Стероидные и/или нестероидные препараты в терапии бронхиальной астмы у детей. Выбор в чью пользу?

Бронхиальная астма — высокораспространенное, жизнеугрожающее и дорогостоящее заболевание. Официальная заболеваемость в России: 4,5 на 1000 детского населения. Показатели ее распространенности в различных регионах Российской Федерации, установленные по результатам эпидемиологического исследования «The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)» — «Международное исследование астмы и аллергических болезней у детей», значительно выше и составляют 3–10% [1–3]. Высокая заболеваемость бронхиальной астмой у детей связана с увеличением аллергенной нагрузки на детский организм в жилых помещениях, изменением образа жизни и питания, бесконтрольным применением медикаментозных средств, пассивным и активным курением, широким использованием средств бытовой химии, психоэмоциональными стрессами [4]. Эпидемиологические исследования выявляют также высокую частоту встречаемости коморбидных состояний: бронхиальной астмы и аллергического ринита, бронхиальной астмы и атопического дерматита у одних и тех же пациентов. Бронхиальная астма в сочетании с этими заболеваниями протекает гораздо тяжелее, с частыми обострениями, требующими большего объема медикаментозного лечения, что увеличивает расходы на лечение.

Бронхиальная астма у детей в большинстве случаев является атопическим заболеванием с IgE-опосредуемой патогенетической основой. Под действием генетических и средовых факторов у больных бронхиальной астмой формируется хроническое персистирующее воспаление в дыхательных путях, в развитии которого принимают участие многие клетки иммунной системы. Хроническое воспаление связано с гиперреактивностью дыхательных путей, которое приводит к повторяющимся эпизодам: свистящих хрипов, нарушенного дыхания, чувства давления, тяжести в грудной клетке, кашля в особенности ночью или ранним утром. Гетерогенность заболевания и неодинаковый ответ на фармакотерапию у детей с бронхиальной астмой позволили выделить различные ее клинические фенотипы, формирование которых может происходить с участием патофизиологических процессов на молекулярном уровне. Фенотипы бронхиальной астмы у детей на сегодняшний день включают вирус-индуцированную, аллерген-индуцирован��ую, тяжелую астму, резистентную к фармакотерапии, а также астму физического напряжения [5].

Наши представления о бронхиальной астме постоянно меняются. В последние годы наряду с оценкой тяжести предложено оценивать контроль течения болезни. Контроль — это устранение проявлений болезни на фоне текущей базисной противовоспалительной терапии. Этот показатель включает оценку симптомов болезни, частоту и тяжесть обострений, оценку показателей функции внешнего дыхания (у детей старше 5 лет), потребность в препаратах неотложной помощи, ответ на проводимую базисную противовоспалительную терапию. Бронхиальная астма считается контролируемой, если в течение последних 4 недель у ребенка полностью отсутствуют ночные симптомы болезни и ограничения физической активности, а дневные проявления беспокоят не чаще 1 раза в неделю [6].

Внедрение в клиническую практику препаратов, обладающих противовоспалительными свойствами, позволяют улучшить течение и прогноз заболевания, значительно уменьшить число летальных случаев, обеспечить хорошее качество жизни больному ребенку и членам его семьи.

Стратегия противовоспалительной терапии при бронхиальной астме у детей на начальном этапе определяется ее тяжестью. Базисную (противовоспалительную) терапию следуют назначать при следующих показаниях:

• если характер симптомов соответствует диагнозу «бронхиальная астма» и течение болезни не контролируется;
• и/или приступы удушья частые (три и более за сезон) или редкие, но протекают тяжело под воздействием респираторных вирусов;
• пробная (эффективная) базисная терапия помогает в сомнительных случаях для подтверждения диагноза «бронхиальная астма».

Среди лекарственных средств базисной терапии, влияющих на хроническое аллергическое воспаление в дыхательных путях, выделяют ингаляционные глюкортикостероиды (иГКС), антилейкотриеновые препараты, кромоны, пролонгированные теофиллины и антитела к IgE. В клинической практике врача аллерголога или пульмонолога достаточно часто возникает вопрос, какому лекарственному средству отдать предпочтение. И это несмотря на разработанный и предложенный в Международных и Национальных программах ступенчатый подход в терапии бронхиальной астмы (табл.). Каждая конкретная клиническая ситуация требует обоснованного, а не шаблонного подхода для выбора препарата базисной терапии для ребенка с бронхиальной астмой и предупредит возможные будущие риски (побочное действие лекарства).

Несмотря на то, что иГКС продолжают занимать важное место в терапии бронхиальной астмы, их применение может сопровождаться развитием нежелательных реакций. Низкая приверженность пациентов с бронхиальной астмой к иГКС обусловлена следующими факторами:

1. Стероидофобия, которая до сегодняшнего дня является одной из причин непринятия этих средств самим пациентом или родителями больного ребенка.
2. Монотерапия иГКС не всегда позволяет добиться полного контроля заболевания.
3. Развитие толерантности к иГКС при длительном применении.
4. Не предотвращают прогрессирование и хронизации воспалительного процесса в дыхательных путях.

В связи с этим перед врачом постоянно возникает проблема — правильно определить показания к использованию иГКС, уменьшить объем их использования за счет комбинирования с другими лекарственными средствами или применить другие противовоспалительные препараты.

В таких случаях на первой-второй ступенях терапии бронхиальной астмы используются антилейкотриеновые препараты. Применение антилейкотриеновых препаратов представляет собой общепризнанную терапевтическую практику лечения бронхиальной астмы у детей с легким течением болезни и служит в первую очередь интересам самого больного ребенка. Кроме того, ступенчатый подход предусматривает пересматривать терапию каждые 3 месяца для решения вопроса об осторожном снижении на ступень вниз от соответствующей степени тяжести заболевания. В последующем базисная терапия подбирается с учетом достигнутого контроля бронхиальной астмы.

Альтернативной терапией ингаляционным кортикостероидам может быть их комбинация с антагонистами лейкотриеновых рецепторов при среднетяжелом и тяжелом течении бронхиальной астмы и в качестве монотерапии при легком течении болезни. В последнее время антагонисты лейкотриеновых рецепторов стали широко применяться в терапии бронхиальной астмы у детей. Среди этих препаратов важное место в лечении бронхиальной астмы занимает монтелукаст (Сингуляр), который блокирует лейкотриеновые рецепторы 1-го типа, находящиеся на иммуноцитах, гладких мышцах и эндотелии слизистой оболочки дыхательных путей. Цистеинил-лейкотриены (ЦисЛТ) являются эндогенными медиаторами воспаления

и играют важную роль в аллергических заболеваниях дыхательных путей, стимулируя бронхоспазм, выработку слизи, отек и воспаление слизистой оболочки, инфильтрацию дыхательных путей эозинофилами и созревание дендритных клеток. Роль цистеинил-лейкотриенов в развитии аллергического процесса хорошо доказана. При первичном воздействии антигена происходит формирование аллергенспецифичных IgE-антител, которые связываются с высокоаффинными рецепторами на тучных клетках и базофилах. При связывании молекул IgE на поверхности тучных клеток с антигеном происходит развитие аллергической реакции и высвобождение медиаторов воспаления, например, гистамина, лейкотриенов (включая цистеинил-лейкотриены), простагландинов, тромбоксанов, а также гепарина, протеаз и фактора активации тромбоцитов воспаления. Среди этих медиаторов важную роль играют цистеинил-лейкотриены и гистамин. После воздействия аллергена в течение часа наблюдается увеличение содержания ЦисЛТ и гистамина в носовом секрете, что коррелирует с появлением симптомов: зуд и заложенность носа, чихание и ринорея. Эта ранняя фаза аллергического ответа. Через несколько часов развивается поздняя фаза аллергического ответа. Эта фаза характеризуется скоплением воспалительных клеток и высвобождением из них медиаторов (включая лейкотриены и цитокины), которые способствуют дальнейшему развитию воспалительного ответа и пролонгируют его. Во время поздней фазы реакции продукция цистеинил-лейкотриенов наблюдается одновременно с повторным появлением носовых симптомов. Таким образом, цистеинил-лейкотриены участвуют в развитии как ранней, так и поздней фазы ответа.

Применение монтелукаста (Сингуляр) достаточно эффективно при бронхиальной астме у детей. Как показали многолетние клинические наблюдения, препарат предупреждает дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы, эффективен при аспириновой бронхиальной астме, предупреждает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой, уменьшает проявления сопутствующего сезонного и круглогодичного аллергического ринита. В качестве монотерапии препарат может использоваться для контроля легкой бронхиальной астмы. В комбинации с ингаляционными кортикостероидами он эффективен при терапии детей с тяжелым течением бронхиальной астмы и позволяет снизить дозу гормонов. Поскольку синтез ЦисЛТ в дыхательных путях не тормозится ингаляционными кортикостероидами, назначение монтелукаста дает дополнительный положительный эффект. Он может применяться на этапе отмены или уменьшения дозы ингаляционных кортикостероидов для сохранения достигнутого контроля бронхиальной астмы. Эффективность и безопасность этого препарата доказана в многочисленных клинических исследованиях [7–9].

Хотелось бы подчеркнуть, что все эти исследования проведены с использованием оригинального препарата Сингуляр.

Предназначенный вначале для лечения бронхиальной астмы монтелукаст в настоящее время активно используется в терапии аллергического ринита и особенно эффективен у больных с бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом.

Монтелукаст (Сингуляр) применяется у детей и подростков. Разрешен с 2 лет. Выпускается в виде жевательных таблеток (4 мг, 5 мг, 10 мг в зависимости от возраста). Назначается 1 раз на ночь. Длительность курсового лечения от 1–3 месяцев и более.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) — это:

• высокоэффективный препарат для контроля бронхиальной астмы;
• удобен в применении, прежде всего у детей;
• может применяться в качестве препарата первой линии терапии бронхиальной астмы;
• является альтернативой:
  • повышению дозы иГКС;
  • применению других препаратов для контроля бронхиальной астмы;
• обладает отличным профилем безопасности;
• быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте;
• биодоступность его составляет 64%, причем прием пищи не влияет на его биодоступность;
• максимальная концентрация в крови (С_max) достигается через 3 часа после приема препарата. У детей (после приема жевательной таблетки 5 мг) биодоступность — 73% и С_max достигается через 2 часа после приема.

В последнее время интерес к данному препарату резко возрос. Расширены показания к его применению у детей с различными фенотипами бронхиальной астмы. Монтелукаст рекомендуется при особом фенотипе: бронхиальной астме в сочетании с ожирением. Отложение жировой ткани в области грудной клетки и брюшной полости приводит к ограничению легочных объемов и усиливает воспаление в нижних дыхательных путях и влияет на течение болезни. Бронхиальная астма + ожирение снижают возможность контроля, меняют ответ на прием ингаляционных кортикостероидов и приводят к утяжелению течения заболевания. Обсуждается положительное влияние данного препарата на течение бронхиальной астмы, сопровождающейся ожирением. Этот фенотип бронхиальной астмы делает обоснованным применение монтелукаста.

Терапия монтелукастом имеет определенные преимущества у курящих подростков с бронхиальной астмой как в отношении улучшения функции легких, так и достижения контроля. Препарат может применяться у них как в качестве монотерапии при легком течении бронхиальной астмы и у больных с низкой приверженностью к ингаляционным кортикостероидам, а также дополнительной терапии, усиливающей влияние ингаляционных кортикостероидов у курящих подростков со среднетяжелым течением заболевания.

Таким образом, монтелукаст (Сингуляр) используется для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы у детей начиная с 2 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение аспирин-чувствительных пациентов с бронхиальной астмой и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. Облегчение симптомов аллергического ринита (сезонного и круглогодичного) у детей начиная с 2-летнего возраста

Следует обратить внимание на то, что монтелукаст в таблетках не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета2-агонисты короткого действия). Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы. Дозу иГКС, применяемых одновременно с монтелукастом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, им нельзя резко заменять ингаляционные или пероральные ГКС.

Больные с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестероидным противовоспалительным препаратам не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, так как он, улучшая дыхательную функцию у больных атопической бронхиальной астмой, не может полностью предотвратить вызванную у них бронхоконстрикцию.

Препарат обладает высоким профилем безопасности, однако у некоторых пациентов на фоне его применения могут отмечаться нарушение внимания, патологические сновидения, галлюцинации, бессонница, раздражительность, беспокойство и тремор, сомнамбулизм, тревожность, депрессия. Однако эти нежелательные лекарственные реакции встречаются очень редко (< 1/10000).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно используют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или лечения аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Монтелукаст является дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров. Комбинированное лечение с иГКС обеспечивает дополнительный терапевтический эффект больным, применяющим иГКС. По достижении стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы глюкокортикостероида под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных глюкокортикостероидов, однако резкая замена иГКС на монтелукаст не рекомендуется.

Таким образом, наличие различных противоастматических средств расширяет возможности фармакотерапии бронхиальной астмы у пациентов. При выборе препарата базисной терапии следует учитывать фенотипы бронхиальной астмы, тяжесть заболевания и приверженность больных к данной терапии.

Литература

1. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М., 2008, 2013.
2. Кондюрина Е. Г., Елкина Т. Н., Филатова Т. А. Аллергологическая помощь детям — проблемы и пути их решения. В кн.: Аллергические заболевания у детей — от эпидемиологии к терапии / Под ред. А. Н. Евстропова. Новосибирск, 2000. С. 5–18.
3. Геппе Н. А. Актуальность проблемы бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2012, т. 91, № 3, с. 76–82.
4. Балаболкин И. И., Булгакова В. А. Бронхиальная астма у детей. Из-во «Медицинское информационное агентство», 2015. 144 с.
5. Global atlas of asthma. Published by the Ruropean Academy of Allergy and Clinical Immunology, 2013. 179 p.
6. International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley&Sons A/S. 2012.
7. Геппе Н. А., Малахов А. Б., Старостина Л. С. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении легкой и среднетяжелой бронхиальной астмы у детей раннего возраста // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2012, № 3, с. 16–21.
8. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1–13.
9. Pelkonen A. S., Malmstrom K., Sarna et al. The effect of montelucast on respiratory symptoms and lung function in wheezy infants // Eur Respir J. 2013; 41: 664–670.

В. А. Ревякина, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва

Контактная информация: 5356797@mail.ru