Новые возможности оптимизации терапии кашля

Кашель как причина обращения за врачебной помощью стойко занимает одно из первых мест, лидируя среди симптомов, обусловленных патологией органов дыхания [1–3]. На сегодняшний день в фармацевтическом справочнике можно найти несколько десятков лекарственных средств, обладающих противокашлевым эффектом, среди которых традиционно выделяют собственно противокашлевые средства (центрального и периферического действия), препараты с опосредованным противокашлевым действием (бронхорасширяющие, противовоспалительные, противоаллергические, противоотечные и др.), а также комбинированные препараты [4]. Такое обилие предлагаемых средств для лечения кашля обусловлено, с одной стороны, необходимостью решать различные терапевтические задачи в зависимости от характера кашля, стадии инфекционного процесса и сочетания тех или иных патологических факторов, лежащих в его основе, а с другой стороны, недостаточной эффективностью проводимой терапии. Согласно данным литературы, 36% пациентов считают бесполезными те препараты от кашля, которые они принимают; 57% отмечают небольшой лечебный эффект и только 7% говорят об улучшении состояния при приеме лекарства [5]. Такой взгляд на эту проблему стимулирует фармацевтические компании на создание новых препаратов патогенетической направленности для лечения кашля. В последнее время предпочтение отдается комбинированным препаратам, смысл применения которых заключается в комплексном воздействии на симптомы имеющегося заболевания, явившегося причиной кашля. Существует много комбинаций, в которых противокашлевые, отхаркивающие средства, муколитики и другие встречаются в самых разных сочетаниях, при этом за счет сочетанного эффекта результаты лечения с применением комбинированных препаратов существенно превосходят аналогичные при монотерапии [6]. Существенным недостатком данных препаратов является сложность их титрования в сторону повышения/снижения дозы, вызванная необходимостью смены тактики лечения в зависимости от стадии инфекционно-воспалительного процесса и при переходе сухого кашля на влажный. Кроме того, для корректировки лечения в случае возникновения нежелательных явлений требуется выяснить, каким именно действующим веществом была вызвана реакция пациента, что в совокупности объясняет приверженность многих врачей к монокомпонентным препаратам от кашля [7].

В сложившейся ситуации появление инновационного комбинированного препарата Ренгалин с принципиально другим механизмом действия открывает новые возможности для оптимизации терапии кашля. Он относится к группе релиз-активных препаратов, оказывает комплексное противокашлевое, противовоспалительное, бронхолитическое действие и эффективен в отношении как сухого, так и влажного кашля [8]. Благодаря сочетанию высокой эффективности и безопасности, Ренгалин успешно применяется в том числе и в педиатрической практике, где особенно актуальны скорость наступления эффекта, предупреждение генерализации инфекции и отсутствие нежелательных явлений [9–12].

Ренгалин разработан на основе антител к брадикинину (анти-В), гистамину (анти-Н) и морфину (анти-М). Благодаря своему составу Ренгалин модифицирует активность взаимодействия с В1- и В2-рецепторами (рецепторы брадикинина), с Н1-гистаминовыми и опиатными рецепторами. Препарат влияет на центральные и периферические звенья кашлевого рефлекса, регулируя активность кашлевого центра через опиоидные рецепторы (в частности, μ-рецепторы), оказывая угнетающее действие на болевой центр и периферическую болевую импульсацию, обеспечивая анальгезирующее действие. Релиз-активные антитела к брадикинину в составе Ренгалина оказывают влияние на воспалительный процесс и формирование кашлевого рефлекса за счет подавления синтеза и освобождения брадикинина и расслабления гладкой мускулатуры органов дыхания, а релиз-активные антитела к гистамину влияют на гистаминозависимую активацию H-рецепторов, уменьшают сосудистую проницаемость, гиперпродукцию слизи и снижают отек слизистой оболочки [13–18]. За счет воздействия на разные звенья кашлевого рефлекса

Ренгалин оказывает комплексное противовоспалительное, бронхолитическое, противоотечное и анальгетическое действие, гибко регулирует активность кашлевого центра, контролирует воспаление в респираторном тракте и помогает купировать или «оптимизировать» кашель в зависимости от его характера и стадии инфекционного процесса.

Следует отметить, что при наличии кодеиноподобного действия Ренгалин лишен риска развития побочных эффектов, характерных для противокашлевых препаратов центрального действия, — он не вызывает угнетения дыхания, лекарственной зависимости, не обладает наркотическим и снотворным действием [19]. При одинаковой эффективности в отношении непродуктивного и продуктивного кашля, Ренгалин способствует переходу частого сухого кашля в «остаточный» без нарушения эвакуации образующейся мокроты даже в комбинации с муколитиками [9]. Ренгалин делает комфортной терапию кашля при острых респираторных инфекциях (ОРИ) и для врача, избавляя его от необходимости подбора и замены препарата в зависимости от типа кашля и фазы заболевания, и для пациента — ускоряя выздоровление, снижая риск осложнений, повышая приверженность терапии. Выпускаемый в удобных лекарственных формах (таблетки для рассасывания и сироп для детей с 3 лет), Ренгалин рекомендуется применять по 1–2 таблетки (1–2 чайных ложки) 3 раза в сутки вне приема пищи до выздоровления. В зависимости от тяжести состояния в первые 3 дня частота приема может быть увеличена до 4–6 раз в сутки.

Клиническая эффективность таблетированной и жидкой формы Ренгалина изучалась в многоцентровых рандомизированных сравнительных исследованиях с участием более 550 пациентов, в ходе которых было выявлено, что выраженность его противокашлевой активности сопоставима, а в некоторых случаях превышает потенциал использования Коделака, Фенспирида, Стоптуссина и Синекода [9–12].

По данным многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования с участием 143 пациентов старше 18 лет с непродуктивным кашлем длительностью не менее 12 часов и не более 7 дней как следствие клинически подтвержденной ОРИ эффект Ренгалина проявлялся в выраженном снижении интенсивности кашля начиная с первых суток терапии [10]. Сроки купирования дневного кашля при приеме Ренгалина составили 7,1 суток, ночного — 5,4 суток. Антитуссивный эффект Ренгалина по общей продолжительности кашля был сопоставим с активностью Коделака® (р < 0,025). Динамика интенсивности дневного и ночного кашля, которая оценивалась по Шкале тяжести, в обеих группах была сходной (p < 0,05). При оценке степени эффективности препарата, побочных действий, определении индекса эффективности по шкале CGI-EI (общего клинического впечатления) по окончании курса терапии эффект применения

Ренгалина был оценен как «выраженный». Итоговый индекс клинической эффективности (CGI-EI) в группах Ренгалина и Коделака® был сопоставим, составив 3,7 балла (р < 0,025).

В рамках «Программы по изучению течения острого бронхита у взрослых в зависимости от схем терапии», где предусматривался прием Ренгалина или Фенспирида, было отмечено, что комбинация противокашлевого, противовоспалительного и бронхолитического действия Ренгалина давала ряд преимуществ по сравнению с противовоспалительным и антибронхоконстрикторным действием Фенспирида [11]. В исследовании принимали участие 54 пациента с острым бронхитом (ОБ), возникшим в первые 7 суток от появления симптомов ОРИ, которые в дальнейшем были разделены на две группы. 26 человек составили группу Ренгалина и 28 — группу Фенспирида. Ренгалин применялся по следующей схеме: в первые трое суток по 2 таблетки на прием 3 раза/сутки, 4–7 суток — по 1 таблетке 3 раза/сутки. Фенспирид назначался в первые трое суток по 1 таблетке (80 мг) 3 раза/сутки, 4–7 суток — по 1 таблетке 2 раза/сутки. Продолжительность терапии составила 7 суток. Проведенное исследование продемонстрировало, что терапевтическое действие Ренгалина проявляется более полно, начинается в более ранние сроки и нарастает в процессе лечения. Уже ко второму визиту (4-й день терапии) выявлено статистически значимое преобладание клинической эффективности

Ренгалина, а к третьему визиту (7-й день терапии) средние значения основных показателей в сравниваемых группах различались в 2 и более раза.

Так, среднее значение суммарного клинического индекса (СКИ) в группе Ренгалина к визиту 2 снизилось в 1,7 раза по сравнению с исходным значением, а к визиту 3 отличалось в 2,2 раза от такового при визите 2. Во 2-й группе уменьшение данного показателя от визита к визиту происходило более медленными темпами и без усиления эффекта в процессе лечения (коэффициент снижения каждый раз был равен 1,3). Различия в выраженности терапевтического действия статистически значимы на протяжении всего лечения (p < 0,001). В общей сложности доля пациентов, выздоровевших полностью или имевших незначительные остаточные проявления кашля (≤ 2 баллов), составила 96% в группе Ренгалина против 39% пациентов в группе Фенспирида. Полученные результаты клинической эффективности Ренгалина подтверждались динамикой аускультативных данных. Начиная с визита 2 патологическая аускультативная картина, характерная для ОБ, осталась лишь у 50% пациентов группы Ренгалина, тогда как в группе Фенспирида таких пациентов было 86%. К визиту 3 динамика стала еще более убедительной — жесткое дыхание сохранялось лишь у 15% пациентов группы Ренгалина против 61% пациентов группы Фенспирида (р < 0,01). Таким образом, в ходе исследования было установлено, что терапия Ренгалином имеет ряд существенных клинических преимуществ: Ренгалин более чем в 2,5 раза по сравнению с Фенспиридом способствовал уменьшению выраженности дневного кашля, более чем в 2 раза уменьшал кашлевой индекс и обладал индексом по шкале общего клинического впечатления в 3 раза большим, чем у Фенспирида. Имеющий высокий уровень безопасности,

Ренгалин хорошо переносился и сочетался с другими симптоматическими средствами, а также способствовал минимизации лекарственной нагрузки на организм пациента и уменьшению стоимости лечения за счет снижения потребности в жаропонижающих препаратах.

Полученные данные свидетельствуют о наличии у Ренгалина комбинированного действия, не зависящего от фазы ОБ и позволяющего применять Ренгалин как при сухом, так и при влажном кашле без риска осложнений и необходимости замены препарата по ходу заболевания.

Следует признать, что данное свойство Ренгалина является большим преимуществом и дает возможность рекомендовать его к широкому применению в клинической практике, в том числе и в случаях, требующих дополнительного контроля, например, при быстро меняющемся характере кашля или переходе кашля в затяжное течение с возможным риском осложнений.

Препараты, обладающие комплексным действием, особенно востребованы в терапии постинфекционного кашля (ПИК), который сохраняется на фоне разрешения остальных общих и местных симптомов ОРИ, встречается в 11–25% случаев после перенесенного ОРИ и может достигать продолжительности до 8 недель [20]. При терапии ПИК необходимо осуществить воздействие сразу на несколько звеньев: нормализовать реактивность бронхиального аппарата, осуществить контроль над продукцией и вязкостью бронхиального секрета, а также восстановить адекватное функционирование компонентов кашлевого рефлекса.

На примере лечения постинфекционного кашля была продемонстрирована эффективность Ренгалина в сравнении с другим препаратом комбинированного действия, Стоптуссином [21].

В исследование включались пациенты (n = 60), у которых на поздних этапах течения ОРИ, на фоне явной положительной динамики со стороны проявлений интоксикации и катарального синдрома основной жалобой являлся непродуктивный кашель. С учетом того, что кашель сохранялся на фоне купирования остальной симптоматики ОРИ, его можно расценивать как типичный постинфекционный «остаточный» кашель. Несмотря на то, что кашель к моменту начала исследования существовал в среднем около 7 суток, он весьма значительно влиял на качество жизни и требовал медикаментозного лечения. В результате рандомизации все участники исследования были разделены на две группы. 1-я группа (n = 30) получала Ренгалин по схеме: в первые трое суток по 2 таблетки на прием 3 раза/сутки, 4–7 суток — по 1 таблетке 3 раза/сутки. 2-я группа (n = 30) получала Стоптуссин вне связи с приемом пищи по 1/2–3/2 таблетки 3–4 раза в день (в зависимости от массы тела согласно инструкции по медицинскому применению). Врач-исследователь проводил осмотр пациентов минимум два раза — на 1-м визите, в момент включения в исследование, на 2-м визите на 7 ± 1 день лечения, а также дополнительно на 3-м визите, на 14 ± 1 день лечения, в случае если врач принимал решение продолжить терапию после 2-го визита. По клинической картине ОРИ и выраженности кашля сравниваемые группы не имели значимых различий. Ко 2-му визиту на фоне проведенного лечения половина пациентов из 1-й группы и одна треть участников из 2-й группы полностью избавились от дневного кашля; доля тех, у кого купировался ночной кашель, была еще большей: 66,7% и 56,7% соответственно. В целом через 7 дней терапии в 1-й группе 80% пациентов, получавших лечение

Ренгалином, не нуждались в дальнейшей терапии и медицинской помощи, поскольку кашель либо полностью прошел, либо его выраженность была минимальна. Во 2-й группе к аналогичному сроку доля пациентов, не требующих дальнейшего наблюдения, составила 70%.

Согласно протоколу, 3-й визит был не обязательным и проводился при условии, что пациент нуждался в продолжении терапии. У пациентов, которые наблюдались 3 раза, кашлевой синдром изначально (на 1-м визите) был более выражен, чем в группах в целом. Развитие положительной динамики у данных пациентов происходило медленнее, и ко 2-му визиту разница медиан балльных оценок отдельных показателей достигала 2–3 балла по сравнению с общегрупповыми значениями. Согласно полученным в исследовании данным, оба препарата оказались эффективны, однако комбинация фармакологических свойств Ренгалина обеспечивала более быстрый и выраженный терапевтический эффект при лечении постинфекционного кашля. Преимущество действия Ренгалина подтверждалось тем, что в 1-й группе пациентов регистрировалась более быстрая динамика на 2-м визите, а у пациентов, получавших Стоптуссин, степень уменьшения симптомов достигала аналогичных уровней только к 3-му визиту. Сокращение выраженности ночного кашля и продолжительности приступов в целом и на 3-м визите в группе больных, получавших Ренгалин, было на 30–50% более выраженным (p > 0,05). Кроме того, в группе

Ренгалина не было отмечено ни одного случая усиления кашля, а также повышения температуры тела и появления других симптомов, присущих возможным бактериальным осложнениям, в то время как в группе сравнения было отмечено 3 случая неэффективного лечения. Применение Стоптуссина не обеспечило должный терапевтический эффект у 2 пациентов, что привело к отказу от лечения, а у одного пациента, у которого кашель изначально имел малопродуктивный характер, наблюдалось усиление отхождения мокроты с повышением температуры тела, что потребовало назначения системной антибактериальной терапии. Подобные случаи ухудшения состояния больных на фоне приема препаратов, сочетающих противокашлевое, муколитическое и отхаркивающее действие, наглядно демонстрируют, что применение лекарств без учета их механизма действия и стадии патологического процесса может привести к нежелательным явлениям и отрицательно сказываться на течении заболевания и состоянии больного. Относящийся также к группе комбинированных препаратов для лечения кашля, Ренгалин обеспечивает эффективную и безопасную терапию у больных независимо от стадии инфекционного процесса, характера кашля и сочетания тех или иных факторов, лежащих в его основе. Ренгалин способствовал значимому уменьшению непродуктивного кашля и выздоровлению у 34% пациентов без перехода в стадию влажного кашля. При лечении продуктивного кашля Ренгалин поддерживал выраженность кашлевого рефлекса на физиологическом уровне, что не сопровождалось нарушением эвакуации мокроты, а наоборот, отмечалось лучшее ее отхождение как при монотерапии, так и в сочетании с мукоактивными медикаментами.

Сочетание высокой эффективности и безопасности Ренгалина ранее было подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями [9–18] и позволяет успешно применять его в педиатрической практике.

Эффективность жидкой лекарственной формы Ренгалина для лечения кашля у детей была продемонстрирована в многоцентровом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании, где выраженность противокашлевого действия изучаемого препарата была сопоставима с действием Синекода [9]. 146 пациентов (3–17 лет), страдающих сухим/непродуктивным, частым, болезненным кашлем на фоне ОРИ верхних дыхательных путей, были рандомизированы в две группы. В течение 3 дней пациенты 1-й группы (n = 71) получали Ренгалин, 2-й группы (n = 75) — Синекод; последующие 4 дня, при наличии показаний, — амброксол в возрастной дозировке. На фоне приема Ренгалина отмечалось снижение тяжести кашля уже в 1-й день терапии, а к 3-му дню терапии отмечено выздоровление или значительное улучшение у 90% детей. Более того, начиная действовать с первых стадий острого инфекционного воспаления в дыхательных путях,

Ренгалин предотвращал развитие выраженной экссудации с образованием мокроты у значительной части больных, что приводило к купированию кашлевого синдрома, то есть переходу сухого кашля в «остаточное» покашливание, завершавшееся выздоровлением пациента. При этом через 3 дня терапии Ренгалином амброксол был назначен 66% больным, в то время как после приема Синекода муколитическая терапия потребовалась почти всем детям (95%) (p < 0,0001 — по данным частотного анализа). Таким образом, применение Ренгалина у большинства детей способствовало переходу частого сухого кашля в «остаточный» без образования вязкой мокроты, требующей назначения муколитической терапии. Итоговый коэффициент — индекс эффективности (соотношение терапевтических и побочных эффектов) был также в пользу Ренгалина и составил 3,0 ± 0,5 через 3 и 3,7 ± 0,5 через 7 дней терапии (против 2,8 ± 0,5 и 3,5 ± 0,5 в группе Синекода). Безопасность терапии Ренгалином подтверждалась отсутствием осложнений на всем протяжении лечения, в то время как в группе сравнения у 3% пациентов (n = 2) после 3 дней лечения были выявлены клинические симптомы генерализации ОРИ (p < 0,0001). Подобные проявления, вероятнее всего, были вызваны подавлением кашлевого рефлекса/нарушением механизмов мукоцилиарного клиренса на фоне лечения Синекодом, что привело к задержке эвакуации воспалительного экссудата и могло способствовать распространению инфекционно-воспалительного процесса в респираторном тракте. Таким образом, отсутствие заре��истрированных нежелательных явлений в группе Ренгалина подтверждает высокую степень безопасности терапии и свидетельствует о рациональном для детей сочетании анти- и протуссивной активности в одном лекарственном средстве. Совместное использование Ренгалина с противовирусными и иммуномодулирующими препаратами, антипиретиками и деконгестантами, местными антисептиками и муколитиком амброксолом не приводило к развитию реакций фармакологической несовместимости, антагонистическому или взаимоусиливающему действию. Пациенты хорошо переносили препарат и продемонстрировали высокий (100%) уровень приверженности терапии.

Анализ приведенных исследований продемонстрировал, что Ренгалин делает терапию кашля удобной как для врача, так и для пациента. Реализуя действие за счет модифицирующего избирательного влияния на свои мишени, Ренгалин гибко регулирует активность кашлевого центра, контролирует воспаление в респираторном тракте и оказывает комплексное противовоспалительное, бронхолитическое, противоотечное и анальгетическое действие. Сочетанное действие его компонентов на различные патогенетические механизмы кашлевого синдрома эффективно в лечении как сухого, так и влажного кашля, что в совокупности с высокой безопасностью позволяет рекомендовать его к широкому применению в клинической практике.

Литература

1. Чучалин А. Г., Абросимов В. Н. Кашель. Изд-е 2-е. М.: Эхо, 2012. 128 с.
2. ERS Task Force. Morice A. H., Fontana G. A., Belvisi M. G. et al. ERS guidelines on the assessment of cough // Eur Respir J. 2007; 29: 1256–1276.
3. Pratter M. R. Cough and the Common Cold: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines // Chest. 2006; 129: 59S —62S.
4. Видаль справочник. Лекарственные препараты в России, 2015.
5. Умение управлять кашлем необходимо любому практическому врачу // Медицинский вестник. 2016. № 8 (729). С. 16.
6. Оковитый С. В., Анисимова Н. А. Фармакологические подходы к противокашлевой терапии // РМЖ. 2011. № 23.
7. Самсыгина Г. А. Как лечить кашель у детей // Лечащий Врач. 2003. № 4. С. 12–17.
8. Инструкция по медицинскому применению препарата Ренгалин в базе Государственного реестра лекарственных стредств.
9. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Галустян А. Н., Пак Т. Е., Бальцерович Н. Б., Жиглинская О. В., Камаев А. В., Лазарева С. Г., Лалэко С. Л., Мельникова И. М., Михайлова Е. В., Перминова О. А., Сабитов А. У., Спиваковский Ю. М. Ренгалин — новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2014. 59 (5–6). С. 16–24.
10. Акопов А. Л., Александрова Е. Б., Илькович М. М., Петров Д. В., Трофимов В. И. Ренгалин — новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями // Антибиотики и химиотерапия. 2015. № 60. С. 19–26.
11. Игнатова Г. Л., Блинова Е. В., Антонов В. Н., Гребнева И. В., Родионова О. В. Острый бронхит: влияние схемы терапии на течение заболевания // РМЖ. 2016. С. 1–6.
12. Мизерницкий Ю. Л., Мельникова И. М., Козлова Л. А., Доровская Н. Л., Лысанова М. А., Киндякова Е. И., Чистякова Т. Г., Кузнецова Е. А. Эффективность комбинированного препарата сверхмалых доз антител к медиаторам воспаления при сухом кашле у детей с респираторными инфекциями // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. 2014. Вып. 14. С. 95–99.
13. Kovaleva V. L., Zak M. S., Sergeeva S. А., Epstein O. I. Antitussive activity of antibodies in ultralow doses. XIV World Congress of Pharmacology «The New Century of Pharmacology», San Francisco, California, July 7–12, 2002. Abstract Volume. Pharmacologist, 2002; 44 (2), suppl. 1: 227–28.
14. Сергеева С. А., Ковалева В. Л., Зак М. С., Эпштейн О. И. Исследование противокашлевой активности сверхмалых доз антител к брадикинину у морских свинок / IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», материалы. М., 2002: 694–694.
15. Ковалева В. Л., Зак М. С., Эпштейн О. И., Сергеева С. А. Изучение влияния свермалых доз антител к гистамину на контрактуру гладких мышц изолированной трахеи морской свинки / X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», материалы. М., 2003. 721 с.
16. Ковалева В. Л., Зак М. С., Эпштейн О. И., Сергеева С. А. Исследование влияния сверхмалых доз антител к брадикинину на кашлевой рефлекс у интактных и иммунизированных морских свинок / X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство», материалы. М., 2003. 721 с.
17. Эпштейн О. И., Ковалева В. Л., Зак М. С., Дугина Ю. Л. Сверхмалые дозы антител к медиаторам воспаления: противокашлевые свойства антител к брадикинину, гистамину и серотонину // Бюлл. эксперим. биол. 2003. Прил. 1. С. 61–64.
18. Эпштейн О. И., Штарк М. Б., Дыгай А. М. и др. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций. М.: Издательство РАМН, 2005. 226 с.
19. Карпова Е. П. Новое решение проблемы выбора препарата для патогенетически обоснованной терапии кашля у детей // Вопросы практической педиатрии. 2015. Т. 10, № 6. С. 61–67.
20. Braman S. S. Postinfectious cough: ACCP evidence-based clinical practice guidelines // Chest. 2006. 129 (1 Suppl). P. 138–146.
21. Вершинина М. В. // РМЖ Пульмонология. 2016. № 14. С. 9–12.

---

А. Ю. Овчинников¹, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Мирошниченко, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: Lormsms@mail.ru