Клинико-иммунологические показатели у детей с инфекционным мононуклеозом на фоне противовирусной терапии в острый период и в катамнезе

Вирус Эпштейна–Барр (ВЭБ) является одним из самых распространенных из группы герпесвирусов [1, 4–6]. При наличии острого периода определение этиологии возбудителя при различных видах герпесвирусных инфекций дает возможность клиницистам подбирать этиотропное лечение, что ускоряет период выздоровления пациента, снижает риск развития рецидивов и переход заболевания в манифестную хроническую форму. По данным литературы до 90% человеческой популяции инфицировано ВЭБ, причем большинство инфицируется еще в раннем детстве и уже к трем годам до 20–70% становятся его носителями [2, 3]. Инфекционный мононуклеоз (ИМ), который расценивается как острая форма ВЭБ-инфекции, встречается во всех странах мира. В последние годы во всем мире наметился рост заболеваемости этой инфекцией [2, 5], что может быть связано как с истинным увеличением заболеваемости ИМ, так и с улучшением диагностики, даже с гипердиагностикой заболевания [3]. Между тем лечение ИМ, как и других герпесвирусных инфекций, представляет по-прежнему определенную проблему. По данным литературы наиболее выраженный терапевтический эффект при лечении ИМ отмечается при раннем назначении иммуномодулирующих противовирусных препаратов: Виферон, Циклоферон, Цитовир-3, Реаферон-ЛИПИНТ, Ганцикловир, Анаферон детский [2, 4, 7–10].

Препарат Анаферон детский создан на основе релиз-активных антител к γ-интерферону человека. Клиническая эффективность Анаферона детского обусловлена повышением противовирусной резистентности организма, восстановлением функциональной активности регулярных звеньев иммунного ответа. Одним из механизмов лечебного действия препарата Анаферон детский является коррекция показателей интерферонового статуса [36].

Виферон — препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b. Положительный опыт применения Виферона в комплексной терапии у детей встречается в работах Л. В. Крамарь, О. А. Карпухина, Т. Л. Катанаховой, К. И. Чуйковой, в которых отмечается, что на фоне применения препарата наступает более быстрый регресс симптомов заболеваний и более ранее выздоровление.

Для изучения наиболее оптимальных схем терапии ИМ целесообразно проведение сравнительного анализа, разных способов лечения ИМ в острый период и с последующим наблюдением данных пациентов в катамнезе.

Целью работы явилось сравнительное изучение клинико-лабораторных показателей в острый период ИМ у детей при лечении препаратами Анаферон детский и Виферон и длительное наблюдение за пациентами в катамнезе.

Объекты и методы исследования

Дизайн исследования включал подбор пациентов, формирование исследуемых групп, лечение и динамическое наблюдение. Всего было включено 207 больных острым ИМ, госпитализированных в стационар со средней степенью тяжести в возрасте 1–14 лет.

Включение пациентов в группы было произвольным, сравниваемые группы были идентичны по возрасту и полу. Были сформированы три группы: I группа (n = 75) получала Анаферон детский, II (n = 72) — Виферон, III (n = 40) группа — только антибактериальную и симптоматическую терапию, а также 20 практически здоровых детей — группа для контроля лабораторных показателей. Наблюдение за пациентами с разными схемами лечения осуществлялось как в острый период, так и в течение 6 лет после выписки из стационара. Через 1 и 6 месяцев после выписки наблюдались все пациенты в исследуемых группах. После первого года наблюдения количество обследуемых в группах начало сокращаться в связи со следующими причинами: переезд на новое место жительства; присоединение ЦМВ, описторхозной инвазии у пациентов в обследуемых группах; наличие заболеваний, повлекших назначение иммуномодулирующей терапии других групп препаратов. Таким образом, через 1 год после выписки в I группе наблюдалось 62 ребенка, во II — 68, в III — 35; через 3 года после выписки в I группе осталось 45 детей, во II — 40 и в III — 28; через 6 лет после выписки в I группе было 32 ребенка, во II — 30 и в III — 22.

При распределении по полу заболевание чаще регистрировалось у мальчиков. Частота заболеваний в возрастных группах от 1 года до 3 лет и от 4 до 6 лет была одинаковой, и несколько меньшую группу составили пациенты в возрасте от 7 до 14 лет.

Критерии включения в группу исследования были: диагноз — ИМ средней степени тяжести; возраст больного — от 1 до 14 лет; положительные результаты теста в полимеразной цепрной реакции (ПЦР) на ДНК к ВЭБ; наличие IgM VCA (+) в сыворотке крови; полученный полноценный курс терапии препаратами Анаферон детский и Виферон; отсутствие хронических заболеваний; информированное согласие пациентов.

Критериями исключения из группы исследования были: пациенты с тяжелой и легкой формой инфекционного мононуклеоза; возраст пациентов до 1 года и старше 14 лет; наличие микст-инфекции; ВИЧ-инфекция; предшествующий прием противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, глюкокортикостероидов в течение последних 6 месяцев; наличие других вирусных инфекций или описторхозной инвазии.

Методы исследования

У всех пациентов проводили: объективный осмотр, общий анализ крови (ОАК), биохимический анализ крови (БАК), анализ мочи, мазки из зева и носоглотки для исключения дифтерии, ИФА к ВЭБ, ИФА к ЦМВ, ВПГ 1-го и ВПГ 2-го типа, ПЦР к ВЭБ, анализ на ВИЧ, иммунологический анализ крови, кал на яйца гельминтов трехкратно.

Анаферон детский и Виферон назначались на фоне основной терапии, в первый день поступления при клинической верификации диагноза. Основную терапию составляли: десенсибилизирующие препараты, симптоматические средства (полоскание полости рта антисептическими растворами, аэрозоли — Гексорал, капли в носовые ходы — Називин и др.). Для лечения ангины (катаральной или лакунарной) у всех пациентов назначались антибактериальные препараты. В I группе пациентов Анаферон детский назначался сублингвально дополнительно к основной терапии по схеме: в первые сутки 5 таблеток, каждые 30 минут, затем 3 таблетки до конца дня через равные промежутки времени. Со второго дня — по 1 таблетке 3 раза в день. Курс лечения составлял 14 дней.

Во II группе пациентов Виферон назначался детям в первый день, к основной терапии. Детям от 1 года до 7 лет назначался Виферон 1, от 7 до 14 лет — Виферон 2; два раза в день через 12 часов, в течение 10 дней. В III группе пациенты получали только основную терапию. Критерием клинической эффективности терапии острого ИМ явились сроки и темпы исчезновения основных симптомов заболевания и тенденция к нормализации основных лабораторных показателей в катамнезе в разные сроки наблюдения.

Результаты и обсуждение

Пациенты поступали в стационар с 1-го по 3-й день от начала заболевания. При анализе клинической симптоматики в обследуемых группах все пациенты имели среднюю степень тяжести острого ИМ. Среди клинических проявлений ИМ у всех больных при поступлении наблюдались: лихорадка, синдром интоксикации, полилимфоаденопатия, синдром ангины с преобладанием лакунарной формы, гепатомегалия, заложенность носа, спленомегалия (рис. 2).

С первого дня поступления в стационар пациенты получали различные виды терапии. При изучении клинической эффективности разных способов лечения оказалось, что в I группе больных температура нормализовалась до нормальных цифр на 6,3 ± 0,29 дня, во II группе пациентов, получавших Виферон, на 7,4 ± 0,1, в III группе пациентов, не получавших иммуномодулирующую терапию, — 10,5 ± 0,6 дня соответственно (p ≤ 0,05).

Симптомы интоксикации у детей, получавших Анаферон детский и Виферон, проявляли тенденцию к более быстрому купированию, чем в III группе, что проявлялось улучшением самочувствия, аппетита, исчезновением бледности кожных покровов и уменьшением лимфаденопатии (рис. 3).

Сокращение размеров шейной группы лимфоузлов проходило на 2 дня раньше в I группе по сравнению со II (p ≤ 0,05) и на 4 дня раньше по сравнению с III группой детей, больных острой формой ИМ. Применение антибиотикотерапии в сочетании с Анафероном детским привело к достоверному сокращению продолжительности гнойно-воспалительных процессов в ротоглотке на 2,7 ± 0,12, а заложенности носа на 4,6 ± 0,2 (p ≤ 0,05) дня. При использовании Виферона и антибиотиков клинические проявления ангины исчезали на 3,1 ± 0,12, а в группе детей только с антибиотикотерапией на 3,3 ± 0,16 (p ≤ 0,05) дня. Заложенность носа проходила на 5,2 ± 0,14 и 5,7 ± 0,28 (p ≤ 0,05) дня соответственно. Уменьшение размеров печени до нормальных показателей отмечалось на 9,5 ± 0,37 в I группе, тогда как во II и III группах было на 10,4 ± 0,1 и 11,53 ± 0,25 (p ≤ 0,05) дня соответственно. Нормализация размеров селезенки наступала к 5–7 дню лечения, что не было статистически значимым для сравниваемых групп.

При анализе биохимических показателей крови на фоне лечения Анафероном детским и Вифероном и в группе только с патогенетической терапией выраженных различий найдено не было. Пациентов с желтушной формой и поражением печени в обследуемых группах не было. Что касается основных показателей общего анализа крови на фоне проводимой терапии, то статистически значимым оказалось более быстрое исчезновение числа атипичных мононуклеаров на фоне лечения Анафероном детским по сравнению с группой, получавших Виферон, и группой патогенетической терапии (7,2 ± 0,29, 7,5 ± 0,27 и 8,6 ± 0,32 (p ≤ 0,05) дня соответственно). Нормализация СОЭ наступила раньше в I и II группах по сравнению с III группой сравнения (6,2 ± 0,27; 7,7 ± 0,31 и 10,4 ± 0,55 дня (p ≤ 0,05) соответственно).

С целью определения эффективности проводимой терапии пациенты из трех обследуемых групп находились под наблюдением после проведенного лечения в течение 6 лет. Частота возникновения различных заболеваний (острых респираторных, аллергических процессов, хронических соматических заболеваний и др.) оценивалась при обращении пациентов за медицинской помощью и по анализу данных лабораторного обследования.

Как видно из рис. 4, гепатомегалия сохранялась при выписке у пациентов всех трех групп, наибольший процент больных с гепатомегалией был в III группе наблюдения. Через 1 месяц после выписки из стационара симптомы гепатомегалии сохранялись в I группе у 20%; во II группе у 30% пациентов; в III группе обследуемых у 66%. К трем годам наблюдения гепатомегалия регистрировалась только у пациентов II и III групп. Спленомегалия через 1 месяц после выписки из стационара наблюдалась у пациентов I и II групп у 10%, в III группе — у 14% обследуемых. Через 1 год наблюдения в первой группе пациентов симптомов спленомегалии уже не наблюдалось, тогда как у пациентов II и III групп спленомегалия регистрировалась до 3 лет наблюдения. Лимфаденопатия во всех трех группах регистрировалась на протяжении 6 лет наблюдения.

Как видно из рис. 5, во всех трех группах нормализация числа моноцитов и атипичных мононуклеаров крови происходила через 1 год после перенесенного заболевания, к 3 годам отмечалась нормализация СОЭ. Лейкоцитоз регистрировался до 1 года наблюдения во всех трех группах. Относительный лимфоцитоз сохранялся у пациентов I и II групп до 3 лет, а в III группе даже до 6 лет наблюдения. При поступлении отмечалось только увеличение показателя АЛТ в 2 раза, тенденция к нормализации показателя отмечалась во всех трех сравниваемых группах к моменту выписки. Изменения в биохимическом анализе крови проявлялись умеренным повышением АЛТ и АСТ после выписки во всех трех группах обследуемых только в течение первого месяца после выписки.

Большой интерес представляет собой динамика показателей ПЦР и специфических иммуноглобулинов.

Положительные показатели ПЦР и IgМ наблюдались в течение 3 лет после выписки из стационара во всех трех группах, а через 3 года только во II и III группах. Через 6 лет после перенесенного заболевания во всех трех группах детей отмечались отрицательные показатели ПЦР и IgМ, за исключением 2 детей III группы наблюдения.

Как показано на рис. 7, во всех трех группах у детей отмечались частые простудные заболевания, хронический тонзиллит и аллергия. Во II и III группах у детей была зарегистрирована анемия через 1 год после перенесенного заболевания. В III группе обследуемых у детей были зарегистрированы пиелонефрит и бронхиальная астма, которые перешли в хроническое течение и регистрировались в течение всех 6 лет наблюдения.

Выводы

1. При проведении терапии Анафероном детским и Вифероном отмечается более быстрое исчезновение ряда клинических симптомов и нормализация лабораторных показателей у детей, больных острым инфекционным мононуклеозом, по сравнению с больными, получавшими только патогенетическую терапию, при этом наиболее эффективным в этот период оказалось лечение Анафероном детским.
2. При наблюдении в течение 6 лет после выписки трех групп детей, получавших в острый период три разных вида терапии, оказалось, что более раннее исчезновение клинических проявлений (лимф­аденопатия, спленомегалия, гепатомегалия), нормализация лабораторных показателей (ОАК, БАК, ИФА, ПЦР) выявляются у детей, получавших Анаферон детский.
3. При наблюдении в катамнезе в группе детей, получавших терапию Анафероном детским, по сравнению с лечением Вифероном и патогенетической терапией несколько реже регистрировались острые вирусные инфекции с затяжным течением, а также и другие заболевания неинфекционной этиологии.

Литература

1. Симованьян Э. Н., Денисенко В. Б., Бовтало Л. Ф., Григорян А. В. Эпштейна–Барр-вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению // Лечащий Врач. 2007. № 7. С. 36–41.
2. Чуйкова К. И., Журавлева Л. А. Эффективность лечения инфекционного мононуклеоза Анафероном детским // Детские инфекции. 2006. № 3. С. 66–69.
3. Крамарев С. А. Герпесвирусные инфекции у детей // Medicus Amicus. 2003. № 4. С. 8–9.
4. Блохина Е. Б. Роль латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна — Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2003. Т. 2. № 3. С. 65–70.
5. Karrera U., Nadalb D. Epstein–Barr-Virus und infektiose Mononukleose // Schweiz Med Foru. 2014. Vol. 11 Р.226–232.
6. Luzuriaga K., Sullivan J. L. Infectious mononucleosis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. Р. 1993–2000.
7. Шестакова И. В., Ющук Н. Д. Современные подходы к лечению Эпштейна–Барр вирусных инфекций у взрослых // Лечащий Врач. 2011. № 2. С. 64–68.
8. Железникова Г. Ф., Васькина Л. И., Монахова Н. Е. и др. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом // Иммунология, аллергология, инфектология. 2000. № 4. С. 84–94.
9. Симованьян Э. Н., Сизякина Л. П., Сарычев A. М. Хроническая Эпштейна–Барр вирусная инфекция у детей // Доктор.Ру. 2006. № 2. С. 34–42.

О. А. Попова
К. И. Чуйкова¹, доктор медицинских наук, профессор
В. Л. Якимов, кандидат медицинских наук
Ю. В. Минакова, кандидат медицинских наук
Е. И. Петрова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СибГМУ МЗ РФ, Томск

¹ Контактная информация: inffpk@mail.ru