Мультивекторный характер формирования боли и новые возможности ее безопасного и эффективного купирования

Тема болевых синдромов настолько часто обсуждаются во врачебном сообществе, что, кажется, не осталось никаких «белых пятен» в этой проблеме. Однако снова и снова мы продолжаем говорить о неэффективности обезболивания, о хронификации боли, о необходимости выбора эффективного и безопасного комплекса лечения. Современная медицина переживает важный этап становления знаний, что выражается в переходе от нозоцентрического к адаптационному подходу в понимании проблемы здоровья и болезни; возникает необходимость целостного рассмотрения человека в единстве его биологических, психологических и социальных свойств, что осуществляется в рамках «биопсихосоциальной» модели боли [1, 2].

Ноцицептивная боль в структуре хронических алгических синдромов занимает одно из первых мест по распространенности и наблюдается практически у всех людей в различные периоды их жизни. По разным литературным данным от 20% до 50% людей повсеместно страдают от хронического болевого синдрома, связанного с поражением опорно-двигательного аппарата [3]. Проведенное широкомасштабное исследование, включавшее 46 394 респондента из Европы и Израиля, показало, что 60% опрошенных страдают хронической болью продолжительностью от 2 до 15 лет, 21% — более 20 лет; из них 40% страдают от боли в суставах, среди которых 42% занимает ревматоидный артрит (РА) совместно с остеоартрозом (ОА).

Несмотря на широкий арсенал медикаментозных средств, призванных облегчить хроническую боль у пациентов, многие больные продолжают испытывать сильнейшие боли в спине и суставах. Например, проведенное широкомасштабное исследование в 27 городах России показало, что из 1504 пациентов с РА 88,8% вынуждены регулярно принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), поскольку испытывают выраженные суставные боли, средняя интенсивность которых составляет 58,1 ± 22,6% по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) [4].

Ноцицептивная система представляет собой сложноорганизованную сеть нейронов, отвечающих на повреждающие стимулы и располагающихся в спинномозговых ганглиях и различных структурах центральной нервной системы (ЦНС), начиная от задних рогов спинного мозга, заканчивая корой больших полушарий. Cчитается, что при ноцицептивной боли главными патофизиологическими механизмами являются воспаление и мышечный спазм [5]. Клиническими маркерами ноцицептивной боли считается ее ноющий, тянущий или тупой характер дескрипторов.

Клиническими субстратами ноцицептивной боли является не только воспаление синовиальной оболочки сустава, но и поражение периартикулярных тканей (связок, cухожилий, фасций, мышц). Вовлечение в патологический процесс периартикулярных тканей и связанный с ним болевой синдром могут становиться ведущим клиническим проявлением заболевания. Механизм вовлечения периартикулярных тканей может осуществляться как по дегенеративному, так и по воспалительному пути.

Cущественное значение в формировании хронической ноцицептивной боли имеет поражение мышц, которое клинически может проявиться миопатией/миалгией. Например, в проведенном исследовании V. Agrawal и cоавт. вовлечение мышц в патологический процесс при РА проявляется в 60,9% случаев. Некоторые авторы придерживаются мнения, что поражение мышц изначально связано с локальным спазмом, который представляет компенсаторную реакцию, направленную на ограничение воспаленного участка cустава и окружающих его мышц. При этом происходит стимуляция самих ноцицепторов воспаленных мышц, в спазмированных мышечных волокнах развивается ишемия, вызывающая вазомоторные и нейродистрофические изменения в тканях, что еще больше усиливает активацию ноцицепторов мышц. Cпазмированная мышца становится источником дополнительной болевой импульсации, что ведет к усиливающемуся мышечному спазму, формируе��ся порочный круг боль–мышечный спазм–боль [6–10]. По некоторым данным, поражение околосуставных тканей — единый процесс с реализацией повреждения на конкретном уровне (мышца, энтез). Изменения появляются в мышцах, выполняющих кроме двигательной еще и функцию поддержания тела в вертикальном положении. Длительное изометрическое сокращение приводит к гипертонусу, дисбалансу взаимоотношений отдельных мышц и пучков, который приводит к формированию фиброзного перерождения ткани или зон миофиброза [11]. В литературе имеются данные о связи ноцицептивной боли и снижения минеральной плотности костной ткани при различных состояниях. По данным В. А. Пеннера и соавт. имеется достоверная корреляционная взаимосвязь между интенсивностью болевого синдрома и снижением минеральной плотности костной ткани как при острой, так и хронической боли в спине [12].

Широко известна многофакторная концептуальная модель боли J. D. Loeser. Согласно данной концепции, первым уровнем болевого восприятия является ноцицепция, представляющая собой импульсацию от рецептивного поля. В результате интеграции ноцицептивных сигналов на уровне спинного мозга формируется следующая ступень — боль. Несколько шире представлено страдание — как негативное ощущение, генерированное в ЦНС и модулированное эмоциональными ситуациями. На вершине иерархической лестницы находится болевое поведение — моторно-мотивационный ответ организма, регулируемый всеми составляющими. Ограничительно болевое поведение формируется в терминальной фазе хронической боли и характеризуется значительным снижением физических возможностей, cвязанным с гипокинезией и детренированностью [13].

Вышесказанное подчеркивает многофакторность и «сложноподчиненность иерархии боли» при формировании болевого синдрома и его трансформации в хроническую форму. Эти обстоятельства диктуют необходимость своевременной, адекватной и безопасной стратегии купирования боли. Конечно, общеизвестно, что препаратами первой линии в алгоритме лечения ноцицептивной боли являются НПВП, но их выбор — эта тема «стара как мир» и постоянно вызывает ожесточенные споры об «эффективности», «безопасности», «селективности» или «неселективности» того или иного препарата. В последние годы все большее число клиницистов утверждается во мнении, что каждый пациент «отвечает» на «свое НПВП», что скорее необходимо рассматривать «селективность пациента», а не препарата. И на сегодняшний день нет одного единственного лекарственного средства из этого класса, который может помочь любому пациенту, несмотря на какие-либо факторы риска! «Suum quiqve!» («Каждому свое!») — этот принцип, который мы проповедуем, и, на наш взгляд, он должен превалировать в среде клиницистов.

Оценивая ситуацию с точки зрения сочетания эффективности и безопасности НПВП, мы видим, с одной стороны, весьма широкий спектр препаратов, предлагаемых фармацевтическим рынком, различные алгоритмы лечения пациента с ноцицептивной болью различного генеза, с другой стороны, мы видим весьма разноречивые сведения о препаратах этого класса.

Существующие принципы назначения неселективных НПВП, обладающих мощным противовоспалительным эффектом у пациентов, не имеющих факторов риска, в последнее время в рамках реальной клинической практики все более вызывают настороженность среди врачебного сообщества. Это связано, во-первых, с наличием «немых», скрытых проблем со стороны ЖКТ даже у молодых пациентов, не предъявляющих каких-либо значимых жалоб на гастроэнтерологическую патологию, во-вторых, со стремительностью развития НПВП-гастропатий, которые могут появляются порой за считанные дни-недели лечения. С другой стороны, движение в сторону высокоселективных НПВП тоже не в полной мере дало свои результаты.

Так, весьма многообещающими были перспективы высокоселективных ЦОГ-2 ингибиторов, т. н. коксибов. Предполагалось, что эти препараты, обладающие минимальным действием на «хороший» фермент ЦОГ-1, не должны вызвать повреждения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Хотя в целом это положение подтверждено, результаты ряда клинических испытаний и опыт реальной работы показывают, что коксибы не являются окончательным решением проблемы ЖКТ-осложнений НПВП. Экспериментальные и клинические результаты свидетельствуют о том, что эти лекарственные препараты обладают некоторыми преимуществами по сравнению с доступными НПВП, которые либо неселективно связываются с обеими изоформами ЦОГ, либо селективно связываются с ЦОГ-1. Недавние данные, однако, свидетельствует о том, что фермент ЦОГ-2 может быть необходим для защиты желудка, а ЦОГ-1 может участвовать в процессе воспаления.

Весьма интересным в качестве гастропротективного компонента комбинированных лекарств можно рассматривать антисекреторные противоязвенные средства, прежде всего ингибиторы протонной помпы (ИПП) — с учетом их хорошей преносимости и высокой эффективности для защиты верхних отделов ЖКТ. Сейчас появились препараты, содержащие напроксен и эзомепразол (ВимовоTM), а также кетопрофен и омепразол (Аксорид*). Кроме этого, в США зарегистрировано лекарство, содержащее ибупрофен и Н2-блокатор фамотидин (Дуэксис®). Клинические исследования показали хорошую переносимость комбинации НПВП и антисекреторных средств, тем не менее эти препараты не лишены недостатков. Так, ИПП и Н2-блокаторы защищают лишь верхние отделы ЖКТ, но не предохраняют от повреждения его нижележащие отделы.

Альтернативным подходом является применение NO-ассоциированных НПВП (NO-НПВП). Было установлено, что NO является важным фактором защиты слизистой оболочки желудка наряду с простагландинами (ПГ). К основным защитным эффектам относится стимуляция секреции слизи, регуляция кровотока в слизистой оболочке и подавление адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов. Таким образом, НПВП, высвобождающие NO, могут оказывать благоприятное влияние на желудок и противодействовать негативным эффектам, вызванным подавлением выработки ПГ. На сегодняшний день в экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что NO-НПВП переносятся значительно лучше, чем обычные НПВП [14]. В рамках более современного подхода, также основанного на защитном эффекте NO, было высказано предположение, что НПВП непосредственно стимулируют выработку NO в слизистой оболочке желудка.

В настоящее время на российский рынок активно выходит новый препарат этого класса амтолметин гуацил (АМГ) (Найзилат), который, несмотря на определенное созвучие в названии с хорошо известным препаратом «Найз» этой же фирмы, является принципиально новым лекарственным средством из класса НПВП, использующим так называемый «оксид азот-зависимый гастропротективный эффект», наряду с мощным противовоспалительным компонентом. Это лекарственное средство синтезировано на базе известного в Европе препарата толметин, который используется более 40 лет как хорошо зарекомендовавший анальгетик с выраженными противовоспалительными свойствами. АМГ является модифицированной молекулой толметина, к которой была «добавлена» аминокислота ванилин, за счет чего произошло значительное изменение свойств препарата, связанных с выраженными гастропротективными свойствами за счет повышения концентрации NO в слизистой оболочке ЖКТ.

В гистологических исследованиях на животных было продемонстрировано, что этот лекарственный препарат, в отличие от классических НПВП, не вызывает геморрагических или некротических повреждений даже при внутрижелудочном введении в дозах, в 6 раз превышающих дозы, необходимые для уменьшения интенсивности кожного воспаления [15].

Установлено, что этот препарат вызывает длительную активацию NO-синтазы в слизистой оболочке желудка, а в некоторых экспериментальных моделях было продемонстрировано, что амтолметин гуацил действительно уменьшает поражение желудка, индуцированное этанолом, и этот защитный эффект исчезает при применении ингибиторов NO-синтазы [16].

Очень интересные данные получили A. Kirkova с соавт. — ими in vitro были проведены исследования по изучению потенциальной антиоксидантной активности целекоксиба и АМГ. Болгарскими учеными в этой работе было показано определенное преимущество АМГ над целекоксибом. В рамках данных исследований проводились эксперименты по оценке влияния препаратов на некоторые показатели оксидативного стресса: перекисное окисление липидов (ПОЛ), активность антиоксидантных ферментов, уровень глутатиона (GSH) в желудке, слизистой толстой кишке и печени животных [17].

Имеющиеся клинические данные подтверждают эти экспериментальные результаты и свидетельствуют о том, что данный лекарственный препарат является альтернативой существующим НПВП, применяемым для лечения воспалительных заболеваний. Так, в 1999 г. был опубликован метаанализ серии 18 РКИ (общее количество пациентов — 780), продолжительностью от 4 нед до 6 мес, в которых изучалась частота развития побочных эффектов при использовании АМГ (Найзилат) и традиционных НПВП (диклофенак, толметин, пироксикам, индометацин). Какие-либо осложнения на фоне приема нового препарата возникали гораздо реже, чем в контрольных группах, — ОШ для их развития составило 0,2 (0,1–0,3); риск появления осложнений со стороны ЖКТ был меньше более чем в 3 раза — ОШ 0,3 (0,1–0,7) [18].

Представленные данные позволяют рассматривать АМГ (Найзилат) как достойное лекарственное средство, обладающее, с одной стороны, выраженным противовоспалительным и обезболивающим эффектом, а с другой — инновационным гастропротективным компонентом, основанным на активной выработке оксида азота непосредственно в слизистой желудка. Учитывая постоянные дискуссии о балансе «эффективность/безопасность» НПВП, нам представляется, что АМГ (Найзилат) является хорошим средством выбора для купирования острой и хронической боли и может составить достойную конкуренцию традиционным НПВП.

Литература

1. Данилов А. Б., Данилов Ал. Б. Биопсихосоциокультурная модель и хроническая боль // Боль. 2013; 1: 30–36.
2. Turk D. C., Monarch E. S. Biopsychosocial perspective on chronic pain. Psychological Approaches to Pain Management: A Practitioner?s Handbook. 2 nd edition. New York: Guilford; 2002. DOI: 10.1002/0470013389.ch8.
3. Шостак Н. А. Комплексные болевые синдромы в практике врача-интерниста // Cовременная ревматология. 2009; 1: 8–12. DOI: 10.14412/1996–7012–2009–515.
4. Шостак Н. А. Комплексные болевые синдромы в практике врача-интерниста // Cовременная ревматология. 2009; 1: 8–12. DOI: 10.14412/1996–7012–2009–515.
5. Yakchno N., Kukushkin M., Davidov O., Danilov A., Amelin A., Alexeev V., Strokov I., Kulikov S. 552 Results of Russian epidemiological study of neuropathic pain (NEP) prevalence among patients applying for neurological care (EPIC) // European Journal of Pain. 2009; 13: 162. DOI: 10.1016/s1090–3801 (09)60555–3.
6. Данилов А. Б. Типы и патофизиологические механизмы боли — значение для клинической практики // Manage Pain. 2014; 1: 4–8.
7. Яхно Н. Н., Кукушкин М. Л. Боль (практическое руководство для врачей). M.: Издательство РАМН; 2011.
8. Кириллова Э. Р., Лапшина С. А., Мясоутова Л. И. Подходы к объективизации поражения периартикулярных тканей // Практическая медицина. 2008; 25: 11–14.
9. Rushing E. J. Muscle Involvement in Connective Tissue Disorders: Polyarteritis, Rheumatoid Arthritis, Systemic Lupus Erythematosus, Systemic Sclerosis, and Sjögren Syndrome. Muscle disease: Pathology and Genetics, 2 nd edition. 2013: 313–315. DOI: 10.1002/9781118635469.ch34.
10. Исакова В. Н., Оттева В. Н. Мидокалм в комплексном лечении ревматологических больных // Дальневосточный медицинский журнал. 2002; 1: 87–90.
11. Имаметдинова Г. Р., Чичасова Н. В., Иголкина Е. В. Подходы к лечению боли с учетом механизмов ее развития // Cовременная ревматология. 2013; 1: 59–65. DOI: 10.14412/1996–7012–2013–2370.
12. Пеннер В. А., Нишкумай О. И., Cкоробогатова О. В. Боль в спине при остеопорозе: диагностика и лечение // Украинский ревматологический журнал. 2013; 3 (53): 41.
13. Gatchel R. J., Polatin P. B., Kinney R. K. Predicting outcome of chronic back pain using clinical predictors of psychopatology: a prospective analysis painful spinal disorders // Journal Health Psychol. 1995; 14 (5): 415–420. DOI: 10.1300/j094 v01 n01_11.
14. Wallace J. L. et al. Nitric oxidereleasing NSAIDs: a novel approach for reducing gastrointestinal toxicity // J. Gastroenterol. Hepatol. 1994, 9, S40–S44.
15. Bertaccini G., Coruzzi G. Amtolmetin guacyl: a new antiinflammatory drug devoid of gastrolesive properties // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1998, 358 (Suppl. 1), R366.
16. Pisano C. Gastrosparing effect of new antiinflammatory drug amtolmetin guacyl in the rat. Involvement of nitric oxide // Dig. Dis. Sci. 1999, 44, 713–724.
17. Kirkova M., Alexandova A., Kesiova M., Tsvetanova E., Georgieva A., Todorov S. Potential activity of celecoxib and amtolmetil guacyl: in vitro // Autonomic & Autacoid Pharmacology, 27, 13–18.
18. Nappi C., Nolphe G., La Pinta M., Colace G., Ruotolo C., Affinito P. The treatment of postoperative pain in obstetrical-gynecologic surgery. A comparative study between ST-679 and paracetamol // Clin. Ter. 1993, 142, 47–52.

Э. З. Якупов, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО КГМУ МЗ РФ, Казань

Контактная информация: ed_yakupov@mail.ru