Изучение изменений нейропротективных и проапоптотических цитокинов и возможности коррекции неврологического статуса у новорожденных с острой асфиксией

Одной из самых актуальных проблем в перинатальной неврологии является ранняя диагностика и определение прогноза состояния у детей группы риска по развитию тяжелых гипоксических поражений центральной нервной системы (ЦНС) [5–7]. Уже доказано, что смерть клеток при гипоксии происходит не только по типу некротического поражения, но и в связи с развитием апоптоза, который угнетается и индуцируется факторами специфической и неспецифической защиты [8–14]. За последние 10 лет получено много новых данных о патогенезе гипоксического перинатального поражения ЦНС, его молекулярных и биологических основах [1–4]. В связи с этим большой интерес представляет изучение патогенетических факторов у новорожденных с асфиксией, особенно в острый период, сразу после рождения.

Термин «апоптоз» (от греч. apo — полное, ptosis — падение, утрата) впервые был предложен в 1972 г. для обозначения генетически обусловленного процесса разрушения клетки, который характеризуется ее сжатием, агрегацией хроматина и деструкцией клеточного ядра. Концепция апоптоза как явления «запрограммированной» гибели клеток приобретает в последнее время все больше фактов и вариантов ее приложения к базовым вопросам современной медицины. Механизмы апоптоза включаются позже быстрых реакций некротических каскадов — как минимум спустя 1–2 ч после начала ишемии, начинают проявлять себя в полной мере через 12 ч и достигают максимума активности на 2–3 сутки. Апоптоз, наряду с другими отдаленными последствиями ишемии, вносит свой вклад в расширение объема и глубины очагов повреждения мозговой ткани. При тяжелых гипоксических поражениях ЦНС развивается некроз клеток, при поражениях меньшей тяжести смерть клеток преимущественно происходит по типу апоптоза.

Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции апоптоза. Факты, демонстрирующие значимость нейропептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической деятельности мозга, отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и защиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае повреждения мозга. Количественное определение маркера апоптоза DR5 — «рецептора смерти» — затруднено во времени, максимальные значения в эксперименте определялись от 12 до 48 ч эпизода острой асфиксии.

Пути реализации программы апоптоза разнообразны и зависят как от индивидуальных особенностей клеток, так и от характера и степени выраженности внешних и внутренних воздействий, вызывающих ее включение. Торможение апоптоза в результате нарушений его эффекторных механизмов и путей передачи проапоптотических сигналов является малоизученной, но не менее важной проблемой.

Факторы роста поддерживают жизнь нейронов, которые в их отсутствии не могут существовать [20, 21]. Трофическая дизрегуляция является одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной системы. При лишении трофической поддержки зрелых клеток развивается биохимическая и функциональная дедифференциация нейронов с изменениями свойств иннервируемых тканей. В развивающемся организме нейротрофический фактор головного мозга (BDNF — brain derivated neurotrophic factor) синтезируется клеткой-мишенью (например, мышечным веретеном), диффундирует по направлению к нейрону, связывается с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит к активному росту аксона. В результате аксон достигает клетки-мишени, устанавливая с ней синаптический контакт. Экспериментальные исследования, проведенные на лабораторных животных, доказывают важность нейротрофических факторов в развитии тяжелых ишемических процессов, а также показывают корреляцию уровня нейротрофинов с восстановлением утраченных функций [22, 23].

Кратко характеризуя исследуемые в нашей работе цитокины, необходимо отметить, что одним из представителей группы S-100 является S-100β — наиболее специфичный белок мозговой ткани. Известно, что при деструкции мозговой ткани S-100β наряду с другими белками этой группы может обнаруживаться в крови и цереброспинальной жидкости больных. Белок S-100β представляет особый интерес в связи с недавним выявлением у него нейроростовых и нейротрофических свойств. Установлено, что добавление малых доз S-100β в нейрональную культуру обеспечивает поддержание жизнеспособности нейронов, возможность образования и роста аксонов, тогда как в контрольных культурах нервные клетки не выживают [15–19]. Таким образом, изучение динамики сывороточной концентрации белка S-100 у новорожденных с гипоксически-ишемическим поражением мозга как раннего маркера повреждения нервной ткани представляет научный интерес.

Васкулоэндотелиальный фактор (Vascular Endothelial Growth Factor — VEGF-A) — гетеродимерный гликопротеиновый ростовой фактор, продуцируемый различными типами клеток. VEGF участвует в развитии и функционировании сосудистой системы во время эмбриогенеза и в постнатальном развитии. Неоваскуляризация является благоприятным признаком, позволяющим прогнозировать улучшение процессов восстановления [24–26]. Из способности VEGF воздействовать на проницаемость сосудов следует возможность вовлечения этого ростового фактора в изменение функций гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в субнормальных и патологических условиях [27].

У новорожденных детей VEGF изучен, выявлена его взаимосвязь с гипоксическими изменениями ЦНС при различных сроках гестации у новорожденных, но данные по острой асфиксии не опубликованы. Этот аспект важен еще и потому, что VEGF связан с нейротрофическими факторами (находятся в синергическом взаимодействии) и является ингибитором процессов апоптоза, что имеет важное значение при гипоксических поражениях ЦНС.

Молекулы клеточной адгезии (МКА) — это связанные с плазматической мембраной белки, которые обеспечивают механическое взаимодействие клеток друг с другом. С их помощью клетки при движении могут «подтягиваться» к другим клеткам или перемещаться по внеклеточному матриксу. На ранней стадии микроциркуляторно-клеточных нарушений (6–72 ч после развития ишемии тканей) активно формируется цитотоксический отек. Глиальные клетки, увеличиваясь в объеме, теснят близлежащие структуры, сдавливают микроциркуляторное русло, продолжается миграция лейкоцитов в ишемизированную ткань мозга, максимум отмечается через 24–72 ч. Лейкоцитарная реакция ослабляется к седьмым суткам. Характерно резкое повышение продукции лейкоцитами и эндотелиальными клетками множества токсичных соединений. МКА играют в этом временном промежутке важную роль. Они усиливают адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов, создавая дополнительную окклюзию и поддерживая воспаление [33–35]. Изучена взаимосвязь МКА в функционировании зародышевого матрикса и связь МКА, в частности ALCAM (Activated Leukocyte Cell Adhesion Molecule — активированной молекулы лейкоцитарной клеточной адгезии), с факторами сосудистой индукции. Исследование МКА с учетом роли лейкоцитов в развитии локальной воспалительной реакции в очаге ишемии, а также в возникновении клеточно-микроциркуляторных нарушений у новорожденных представляет практический интерес.

Все вышеперечисленное определяет актуальность настоящей работы и ее цель: изучение концентрации в сыворотке крови BDNF, S-100, VEGF, ALCAM, а также уровня маркера апоптоза DR5 и определение их диагностической значимости у новорожденных с асфиксией.

Материалы и методы исследования

Все методики для определения уровня в сыворотке крови исследуемых цитокинов (S-100, BDNF, VEGF, DR5, ALCAM) основаны на принципе количественного твердофазного иммуноферментного анализа сэндвичевого типа (ELISA — Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay). Анализ проводили по стандартному протоколу, приводимому в инструкции фирмы-производителя.

Образцы крови отбирали из пупочной вены при рождении, а в последующие сроки — путем аспирации из катетеров (пупочный, подключичный, транскутанный) в объеме 0,3–1,0 мл.

Определение содержания белка S-100 проводили с использованием реактивов фирмы CanAg (Швеция) на 1-е, 3-и, 7-е, 14-е и 21-е сутки жизни. Концентрацию белка BDNF определяли, применяя реактивы фирмы R&D (Англия) дважды: в первые 48 ч жизни и на 3–5 сутки жизни. При проведении исследования концентрации белков VEGF и DR5 в сыворотке крови применяли реактивы фирмы Biosource (Бельгия). VEGF в сыворотке крови определяли в 1–2 сутки жизни (24–48 ч), на 7-е и 28-е сутки. Для определения уровня проапоптотического фактора DR5 в сыворотке крови проводили только одну пробу крови в интервале 24–48 ч жизни, когда уровень антигена в сыворотке крови соответствует максимуму активности процессов апоптоза. Для определения уровня МКА (ALCAM) применяли реактивы фирмы R&D (Англия). Пробы крови проводили трижды: в возрасте до 48 ч жизни, на 5–7 и 12–14 сутки жизни.

Ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросонография — НСГ) проводили в течение всего времени наблюдения за ребенком с первых суток поступления в стационар (в среднем 1 раз в 5–7 дней, при необходимости — ежедневно).

Статистический анализ данных выполнен с применением пакета Statistica 5.0. Группы обследованных новорожденных сравнивали между собой с использованием дисперсионного анализа (тест множественного сравнения средних ANOVA, с последующим сравнением групп по методу Манна–Уитни), внутри группы сравнение переменных производили знаково-ранговым методом Вилкоксона. Корреляционную зависимость вычисляли с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (R).

Под нашим наблюдением находились 120 новорожденных детей с гестационным возрастом (ГВ) от 25 до 42 недель, массой тела при рождении от 890 до 4630 г. Мальчиков — 78, девочек — 42. Новорожденные были разделены на основную группу — дети с асфиксией при рождении (90 новорожденных) и контрольную группу (30 новорожденных), которая была представлена здоровыми доношенными детьми (15 детей), а также недоношенными детьми без поражения ЦНС (15 детей).

Взятие проб крови у детей контрольной группы осуществляли при проведении необходимых анализов в стационаре по показаниям (биохимические анализы, общий анализ крови).

В контрольной группе у новорожденных без поражения ЦНС не было выявлено достоверных различий исследуемых антигенов в зависимости от ГВ, а также времени определения (табл. 1).

Соответственно поставленной цели исследования, проводили разделение на группы с использованием результатов оценки тяжести состояния при рождении по шкале Апгар на первой минуте жизни, являющейся основным критерием оценки острой асфиксии при рождении.

Всего были сформированы две группы с учетом оценки по шкале Апгар на первой минуте жизни: 1-я группа с оценкой на первой минуте 1–4 балла; 2-я группа с оценкой на первой минуте 5–7 баллов (табл. 2).

В 1-ю группу вошли 74 новорожденных с ГВ от 26 до 42 недель и средней массой тела при рождении 2332 ± 350 г (M ± SD) (интервал от 900 до 3600 г). Оценка по шкале Апгар на первой минуте жизни составила в среднем 2,6 ± 0,8 балла (M ± SD) (интервал колебаний от 1 до 4 баллов), на пятой минуте — 5,14 ± 0,6 балла (M ± SD) (интервал от 5 до 7 баллов). Мальчиков в группе было 49, девочек — 25.

Состояние детей этой группы при первичном осмотре в родильном доме расценено как тяжелое в 71 случае (95,9%) и в 3 (4,1%) случаях — как среднетяжелое. Тяжесть состояния при рождении была обусловлена неврологической симптоматикой, выраженными расстройствами дыхания и гемодинамики на фоне интранатальной гипоксии, морфофункциональной незрелости, внутриутробной гипотрофии I–II степени — 29 детей (39,2%) и III степени — 8 (10,8%).

Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС III степени было выявлено у 28 новорожденных (37,8%), II степени — у 45 детей (60,8%), I степени — у одного ребенка (1,4%). На этапе родильного дома у детей этой группы синдром угнетения ЦНС имел место в 73 случаях (98,6%). 6 новорожденных (8,1%) находилось в коматозном состоянии (кома II степени — 3 ребенка и 3 — кома III степени); судорожный синдром диагностирован в 27 (36,5%) случаях; изменения на нейросонографии (НСГ) в этой группе характеризовались у 15 (20,3%) новорожденных сочетанными поражениями (внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) + перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)); ВЖК IV степени — у 2 детей (2,7%), III степени — у 8 (10,8%), II степени — у 4 (5,4%); ПВЛ диагностирована у 13 новорожденных (17,6%) и без изменений на НСГ наблюдались 32 (43,2%) ребенка. Летальность в данной группе составила 16,2% (12 новорожденных).

2-я группа представлена 16 новорожденными с ГВ от 27 до 42 недель, средней массой тела при рождении 2467 ± 360 г (M ± SD) (в интервале от 1230 до 3970 г). Оценка по шкале Апгар на первой минуте у детей в этой группе составила в среднем 6,45 ± 0,2 балла, на пятой — 7,16 ± 0,32 балла (интервал от 6 до 8 баллов). Мальчиков — 10, девочек — 6. Состояние при рождении расценено как тяжелое у 10 детей (62,5%) и средней тяжести — у 6 (37,5%). Признаки гипоксически-ишемического поражения I–II степени представлены синдромом возбуждения ЦНС у 7 (23,3%) новорожденных, синдромом угнетения — у 10 (62,5%), признаками внутричерепной гипертензии — у 5 (31,3%), судорожным синдромом — в 3 случаях (18,8%). Изменения при НСГ в данной группе были следующими: ПВЛ — у 2 (12,5%) детей, ВЖК II степени — у одного ребенка (6,3%). Летальность в этой группе составила 12,5% (2 ребенка).

Результаты и их обсуждение

При оценке сывороточной концентрации S-100 в зависимости от оценки по шкале Апгар на первой минуте максимальные значения антигена были отмечены независимо в 1-е сутки жизни у всех новорожденных. Однако у детей, родившихся в состоянии тяжелой асфиксии (1–4 балла по шкале Апгар), в 1-е сутки показатели сывороточной концентрации белка S-100 были существенно выше нормативных значений (в 9–10 раз) и составляли в среднем 2,49 ± 0,13 мкг/л. У новорожденных с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте 5–7 баллов отмечалось повышение концентрации белка S-100 в 2–3 раза и в среднем регистрировались значения 1,1 ± 0,08 мкг/л.

В дни дальнейшего наблюдения характер изменений концентрации был идентичен, но значения сывороточного уровня S-100 у новорожденных с тяжелой асфиксией при рождении были выше почти в 2 раза, чем у новорожденных с оценкой по шкале Апгар 5–7 баллов, что свидетельствует о более высокой проницаемости гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) для S-100 при тяжелой асфиксии (табл. 3).

Значительное нарастание уровня S-100 в 1–3 сутки жизни свидетельствует о начавшихся деструктивных процессах в мозговой ткани и является ранним маркером ее повреждения.

Корреляционный анализ в выделенных группах новорожденных детей выявил выраженную обратную зависимость сывороточного уровня S-100 в сыворотке крови новорожденных от тяжести асфиксии при рождении, характеризующейся оценкой по шкале Апгар на первой минуте: чем ниже была оценка по шкале Апгар, тем выше был сывороточный уровень белка S-100. Сильные корреляционные связи (R > 0,6; p-level < 0,05) определялись в группе с оценкой по шкале Апгар 1–4 балла на первой минуте в течение 14 суток жизни, а в группе с оценкой 5–7 баллов на первой минуте — в 1-е и 3-и сутки жизни. Это объясняется тем, что в группе новорожденных детей с выраженной асфиксией при рождении концентрация белка S-100 в сыворотке крови была достоверно выше в течение всего периода наблюдения (р < 0,01).

Было проведено сравнение средних значений сывороточной концентрации BDNF в зависимости от тяжести асфиксии при рождении. Значения средних показателей сывороточной концентрации BDNF у новорожденных с острой тяжелой асфиксией в 1-е сутки жизни были несколько ниже, чем в группе с умеренной асфиксией и равны соответственно 5,6 ± 1,7 и 6,27 ± 1,09 мкг/л, но по сравнению с нормой увеличивались более чем в 2 раза (р < 0,01). Средние показатели 2-й пробы (на 3–5 сутки жизни) снижались и были равны 4,2 ± 0,9 и 3,14 ± 0,6 мкг/л соответственно. Достоверные различия в данных 1-й и 2-й проб отмечены у новорожденных в группе с оценкой по шкале Апгар 5–7 баллов (р < 0,01) (табл. 4).

Дети, испытавшие хроническую внутриутробную гипоксию и острую асфиксию в родах, с морфофункциональной незрелостью и с меньшим ГВ имеют самое низкое содержание нейротрофического фактора головного мозга, обладающего протективным действием на нервные клетки, не способны адекватно перенести тяжелый гипоксический стресс. Напротив, у новорожденных с повышенным в 2–3 раза сывороточным содержанием BDNF в первые сутки даже при перенесенной тяжелой гипоксии-ишемии мозга в дальнейшем не формируются структурные изменения ЦНС.

На основе полученных значений сывороточной концентрации васкулоэндотелиального фактора прослеживалась обратная зависимость степени тяжести состояния от величины исследуемого цитокина. При сравнении концентрации VEGF у новорожденных с острой тяжелой и умеренной асфиксией по методу Манна–Уитни были выявлены различия во всех пробах, концентрация антигена у новорожденных с умеренной асфиксией была достоверно выше, чем при тяжелой асфиксии (р < 0,01). Выявлены различия в концентрации внутри групп (по методу Вилкоксона). В группе новорожденных с оценкой по шкале Апгар 0–4 балла достоверно (р < 0,05) отличались показатели 1-й и 2-й и 1-й и 3-й проб. У новорожденных с умеренной асфиксией при рождении различия в концентрации антигена выявлены между 1-й и 3-й пробами.

Выявленные изменения в концентрации VEGF у новорожденных позволяют сделать вывод о том, что при умеренной асфиксии, когда повреждения мозга еще не успели сформироваться или они носят незначительный характер, наблюдаются чрезвычайно важный феномен в виде активации механизмов клеточного восстановления и индукция синтеза такого необходимого фактора защиты, как VEGF (табл. 5).

Также проводили сравнение уровня ALCAM в зависимости от состояния новорожденных при рождении в соответствии с оценкой по шкале Апгар на первой минуте жизни. Максимальные показатели концентрации антигена отмечались в первые 48 ч жизни у всех обследованных новорожденных. Однако у детей с тяжелой острой асфиксией в родах концентрация в 1-й пробе была выше в 1,72 раза (4,24 ± 3,48 мкг/л), чем у новорожденных с оценкой по шкале Апгар 5–7 баллов (2,46 ± 1,34 мкг/л); к 5–7 дню жизни концентрация ALCAM снижалась, составляя в группе с оценкой по шкале Апгар 1–4 балла 2,67 ± 2,02 мкг/л, а у новорожденных с оценкой 5–7 баллов — 1,73 ± 1,09 мкг/л.

Ко 2-й неделе жизни уровень ALCAM в сыворотке крови составлял соответственно 1,32 ± 0,64 и 0,46 ± 0,52 мкг/л. Все данные достоверно отличались от контрольных значений при сравнении по методу Манна–Уитни. Значения концентрации ALCAM в группе с оценкой по шкале Апгар 1–4 балла также отличались от показателей концентрации в группе с оценкой 5–7 баллов. При сравнении по методу Вилкоксона в 1-й группе были выявлены различия между значениями концентрации ALCAM между 1-й и 2-й пробами; 1-й и 3-й; 1-й и 3-й пробами. Во 2-й группе различия между значениями были выявлены между показателями 1-й и 3-й проб. Снижение концентрации ALCAM по сравнению с исходными уровнями ко 2-й неделе жизни в 1-й группе было в 3,21 раза, во 2-й — в 5,35 раза (табл. 6). Обратная корреляционная зависимость с оценкой по Апгар на первой минуте жизни выявлена во всех группах.

Развитие гипоксии мозга запускает патобиохимические реакции, которые протекают во всех основных клеточных пулах нервной ткани и вызывают нейрональные нарушения, астроцитоз, микроглиальную активацию, а также комбинированные с ними изменения нейтрофилов, макрофагов, эндотелиальных клеток. Уже через 6–8 ч после развития ишемии появляются реактивные изменения нейтрофилов в микроциркуляторном русле, которые вызваны активацией микроглии и резким повышением синтеза противовоспалительных факторов, МКА. Характерным признаком в этом временном промежутке являются адгезия нейтрофилов к эндотелию мелких сосудов, проникновение их через ГЭБ и инфильтрация ими ишемизированной ткани мозга. Изменения уровня МКА (ALCAM) в сыворотке крови варьируют в зависимости от особенностей течения постгипоксических процессов в тканях.

При изучении динамики уровня ALCAM в сыворотке крови у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС мы выявили, что пик уровня исследуемого антигена отмечался в первые 48 ч жизни, когда на клеточном уровне отмечаются активное формирование цитотоксического отека, максимальная активность микроглии и миграция полиморфноядерных лейкоцитов. Эти изменения происходят на фоне нарушения проницаемости ГЭБ и усугубления изменений реологических свойств крови. В этой стадии активная адгезия лейкоцитов играет важную роль в реперфузионном повреждении мозга. Адгезированные к эндотелию лейкоциты медленно проникают через эндотелиальную стенку. Затем, к 5–7 суткам жизни, лейкоцитарная миграция уменьшается у всех новорожденных с гипоксическим поражением головного мозга.

При исследовании сывороточной концентрации маркера апоптоза DR5 у обследованных детей наблюдалась прямая зависимость показателей проапоптотического фактора от тяжести состояния, т. е. чем тяжелее перенесенная асфиксия в родах, тем выше сывороточный уровень DR5. В группе с тяжелой острой асфиксией концентрация составила 51,4 ± 8,3 мкг/л, а в группе с умеренной асфиксией — 27,8 ± 11,1 мкг/л. Выявленные значения достоверно отличались от контрольных значений (р < 0,001).

Исследование уровня маркера апоптоза DR5 в сыворотке крови у новорожденных детей с острой асфиксией подтвердило значимость процессов «запрограммированной клеточной смерти» в патогенезе постгипоксических изменений в тканях мозга. Было выявлено повышение исследуемого антигена у всех новорожденных. Особенно значимыми были изменения концентрации маркера DR5 у детей со структурными изменениями головного мозга, что подтверждает влияние процессов апоптоза на «доформирование» очагов поражения головного мозга.

Таким образом, при выявлении зависимости концентрации исследуемых факторов от состояния при рождении (оценка по Апгар на первой минуте жизни) было установлено, что у новорожденных с острой тяжелой асфиксией в 1-е сутки жизни уровни S-100, DR5 и ALCAM — деструктивных факторов — в сыворотке крови были достоверно выше, чем у детей с оценкой по шкале Апгар 5–7 баллов, а концентрация трофических факторов BDNF и VEGF была выше у детей с умеренной асфиксией в родах.

В остром периоде реабилитации новорожденных детей с тяжелой асфиксией необходимость стимулирующей ноотропной терапии остается спорным вопросом уже много лет. И тем не менее существует ряд моментов, когда необходимо быстрее стабилизировать состояние ребенка, нормализовать функции нервной системы, что также дает возможность улучшить соматический статус. Поэтому важно как можно раньше начать применение ноотропных препаратов короткого курса у новорожденных с клинической картиной угнетения функций ЦНС в остром периоде.

Мы имеем многолетний опыт коррекции неврологического статуса в раннем неонатальном периоде у детей, испытавших острую тяжелую асфиксию, с помощью препарата Кортексин®. Мы применяли препарат в среднем с 7–9 суток жизни новорожденных, в дозе 0,5–1,0 мг/кг 1 раз в сутки внутримышечно, утром. Продолжительность курса лечения составляла 10 дней.

Назначение Кортексина в ранние сроки приводило к хорошей компенсации имеющихся изменений у пациентов. Нами отмечено восстановление двигательной активности у детей, улучшение функций сосания и глотания, улучшение мышечного тонуса, стабилизация соматического статуса. Важно отметить, что ни у одного пациента не было отмечено каких-либо побочных эффектов при применении препарата.

Заключение

Полученные в нашем исследовании данные свидетельствуют о том, что тяжесть асфиксии в родах — индуктор нарушения баланса в процессе реализации защитных и репаративных механизмов при гипоксии мозга.

Наиболее актуальной проблемой при динамическом наблюдении новорожденных детей в неонатальном периоде, перенесших хроническую внутри­утробную гипоксию и острую асфиксию в родах, является синдром угнетения ЦНС, обусловленный гипоксическим поражением.

Необходимо комплексное обследование каждого ребенка. Перед назначением реабилитационных мероприятий важна оценка данных внутриутробного развития, родов, особенности течения неонатального периода, консультация врачей-специалистов, проведение НСГ, ЭЭГ, ДГ.

Несмотря на имеющиеся морфологические структурные изменения, детям, перенесшим гипоксическое поражение головного мозга, необходимо раннее назначение ноотропной терапии, в частности препарата Кортексин®, что позволяет во многом сокращать сроки нахождения детей в стационаре и периоды дальнейшей реабилитации.

Литература

1. Browder T., Folkman J., Pirie-Shepherd S. The haemostatic system as a regulator of angiogenesis // J. Biol. Chem. 2000; 275: 1521–1524.
2. Brummendorf T., Rathjen F. G. Cell-adhesion molecules.1. Imunoglobulin superfamily // J. Introduction protein profile. 1995; 1 (9): 951-10-58.
3. Thorngren-Jerneck K., Alling C., Herbst A., Amer-Wahlin I., Marsal K. S100 protein in serum as a prognostic marker for cerebral injury in term newborn infants with hypoxic ischemic encephalopathy // Pediatr. Res. 2004 Mar; 55 (3): 406–412.
4. Volpe J. J. Neurology of the Newborn. Philadelphia, PA: Saunders, 1995.
5. Петрухин А. С. Неврология детского возраста. М.: Медицина, 2004. 784 с.
6. Володин Н. Н., Медведев М. И., Рогаткин С. О. Перинатальная энцефалопатия и ее последствия — дискуссионные вопросы семиотики и терапии // Российский педиатрический журнал. 2001; 1: 4–8.
7. Самсыгина Г. А. Гипоксические поражения центральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение // Педиатрия. 1996; 5: 74–77.
8. Сахарова Е. С., Кешишян Е. С., Алямовская Г. А. Особенности психомоторного развития недоношенных детей, рожденных с массой тела менее 1000 г // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002; 4: 20–23.
9. Голосная Г. С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных // Педиатрия. 2005; 3: 30–35.
10. Голосная Г. С. Показатели васкулопатии при гипоксических поражениях головного мозга у новорожденных // Вестник РГМУ. 2005; 5 (44): 42–46.
11. Голосная Г. С., Петрухин А. С., Терентьев А. А. и др. Взаимодействие нейротрофических и проапоптотических факторов в патогенезе гипоксического поражения головного мозга у новорожденных // Педиатрия. 2010; 89 (1): 20–25.
12. Гомазков О. А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. М.: Икар, 2013. 144 с.
13. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001. 328 с.
14. Дегтярева М. Г. Динамический контроль функционального состояния ЦНС у детей с перинатальными постгипоксическими поражениями головного мозга на первом году жизни. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2002.
15. Маркевич К. А. Прогностическое значение белка S-100 при гипоксических поражениях мозга в неонатальном периоде. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2005.
16. Park E. S., Park C. L., Choi K. S., Choi I. H., Shin J. S. Over-expression of S100 B protein in children with cerebral palsy or delayed development // Brain Dev. 2004; 26 (3): 190–196.
17. Gazzolo D., Vinesi P., Bartocci M., Geloso M. C., Bonacci W., Serra G., Haglid K. G., Michetti F. Elevated S100 blood level as an early indicator of intraventricular hemorrhage in preterm infants. Correlation with cerebral Doppler velocimetry // J. Neurol. Sci. 1999, Nov 15; 170 (1): 32–35.
18. Distefano G., Curreri R., Betta P., Isaja M. T., Romeo M. G., Amato M. Serial protein S-100 serum levels in preterm babies with perinatal asphyxia and periventricular white matter lesions // Am. J. Perinatol. 2002, Aug; 19 (6): 317–322.
19. Donato R. S100: a multigenic family of calcium-modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. Int. J. Biochem // Cell Biol. 2001; 33: 637–668.
20. Endres M., Fan G., Hirt L., Jaenisch R. Stroke damage in mice after knocking the neutrophin-4 gene into the brain-derived neurotrophic factor locus // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2003; 23 (2): 150–153.
21. Gustafsson E. Brain-derived neurotrophic factor in cerebral ischemia: a quantitative study on surviving and newly formed neurons. Doctoral dissertation, Lund University, Section of Restorative Neurology, 2002.
22. Hava M. G., Kashtuzki I., Hallak M., Sorokin Y., Huleihel M. Neurotrophins and development // FENS. 2004; 2: р. 18–21.
23. Husson I., Rangon C. M., Lelievre V., Bemelmans A. P., Sachs P., Mallet J., Kosofsky B. E., Gressens P. BDNF-induced white matter neuroprotection and stage-dependent neuronal survival following a neonatal excitotoxic challenge // Cereb. Cortex. 2005 Mar; 15 (3): 250–261.
24. Josko J. Cerebral angiogenesis and expression of VEGF after subarachnoid hemorrhage (SAH) in rats // Brain Res. 2003; 98 (2): 58–69.
25. La Manna J. C., Kuo N. T., Lust W. D. Hypoxia-induced brain angiogenesis — Signals and consequences // J. Oxygen transport to tissue XX. 1998; 454: 287–293.

За остальным списком литературы обращайтесь в редакцию.

Г. С. Голосная, доктор медицинских наук

ГБУЗ ГКБ № 13 ДЗМ, Москва

Контактная информация: ggolosnaya@yandex.ru