тела не являлось обязательным условием.

³ Сумма балльных оценок утренней и вечерней температуры тела, озноба, слабости, снижения аппетита, нарушения сна, потливости, головной боли, боли в животе, в мышцах, в суставах и в глазных яблоках.

⁴ Сумма балльных оценок конъюнктивита, заложенности носа, слизисто-серозного/гнойного насморка, осиплости голоса, боли в горле, гиперемии зева, кашля.

⁵ Сумма балльных оценок втяжения податливых мест грудной клетки, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, эмфиземы, коробочного оттенка при перкуссии, удлиненного выдоха, свистящих хрипов, слышных дистанционно и при аускультации.