Анизакидоз. Клинический случай из практики

О таком заболевании, как анизакидоз, впервые стало известно в 60?е годы прошлого века после описания в Нидерландах желудочно-кишечной инфекции у больных, употреблявших сырую рыбу и маринованные рыбные продукты. В настоящее время анизакидоз — довольно распространенное заболевание, особенно в прибрежных регионах и у лиц, традиционно использующих такие блюда [1–3].

Анизакиз (Anisakis simplex) — паразит рыб, нематод семейства Anisakidae. Аnisakis simplex (А. simplex) и Pseudoterranova decipiens

являются основными возбудителями, обнаруживаемыми при инфицировании человека [1–5]. Возбудитель анизакидоза — личиночная стадия А. simplex (селедочный червь), род Pseudoterranova — Pseudoterranova decipiens, род Phocanema (тресковый червь), род Contracaecum, род Hysterothylacium и другие объединены общим названием «анизакиды». Термин «анизакидоз» используют для обозначения заболевания, вызванного любым членом семейства Anisakidae, тогда как термин «анизакиаз» — представителями рода Anisakis и Pseudoterranova [1].

Жизненный цикл А. simplex

Жизненный цикл нематода включает несколько разных хозяев. При этом морские млекопитающие — кито­образные (дельфины, морские свиньи и киты) — основные хозяева для А. simplex, тогда как ластоногие (тюлени, моржи, морские львы) являются источником обитания P. decipiens [1–3]. Взрослые черви откладывают яйца в слизистой оболочке желудка хозяина, которые затем через кал попадают в морскую воду. Впоследствии личинки поглощаются мелкими ракообразными (первый промежуточный хозяин), паразиты созревают, их поедают морские рыбы или кальмары (второй промежуточный хозяин), у которых личинки мигрируют во внутренние органы и брюшную полость (степень миграции в мышечную ткань рыб зависит от условий окружающей среды и/или видов паразитов и самих рыб). Личинки передаются от рыбы до рыбы по пищевой цепи, и, как результат, хищные рыбы могут накапливать их в большом количестве. В конечном счете, заглатывание инфицированной рыбы или кальмаров морскими млекопитающими (окончательный хозяин) приводит к развитию четвертой стадии личинки, а затем взрослых паразитов. Потребление человеком сырых или недоваренных рыб является основным путем попадания в слизисто-мышечную оболочку его желудка и кишечника личинок

А. simplex, которые затем могут мигрировать в сальник, печень, поджелудочную железу или желчный пузырь. На дальнейшее развитие паразита влияют протеолитические ферменты слизистой оболочки желудка или кишечника. Кроме того, сами личинки секретируют или экскретируют белки, трипсин-подобные сериновые протеазы и другие вещества.

Эпидемиология

Инфицирование человека данными нематодами происходит через огромное разнообразие рыб чаще всего там, где потребляют сырую, маринованную или плохо приготовленную рыбу или морепродукты [1–3]. Из ∼20 000 зарегистрированных случаев по всему миру более 90% обнаружено в Японии, в основном среди взрослых мужчин, проживающих в прибрежных районах [2]. В последнее время увеличилось число сообщений из других географических регионов, включая ЕС [1–3]. Рост заболеваемости связывают с глобальным изменением стиля питания, а также с улучшением эндоскопических методов диагностики [3–5]. Анизакид-инфицированные рыбы существуют во всех океанах и морях. Так, до 98% скумбрии и 94% трески на оптовых рынках Японии было заражено паразитом [1]. Pseudoterranovosis редко встречается в Японии и ЕС, однако в США и Канаде — чаще (в основном в треске, палтусе, лососе) [1]. В Японии суши и сашими представляют потенциально высокий риск заражения, хотя повара являются экспертами в идентификации паразита [1]. Риск заражения возрастает по мере использования менее дорогой морской рыбы (треска, скумбрия), а также кальмара. Паразиты были обнаружены также в лососе, соленой и копченой сельди, маринованном анчоусе, сырых сардинах и других продуктах, приготовленных в виде севиче, в разных странах [1–5]. Личинки

А. simplex могут выжить и сохранить аллергенные свойства даже при длительном хранении в замороженном виде (-20 ± 2 °C в течение 11 месяцев), однако они с трудом выживают при t ниже -50 °C и -60 °C — более чем 11 сек и 1 с��к соответственно [6].

Еще одну группу риска представляют работники рыбной промышленности, которые могут инфицироваться нематодами при обработке загрязненных морских продуктов [1]. Случайное воздействие аллергенов рыб или моллюсков (в том числе скрытых) во время обработки представляет определенную опасность для здоровья сенсибилизированных лиц. Как показало исследование, недавно проведенное в Испании, А. simplex был наиболее частым скрытым аллергеном, провоцирующим серьезную аллергическую реакцию у больных [7].

Интересный факт: распространенность сенсибилизации к А. simplex среди населения различных регионов Италии характеризовалась резко выраженным колебанием: от 0,4% до 22% — с преобладанием у жителей прибрежных районов и крупных городов [8]. В Испании таковых было около 10% [9].

Диагностика

Ограниченная распространенность аллергии на анизакиз среди населения в целом подтверждает тот факт, что потребление маринованной и сырой рыбы — основная причина обнаружения сенсибилизации у обследованных лиц [1–5]. Однако остается важный вопрос, является ли высокий титр sIgE к А. simplex у лиц, не имеющих клинические симптомы, результатом перекрестной реактивности между аллергенами анизакиды и беспозвоночных (креветки, паразиты, тараканы, клещи). Действительно, у большинства больных с аллергией на анизакиз (по некоторым данным 64,7–86%) одновременно обнаруживают в крови sIgE к клещам и плесневым грибам [9–11]. Кроме того, общая антигенная структура между этими таксономически далекими источниками (вероятно, это — паналлергены парамиозин и тропомиозин) может стать также причиной ложноположительных результатов кожных проб и лабораторных исследований [3]. Не исключается и влияние ряда технических факторов на кросс-реактивность (используют ли нативный экстракт или метод иммуноблоттинга; имеет значение, когда определяют уровень sIgE на

А. simplex, например, через 1 год после приема зараженной рыбы при асимптомном течении заболевания и т. п.) [1–3].

По данным норвежских исследователей, около 16–22% донорской крови содержало детектируемый уровень sIgE на анизакиз [12]. Хотя у некоторых больных с острой и хронической крапивницей обнаруживают sIgE к А. simplex, такую аллергию часто гипердиагностируют, особенно при хронической крапивнице [13]. Сенсибилизацию к анизакидам (по данным кожных проб и определения sIgE в сыворотке крови) иногда обнаруживают у лиц, которые никогда не ели сырую рыбу или анчоус, что подтверждает существование термостабильных молекул аллергенов, в том числе кросс-реактивных [1–5].

В каждой из вышеуказанных ситуаций врач рассматривает прежде всего «золотое правило» аллергологии: выявление только сенсибилизации еще не подтверждает причину заболевания — более того, часто сенсибилизация вовсе не связана с клинически проявляющейся аллергией [14].

Исследователи рассматривают следующие возможные причины сенсибилизации к анизакидам: 1) наличие самой инфекции после заражения; 2) контакт с термостойкими аллергенами при приготовлении или консервировании рыбных продуктов; 3) частый контакт с паразитом (особенно у работников рыбной промышленности); 4) паналлергены (например, тропомиозин) могут быть ответственны за перекрестную реактивность с другими нематодами или членистоногими; 5) кросс-реактивность из-за гликанов гликопротеидов других нематод (это может привести также к ложноположительным результатам аллергологического обследования) [1–6, 9]. У некоторых здоровых людей выявляют высокие уровни sIgG1?антител из-за кросс-реактивности с биотинилированными ферментами, широко распространенными у гельминтов, животных, бактерий и растений [15].

Разработаны лабораторные тест-системы по определению уровней антител IgM, IgA, IgE и IgG для диагностики в течение первого и последующих месяцев инфицирования человека. Хотя клинические симптомы анизакидоза появляются в основном в течение нескольких часов после заражения (максимально — в течение нескольких дней), гуморальный ответ достигает своего пика через 4–6 недель, когда в сыворотке человека обнаруживаются sIgE [1–3]. По данным M. Caballero и др., уровень sIgE к А. simplex класса 1 и 2 (ImmunoCap) с высокой вероятностью коррелирует с бессимптомной сенсибилизацией (66,7%), тогда как класса ≥ 4 — с высокой вероятностью указывает на аллергию на анизакиз (95,2%) [9].

На сегодня рекомбинантный rAni s 1, экспрессируемый на Escherichia coli, считается единственным аллергеном в диагностике анизакидоза, обладающим 100% чувствительностью и специфичностью в in vivo и in vitro тестах [1–4]. В то же время уровень sIgE к rAni s 1 в 90% случаев был отрицательным у больных с низким уровнем sIgE на Anisakis (≤ 0,6 кЕ/л) [3].

Определение отдельных молекул аллергенов имеет большое значение в разграничении и диагностике заболевания. Идентифицировано 9 аллергенов А. simplex, из которых Ani s 1 и Ani s 7 признаны лучшими маркерами и «золотым стандартом» для диагностики анизакидоза [2–4]. Специфичность обоих аллергенов очень высока (100%), а чувствительность составляет 61,1% и 93,9% для Аni s 1 и Ani s 7 соответственно [1]. У 86% пациентов с аллергией на анизакиды были обнаружены sIgE к Ani s 1 [1, 15]. С другой стороны, этот параметр имеет ограниченную диагностическую ценность у больных с гастроинтестинальным анизакидозом, однако в острых случаях крапивницы он проявляет 100% чувствительность [1]. Белки мышечной ткани Ani s 2 (парамиозин) и Ani s 3 (тропомиозин) также являются основными аллергенами

А. simplex, которых характеризует широкая перекрестная реактивность с другими тропомиозинами нематод и беспозвоночных. Как известно, тропомиозин способен выдержать тепловую обработку всеми кулинарными методами приготовления пищи. Лица с sIgE к Ani s 3 распознают тропомиозин креветок, клещей домашней пыли, тараканов и улиток.

Еще один метод — тест трансформации базофилов с экстрактом А. simplex — продемонстрировал 100% специфичность [6].

Интересный факт: у некоторых обследованных больных результаты прик-тестов оставались положительными в течение более чем 10 лет [1].

В асцитической жидкости, полученной путем пункции, иногда находят преобладание эозинофилов [1]. Хотя эозинофилия периферической крови характерна для гельминтозов, при анизакидозе она встречается лишь в 30% случаев заболевания [1–3, 9]. Эозинофилия в сочетании с лейкоцитозом чаще присуща желудочной форме анизакидоза, чем кишечной (особенно если паразит остается в желудке) [9].

Современный подход к диагностике аллергии на А. simplex включает следующие основные критерии: анамнестически — наличие у пациента аллергических или других неблагоприятных реакций после употребления рыбных продуктов или контакта с морепродуктами; отрицательные результаты кожных проб на коммерческие экстракты рыб, но положительные — на аллергены анизакиз по прик-тесту и/или повышенный уровень sIgE к

А. simplex [1–5]. Разумеется, обнаружение паразитов при эндоскопии желудочно-кишечного тракта — самый точный метод диагностики заболевания. Их находят, по крайней мере, в течение 6 дней после употребления морепродуктов. Личинки А. simplex белые или молочного цвета, 19–36 мм в длину и 0,3–0,6 мм в ширину, с тупым хвостом, длинным желудком и Y-образными боковыми шнурами. Напротив, личинки P. decipiens желто-коричневого цвета, они длиннее (25–50 мм) и шире (0,3–1,2 мм) [2]. Помимо видимых паразитов, эндоскопически в местах внедрения гельминтов обнаруживают отек слизистой оболочки с множественными точечными эрозиями, эритему, иногда сильный выраженный эрозивный гастрит, опухолевидное образование или изъязвления [1, 16]. Оболочка и подслизистый слой могут быть инфильтрированы эозинофилами и лимфоцитами. Иногда формируется флегмона, а при хронической инфекции — абсцесс и/или гранулема. Рентгенографические данные зависят от очага инфекции: нитеобразные дефекты наполнения и отек слизистой выявляют при исследовании барием в случае желудочной инфекции. Кишечные инфекции могут сопровождаться утолщением стенки, отеком слизистой и сужением просвета кишечника [1, 16]. Компьютерной томографией выявляют лимфаденопатию, очаговые образования и/или асцит [16]. При копроскопии личинки или яйца анизакид не обнаруживаются.

Клиника

Употребление в пищу контаминированных морских продуктов может обусловить у больных четыре основных клинических проявления анизакидоза: желудочное, кишечное, внематочное и аллергическое [1–4].

Желудочный анизакидоз характеризуется острым началом (как правило, в течение 1/2–24 ч после приема в пищу рыбы) в виде сильной боли в эпигастрии, тошноты, рвоты, субфебрильной температуры; иногда у пациента появляется сыпь, реже — кровавая рвота и кровохарканье [1, 17].

Острые симптомы проходят в течение нескольких дней, однако у некоторых инфицированных лиц сохраняются жалобы на постоянные неопределенные боли в животе, тошноту и рвоту в течение недель и месяцев после заражения нематодом [2]. Если у пациента нелеченная язвенная болезнь, она может обостриться.

Кишечный aнизакидоз характеризуется перемежающейся или постоянной болью в животе, которая начинается через 5–7 дней после приема зараженного личинками продукта. У инфицированных больных появляется нерегулярный стул, иногда — перитонеальные симптомы и асцит [1, 5]. В последующем развивается воспалительная реакция главным образом в подвздошной и толстой кишках (реже в тощей кишке). Редкие осложнения включают кишечную непроходимость, стеноз подвздошной кишки, перфорацию кишечника и пневмоперитонеум [16].

Внематочный, или внутрибрюшинный, aнизакидоз — менее распространенное осложнение, которое развивается в результате миграции паразита из желудка или кишечника в брюшную полость (реже — в плевральную), брыжейку, печень, поджелудочную железу, яичники и подкожную клетчатку (после перфорации) [1].

Аллергическая форма анизакидоза является частой причиной пищевой аллергии в местах, где традицией считается потребление сырых или иных рыбных продуктов или имеющих профессиональный контакт (работники рыбной промышленности). Чаще всего аллергию вызывает А. simplex, особенно при употреблении анчоусов [1–5]. Как правило, через 0,5–24 ч после приема в пищу зараженного рыбного продукта у пациента появляются генерализованная крапивница и/или изолированный отек Квинке, анафилаксия, которые иногда сопровождаются гастроинтестинальными симптомами. Описан случай анафилаксии у 61-летней женщины после потребления сырой скумбрии [18]. Серологически у пациента был выявлен повышенный уровень sIgE к А. simplex, тогда как на скумбрию результаты были отрицательными.

У некоторых пациентов IgE-опосредованная пищевая аллергия на анизакиз может проявиться в виде общих аллергических симптомов (зуд, жжение, покалывание, отек в полости рта), которые развиваются в течение первых 2 ч после потребления продукта.

Заражение P. decipiens характерно только для желудочной формы. Иногда такие инфицированные пациенты жалуются на «покалывание в горле». Бессимптомные инфекции, вызванные видом Pseudoterranova, сначала могут проявиться даже в виде кашля или рвотой живым или мертвым паразитом (часто в течение ≤ 48 ч после употребления зараженной рыбы).

Дифференциальный диагноз

Подробный эпидемиологический анамнез (указание факта употребления в пищу морской рыбы (сельдь, треска и другие) и морепродуктов (кальмары, ракообразные), термически недостаточно обработанных или в сыром и полусыром виде; пребывание на географически эндемичной территории по анизакидозу и потребление там морепродуктов) в сочетании с гастроинтестинальными и аллергическими проявлениями — ключевой момент при проведении дифференциальной диагностики анизакидоза у пациентов с подозрением на аллергию на рыбу [1, 17]. Еще одна клиническая ситуация — это пациенты с идиопатической анафилаксией: для исключения возможных причин анафилаксии их также следует обследовать на уровень sIgE к

А. simplex [17]. За рубежом в обязательном порядке рассматривают эту паразитарную инвазию у каждого пациента, поступившего в отделение неотложной помощи по поводу острого живота [1]. Желудочный aнизакидоз иногда ошибочно диагностируют как язвенную болезнь, гастрит или опухоль желудка. Описаны редкие случаи аллергических реакций, вызванных загрязнением пищевых продуктов нематодом А. simplex [19]. Так, у пациентки с аллергическими симптомами, которые появились после употребления салата из курицы и рыбы (ранее хорошо переносимых), после отрицательных результатов аллергологического обследования (кожные пробы и определение sIgE на курицу и рыбу) обнаружен высокий уровень sIgE к А. simplex (паразитом был инфицирован корм для птиц) [19].

Правильная диагностика кишечной формы aнизакидоза может быть затруднена из-за длительного промежутка времени, прошедшего между потреблением рыбных продуктов и появлением симптомов заболевания. Кишечный анизакидоз дифференцируют с аппендицитом, дивертикулитом, эозинофильным гастроэнтеритом (при системных васкулитах и гипер­эозинофильном синдроме), холециститом, опухолью толстой кишки и воспалительными заболеваниями кишечника. Внекишечные инфекции схожи с острым перитонитом, туберкулезным перитонитом и раком поджелудочной железы.

Лечение

Эндоскопическое удаление паразита является радикальным методом лечения желудочного aнизакидоза. Замедление удаления может привести к проникновению личинки в подслизистый слой, поэтому эндоскопию необходимо проводить в течение 12 ч после потребления зараженной рыбы. Хирургическое удаление паразита иногда требуется также при кишечной или внекишечной инфекциях, особенно когда они осложняются кишечной непроходимостью, аппендицитом или перитонитом. Если диагноз «кишечный анизакидоз» может быть установлен без проведения инвазивных процедур, пациенту назначают консервативную терапию. Ограниченные данные свидетельствуют, что у взрослых альбендазол (400–800 мг ежедневно в течение 6–21 дня) является наиболее эффективным методом лечения анизакидоза [1, 5].

Профилактика

Учитывая популярность суши и растущую доступность специфических сырых/копченых рыбных блюд (например, севиче и гравлакс), заболеваемость aнизакидозом существенно увеличилась за последнее десятилетие во всем мире.

Лучшая профилактика aнизакидоза — просвещение общественности об опасности употребления в пищу морепродуктов слабосоленой обработки, а иногда в сыром и полусыром виде [1–5]. Риск инфицирования человека может быть уменьшен путем визуального осмотра рыбы и уничтожения пораженных рыб [1]. Если рыбу употребляют в пищу в сыром виде, в США обязательной ее является глубокая заморозка при –20 °C в течение 7 дней (в ЕС — до 4 дней) или при –35 °C на ≥ 15 ч [1]. Длительная засолка при высокой концентрации соли также поможет предотвратить заражение паразитом. Хотя эти профилактические меры могут свести к минимуму аллергию на анизакиз, определенные аллергены нематода очень устойчивы к денатурации под воздействием тепла или холода. По литературным данным, стандартные меры предосторожности не могут обеспечить защиту от аллергических реакций примерно у 20% сенсибилизированных лиц [1, 17].

Приводим описание клинического случая. Девочка, 11 лет, обратилась к аллергологу-иммунологу с жалобами на боль в животе, тошноту, урчание в животе, метеоризм. Болеет с лета, после приезда из Испании, где девочка проживала в течение 6 месяцев. Со слов мамы, там девочка часто потребляла несколько блюд из сырой или маринованной в уксусе рыбы, в том числе анчоусы. В общем анализе крови отмечалась гиперэозинофилия до 32–28%. Наследственность по атопии не отягощена. Пищевую и лекарственную аллергию отрицают. При проведении ультразвукового исследования брюшной полости выявлены незначительная гепатомегалия, перегиб в желчном пузыре. В биохимическом анализе крови — без отклонений от нормы. По данным гастроскопии — эндоскопические признаки локального гастродуоденита. Гастроинтестинальные симптомы после лечения, назначенного гастроэнтерологом, улучшились, однако в общем анализе крови у пациентки сохранялась гиперэозинофилия. Осмотр аллерголога-иммунолога не выявил физическую крапивницу. По данным серологических исследований были исключены паразитарные заболевания, в том числе стронгилоидоз, а также другие причины вторичной (реактивной) гиперэозинофилии. При копроскопии личинки или яйца гельминтов не обнаружены. Учитывая эпидемиологический анамнез — пребывание на географически эндемичной территории по анизакидозу и потребление там полусырых морепродуктов, было сделано предположение о том, что основным фактором риска заражения ребенка стали анизакиды. Серологический анализ выявил повышенный уровень IgG-антител к

А. simplex (1,8 у.е.). Определение уровня специфических IgE и рекомбинантных антител к A. simplex не проводили. Назначенное лечение мебендазолом в течение 10 дней привело к нормализации уровня эозинофилов в крови. Наблюдение в динамике: жалоб нет, уровень эозинофилов в крови — 4%.

Литература

1. Hochberg N., Hamer D. Anisakidosis: Perils of the Deep. Clin Infect Dis. 2010;51:806–12.
2. Audicana M., Kennedy M. Anisakis simplex: from obscure infectious worm to inducer of immune hypersensitivity. Clin Microbiol Rev. 2008; 21: 360–79.
3. Pravettoni V., Primavesi L., Piantanida M. Anisakis simplex: current knowledge. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2012; 44: 150–56.
4. Baird F., Gasser R., Jabbar A. et al. Foodborne anisakiasis and allergy. Mol Cell Probes. 2014; 28: 167–74.
5. Nieuwenhuizen N., Lopata A. Allergic reactions to Anisakis found in fish. Curr Allergy Asthma Rep. 2014; 14: 455.
6. Rodríguez-Mahillo A., González-Muñoz M., de las Heras C. et al. Quantification of Anisakis simplex allergens in fresh, long-term frozen, and cooked fish muscle. Foodborne Pathog Dis. 2010; 7: 967–73.
7. Rodríguez С., Borja J., Bartolomé B. et al. Hidden allergens: a challenge for allergists. Ann Allergy Asthma Immunol., 2016; 116: 85–86.
8. AAITO-IFIACI Anisakis Consortium. Anisakis hypersensitivity in Italy: prevalence and clinical features: a multicenter study. Allergy. 2011; 66: 1563–69.
9. Caballero M., Asero R., Antonicelli L. et al. Anisakis allergy component-resolved diagnosis: clinical and immunologic differences between patients from Italy and Spain. Int Arch Allergy Immunol. 2013; 162: 39–44.
10. Pascual C., Crespo J., San Martin S. et al. Cross-reactivity between IgE binding proteins from Anisakis, German cockroach, and chironomids. Allergy. 1997; 52: 514–20.
11. Bernardini R., Mistrello G., Novembre E. et al. Cross-reactivity between IgE-binding proteins from Anisakis simplex and Dermatophagoides pteronyssinus. Int J Immunopathol Pharmacol. 2005; 18: 671–75.
12. Lin A., Nepstad I., Florvaag E. et al. An extended study of seroprevalence of anti–Anisakis simplex IgE antibodies in Norwegian blood donors. Scan J Immunol., 2014; 79: 61–67.
13. Kolkhir P., Balakirski G., Merk H. et al. Chronic spontaneous urticaria and internal parasites — a systematic review. Allergy. 2016; 71: 308–22.
14. Woodfolk J., Commins S., Schuyler A. et al. Allergens, sources, particles, and molecules: Why do we make IgE responses? Allergol Inter., 2015; 64: 295–303.
15. Carballeda-Sangiao N., Olivares F., Rodriguez-Mahillo A. I. et al. Identification of autoclave-resistant Anisakis simplex allergens. J Food Prot. 2014; 77: 605–09.
16. Shibata E., Ueda T., Akaike G., Saida Y. CT findings of gastric and intestinal anisakiasis. Abdom Imaging. 2014; 39: 257–61.
17. Prester L. Seafood Allergy, Toxicity, and Intolerance: A Review. J Am Coll Nutr. 2015; 7: 1–13.
18. Hoshino C., Narita M. Anisakis simplex-induced anaphylaxis. J Infect Chemother. 2011; 17: 544–46.
19. Armentia A., Martin-Gil F., Pascual C. et al. Anisakis simplex allergy after eating chicken meat. J Investig Allergol Clin Immunol. 2006; 16: 258–63.

---

Д. Ш. Мачарадзе*^{, 1}, доктор медицинских наук, профессор
А. В. Максимова*, кандидат медицинских наук
Д. Ф. Байгильдина*
Т. Н. Захарова**, кандидат медицинских наук
В. С. Малышев***, доктор биологических наук

* ФГБОУ ВПО РУДН, Москва
** «Медионика», Москва
*** «Фидес-Лаб», Москва

¹ Контактная информация: dalim_a@mail.ru