Клинико-фармакологические особенности и преимущества трансдермального применения фентанила при сильной хронической боли

На протяжении 30 лет рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), изданные в 1986 г., являются основным руководством в лечении боли у онкологических больных во всем мире. Эти принципы нашли отражение в современных руководствах по лечению боли, разрабатываемых профессиональными ассоциациями [1]. В рамках этих рекомендаций и руководств по рациональному лечению боли у онкологических больных принято выделять три ступени фармакотерапии обезболивающими препаратами (трехступенчатая лестница ВОЗ). При слабой боли (первая ступень терапии) применяют ненаркотические анальгетики или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), при усилении боли их дополняют «слабыми» опиоидными анальгетиками или небольшими дозами сильных опиоидов (вторая ступень терапии), при неэффективности этого лечения назначают более высокие дозы сильных опиоидов в комбинации с НПВП (третья ступень терапии). Наряду с анальгетическими препаратами применяются адъювантные средства, которые могут усиливать эффекты анальгетиков или корректировать развивающиеся при их применении нежелательные лекарственные реакции (НЛР). С этой целью применяются седативные, противорвотные, слабительные и другие препараты. Один из основных принципов лечения сильной хронической боли в рамках современных концепций заключается в использовании неинвазивных форм анальгетиков (таблетки, капсулы, трансдермальные терапевтические системы — ТТС). Из сильных опиоидов в неинвазивной лекарственной форме для лечения хронической боли в России сегодня зарегистрированы: таблетки и капсулы пролонгированного действия, содержащие морфина сульфат, комбинированный препарат Таргин, содержащий антагонист опиоидных рецепторов налоксон и мощный полусинтетический опиоид оксикодон, ТТС с фентанилом и бупренорфином. Трансдермальный путь введения сильных опиоидов рассматривается в руководствах по лечению хронической боли как весьма эффективный, безопасный и альтернативный энтеральному.

Трансдермальный путь введения лекарственных средств, в частности фентанила, имеет целый ряд особенностей и преимуществ, а именно:

• возможность эффективного применения при нарушении проходимости желудочно-кишечного тракта у пациента;
• возможность избежать контакта препарата с кислой средой желудка;
• отсутствие метаболизма препарата в печени после всасывания из желудочно-кишечного тракта и попадания в портальный кровоток (отсутствие «эффекта первого прохождения препарата через печень»);
• возможность очень длительного (до трех суток и более), равномерного введения препарата в необходимой терапевтической дозе непосредственно в системный кровоток;
• меньший риск развития НЛР вследствие отсутствия развития пиковых уровней концентрации препарата в крови сразу после введения (подобные пики характерны для лекарств, вводимых с помощью инъекций), колебаний концентраций препарата в течение всего срока аппликации лекарства на кожу, меньшее воздействие на периферические опиатные рецепторы в кишечнике;
• локализация лекарства вне организма, а следовательно, возможность при необходимости прекращения дальнейшего его введения в организм путем удаления ТТС с кожи пациента;
• простота использования, отсутствие необходимости участия медицинских работников в процедуре введения препарата.

Наряду с преимуществами трансдермальный путь введения имеет и ряд недостатков:

• возможное развитие местного раздражения кожи и контактного дерматита;
• возможность отклеивания ТТС;
• зависимость проникновения препарата в организм от особенностей строения кожи пациента (толщина рогового слоя, слоя подкожно-жировой клетчатки), ее влажности, липидного слоя, целостности (отсутствия повреждений), места аппликации ТТС;
• достаточно длительные сроки проникновения через кожу и создания терапевтических концентраций препарата в плазме крови пациента, а следовательно, невозможность развития быстрого анальгетического эффекта после аппликации ТТС;
• достаточно высокая стоимость ТТС.

Фармакокинетические аспекты функционирования ТТС заключаются в том, что после аппликации ее на кожу формируется система «ТТС–человек». Происходят и соотносятся два противоположно направленных процесса: с одной стороны — поступление лекарственного вещества (например, опиоида) из ТТС в кровь, проникновение его в органы, а с другой — клиренс за счет печеночного метаболизма и/или клубочковой фильтрации. Подача лекарства из ТТС характеризуется тремя этапами. Первый этап — возрастание концентрации лекарственного вещества в крови и тканях от нуля до стационарного уровня. Второй этап — установление стационарного уровня концентрации за счет сбалансированного в количественном плане поступления и клиренса препарата. Третий этап — преобладание клиренса препарата над его поступлением в организм, снижение концентрации лекарства в крови вследствие исчерпания подачи лекарственного вещества из ТТС или ее удаления с кожи пациента. Для лечения хронической боли во всем мире и в последние 10 лет в России наиболее широко используются ТТС с фентанилом [2]. Фентанил — синтетический опиоидный анальгетик, производное фенилпиперидина, был внедрен в клиническую практику в 1965 году, сначала в форме раствора для внутривенного введения. Препарат является преимущественным μ-агонистом опиатных рецепторов, оказывает очень сильное анальгетическое действие, в 90–100 раз и более превосходящее эффект морфина. Фентанил метаболизируется в печени, имеет выраженный эффект «первого прохождения», что делает нецелесообразным его использование внутрь в силу низкой системной биодоступности. Предпосылками для создания ТТС с фентанилом стали особенности химической структуры его молекулы, которая имеет низкий молекулярный вес (336,5 дальтон), высокую фармакологическую активность, выраженную липофильность. Молекула фентанила не метаболизируется ферментами кожи. Благодаря этим свойствам препарат хорошо проходит через кожу, создавая депо в роговом слое и подкожной жировой клетчатке с последующей абсорбцией в системный кровоток, минуя систему воротной вены. В результате не происходит «эффекта первого прохождения» препарата через печень. Биодоступность фентанила при трансдермальном введении составляет 92% [3]. В то же время имеющийся быстрый внутрипеченочный метаболизм препарата в печени позволяет избежать передозировки в условиях постоянного поступления фентанила в организм из ТТС через кожу в течение длительного времени.

За время своего применения ТТС проделали технологическую эволюцию. В 80-х годах ХХ века были предложены мембранные (резервуарные — «равиоли»/«ravioli systems») системы.

Они содержат резервуар, содержащий лекарственное средство (в том числе фентанил) в постоянной концентрации. В резервуаре лекарственное вещество находится в виде гомогенной или пастообразной суспензии (например, в жидком силиконе) или в виде раствора в способном к диффузии растворителе (алкилспирты и т. п.). Выделение лекарственного вещества осуществляется через полимерную мембрану, имеющую постоянную проницаемость по отношению к заключенному в резервуаре лекарственному веществу. Основным недостатком ТТС резервуарного типа является риск неконтролируемого выделения препарата при повреждении мембраны и/или резервуара. Эти системы ни в коем случае нельзя разрезать. Первые ТТС с фентанилом, которые применялись в России, были резервуарного типа. Их достаточно быстро вытеснили матриксные системы. Матриксные ТТС являются более прогрессивными с технологической точки зрения. Эти системы содержат лекарственное вещество, распределенное в полимерной пленке. Для крепления матриксной системы на коже может использоваться адгезив или сама матрица может состоять из адгезивного полимера, фиксирующегося на коже. Физико-химической основой функционирования матричной системы служит процесс низкоскоростной диффузии лекарства через вязко-полимерную среду путем обмена мест молекул лекарственного вещества (диффузанта) и молекул полимера (диффузионной среды матрицы). Как показывают сравнительные фармакокинетические исследования, скорость подачи и степень попадания лекарственного вещества в организм не выявляет принципиальной разницы между резервуарными и матриксными системами при более высокой технологичности и компактности последних [4–7].

Одной из ТТС с фентанилом матриксного типа, широко применяемой в России в последние годы, стала Фендивия. Данную систему отличают интересные конструктивные особенности, позволившие улучшить ее характеристики. За основу матрикса ТТС Фендивия взят силикон, в котором распределен фентанил в виде капель в сочетании с дипропиленгликолем. Эти капли равномерно распределены среди силиконового матрикса.

Такой состав матрикса обеспечивает очень высокую степень использования фентанила, содержащегося в ТТС, что позволяет снизить его содержание в ней по сравнению с другими матриксными системами примерно на треть. Наличие в матриксной системе ТТС Фендивия специальной мембраны (сополимер этилена и винилацетат) обеспечивает равномерный уровень высвобождения фентанила в течение 3 суток. Площадь ТТС Фендивия в зависимости от дозы заключенного в ней фентанила составляет 4,2 см² (доза 12,5 мкг/час), 8,4 см² (доза 25 мкг/час), 16,8 см² (доза 50 мкг/час), 25,2 см² (доза 75 мкг/час), 33,6 см² (доза 100 мкг/час). Соответственно в системах различной площади содержится 1,38, 2,75, 5,50, 8,25, 11,0 мг фентанила, которые обеспечивают длительную равномерную диффузию фентанила в организм пациента. ТТС Фендивия более компактна по площади, чем другая матриксная ТТС с фентанилом Дюрогезик Матрикс (табл. 1).

Соответственно площади ТТС Фендивия высвобождает в системный кровоток 12, 25, 50, 75 и 100 мкг фентанила в час. В результате в течение суток в организм пациента вводится 0,3 (300 мкг), 0,6 (600 мкг), 1,2 (1200 мкг), 1,8 (1800 мкг) и 2,4 мг (2400 мкг). Терапевтические концентрации фентанила в плазме крови носят дозозависимый характер и находятся в диапазоне 0,3–1,5 нг/мл. Время достижения терапевтической концентрации составляет 12–24 часа после аппликации системы, а максимальной концентрации — от 33,5 до 38 часов.

Анальгетический эффект Фендивии сохраняется 72 часа. Содержимое системы используется на 47% за первые 24 часа, на 68% через 48 часов и 94% после 72 часов применения. После удаления ТТС с кожи концентрация фентанила в плазме крови постепенно снижается.

Сравнительные исследования фармакокинетики и анальгетической эффективности ТТС Фендивия и ТТС Дюрогезик Матрикс продемонстрировали биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность этих систем [8, 9]. Для клинической практики это означает, что Фендивия может заменить Дюрогезик Матрикс без каких-либо негативных последствий для пациента как в плане терапевтической активности, так и переносимости. Как уже указывалось выше, фентанил примерно в 70–100 раз активнее «эталонного» перорального морфина сульфата, наиболее широко применяемого для лечения хронической боли в онкологии. В табл. 2 представлены дозовые соотношения для обоих препаратов, на которые необходимо ориентироваться при необходимости замены одного препарата на другой.

Следует помнить, что 30 мг энтерального морфина сульфата эквивалентны 15 мг энтерального оксикодона и 10 мг морфина гидрохлорида для инъекций. При переходе с энтеральных или инъекционных опиоидов на ТТС с фентанилом важно помнить о постепенности развития анальгетического эффекта после аппликации системы на кожу.

Поэтому нанесение первой ТТС на кожу совмещается с приемом последней дозы морфина сульфата медленного высвобождения или альтернативного опиоида.

За годы, прошедшие с момента регистрации и введения в клиническую практику ТТС с фентанилом, в многочисленных исследованиях была констатирована его эффективность и хорошая переносимость в лечении хронической боли онкологического генеза [11–17]. За рубежом наркотические анальгетики, в том числе ТТС с фентанилом, активно используются для лечения интенсивной хронической боли не только онкологического, но и неонкологического генеза. При лечении боли неонкологического генеза наибольший опыт применения ТТС с фентанилом сегодня получен при остеоартрите [18–22] и хронических болях в спине [23, 24]. Эти неонкологические заболевания часто протекают с очень выраженной хронической болью, которую не удается контролировать назначением НПВП, парацетамола, трамадола или их сочетанием. В проведенных работах показано, что трансдермальный фентанил демонстрировал хорошую эффективность — уменьшал интенсивность боли, которая оценивалась пациентами по визуально-аналоговой шкале, улучшал функциональные возможности пациентов, оценивавшиеся по шкале WOMAC, повышал качество жизни пациентов. Следует напомнить, что в Приказе Минздрава России № 1175 от 20 декабря 2012 года пункт 32 гласит, что «назначение и выписывание психотропных и лекарственных препаратов списков II и III производится пациентам с выраженным болевым синдромом любого генеза самостоятельно медицинским работником либо медицинским работником по решению врачебной комиссии (в случае принятия руководителем медицинской организации решения о необходимости согласования назначения с врачебной комиссией)».

Важно, что, в отличие от ненаркотических анальгетиков и НПВП, сильные опиоиды, в том числе с фентанилом, демонстрируют достаточно высокую эффективность не только при ноцицептивном типе боли, но и при нейропатическом ее варианте, который часто встречается у онкологических пациентов, а также у пациентов с ущемлениями корешка спинного мозга, с вирусными поражениями нервной системы (постгерпетическая невралгия, ВИЧ) и целым рядом других неонкологических заболеваний. Эффективное действие ТТС с фентанилом при лечении нейропатической боли было продемонстрировано в ряде доказательных исследований [25, 26]. Фендивия, как и другие ТТС с фентанилом, имеет типичные для сильных опиоидов НЛР, вызывая тошноту, запоры и сонливость. Медленное нарастание концентрации фентанила в крови делает крайне редкими случаи угнетения дыхания и гиповентиляции. При сравнительных исследованиях с другими сильными опиоидами, например морфина сульфатом, частота НЛР, вызываемых ТТС с фентанилом, была ниже, чем при использовании эквивалентных доз энтерального пролонгированного морфина сульфата. ТТС с фентанилом реже вызывают тошноту и рвоту, опиоид-индуцированные запоры �� пациентов, последнее объясняется всасыванием фентанила через кожу и отсутствием воздействия на этапе всасывания, на m-опиатные рецепторы в нервных сплетениях кишечника [27]. Риск развития психической зависимости при применении ТТС с фентанилом меньше по сравнению с опиодами, вводимыми в инъекциях или внутрь. Так, в исследовании S. F. Butler с соавт. [28] был констатирован наименьший наркогенный потенциал ТТС с фентанилом в сравнении с другими препаратами группы. Технологии, используемые при изготовлении ТТС с фентанилом, также снижают риски диверсификации фентанила из систем в нелегальный оборот. Известно, что, получив доступ к наркотическим анальгетикам, используемым в легальном медицинском обороте, наркозависимые люди часто пытаются изготовить из таблеток или капсул кустарный раствор препарата для последующего внутривенного введения [29]. Это связано с тем, что именно при внутривенном струйном введении препарата наркозависимый испытывает все фазы опийного опьянения.

Естественно, что извлечение фентанила из матриксной ТТС технически сложнее, чем изготовление кустарного раствора из энтеральных форм (таблетки, капсулы).

Кроме того, при попытках получить фентанил из ТТС и использовать его тем или иным путем с немедицинскими целями из-за очень большого количества фентанила в системе развиваются смертельные передозировки препарата. Эти случаи достаточно широко описаны в медицинской литературе [30, 31]. Достаточно высокая наркологическая безопасность, констатированная при широком использовании в России и других странах мира, технологические особенности лекарственной формы явились основанием разрешения выписки ТТС с фентанилом на рецептурном бланке формы N 148–1/у-88. Данная норма была внесена в пункт 9 Приказа Минздрава России № 1175 от 20 декабря 2012 года Приказом Минздрава России № 386н от 30 июня 2015 года. Выписка ТТС с фентанилом на рецептурном бланке формы N 148–1/у-88 разрешена с 21 августа 2015 года. Это делает препарат более доступным для пациентов с сильной хронической болью различного генеза, так как облегчает его выписку для лечащих врачей. Рецептурный бланк формы N 148–1/у-88 с выпиской ТТС с фентанилом представлен на рис. Также в Федеральном законе РФ № 501-ФЗ от 31.12.2014 прописан прямой запрет требовать от пациентов и их родственников «возврат первичных упаковок и вторичных (потребительских) упаковок использованных в медицинских целях наркотических лекарственных препаратов и психотропных лекарственных препаратов, в том числе в форме трансдермальных терапевтических систем, содержащих наркотические средства, при выписке новых рецептов на лекарственные препараты, содержащие назначение наркотических лекарственных препаратов и психотропных лекарственных препаратов».

Таким образом, ТТС с фентанилом и в том числе широко применяемая сегодня в России ТТС Фендивия представляют высокотехнологичные лекарственные формы введения сильных опиоидов в организм, отличающиеся выраженной анальгетической эффективностью и достаточно высоким уровнем безопасности среди препаратов из группы сильных опиоидных анальгетиков. Эффективность ТТС с фентанилом подтверждают результаты значительного числа доказательных клинических исследований, проведенных с различными группами пациентов, страдавших интенсивной хронической болью. Широкое внедрение неинвазивных лекарственных форм сильных опиоидов, в том числе ТТС с фентанилом Фендивия, для лечения пациентов с интенсивной хронической болью различного генеза полностью отвечает международным рекомендациям, требованиям ВОЗ и значительно улучшает состояние и качество жизни больных.

Литература

1. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC // Lancet Oncol. 2012, Feb; 13 (2): e 58–68.
2. Пчелинцев М. В., Абузарова Г. Р. Трансдермальные терапевтические системы с фентанилом при хронической боли // Врач. 2011, № 6. С. 39–42.
3. Varvel J. R., Shafer S. L., Hwang S. S. et al. Absorbtion characteristics of transdermally administered fentanyl // Anesthesilogy. 1989; 43: 155–162.
4. Freynhagen R., von Giesen H. J., Busche P. et al. Switching from reservoir to matrix systems for the transdermal delivery of fentanyl: a prospective, multicenter pilot study in outpatients with chronic pain // J Pain Symptom Manage. 2005, Sep; 30 (3): 289–297.
5. Marier J. F., Lor M., Potvin D. et al. Pharmacokinetics, tolerability, and performance of a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl relative to the commercially available reservoir formulation in healthy subjects // J Clin Pharmacol. 2006, Jun; 46 (6): 642–653.
6. Marier J. F., Lor M., Morin J. et al. Comparative bioequivalence study between a novel matrix transdermal delivery system of fentanyl and a commercially available reservoir formulation // Br J Clin Pharmacol. 2007, Jan; 63 (1): 121–124.
7. Sathyan G., Guo C., Sivakumar K. et al. Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications // Curr Med Res Opin. 2005, Dec; 21 (12): 1961–1968.
8. Kress H. G., Boss H., Delvin T. et al. Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen and Durogesic DTrans are bioequvivalent // Eur. J. of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2010; 75: 225–231.
9. Kress H. G., von der Laage D., Hoerauf K. H. et al. A Randomized, Open, Parallel Group, Multicenter Trial to Investigate Analgesic Efficacy and Safety of a New Transdermal Fentanyl patch Compared to Standart opioid Treatment in Cancer Pain // J. of Pain and Symptom Management. 2008; Vol. 36, № 3, 268–279.
10. Elsner F., Radbruch L., Sabatowski R. et al. Switching opioids to transdermal fentanyl in clinical setting // Schmerz. 1999; 133: 273–278.
11. Исакова М. Е. Адекватная терапия хронической боли в онкологии // Сопроводительная терапия в онкологии. 2007, № 1–2, с. 70–73.
12. Исакова М. Е. Болевой синдром в онкологии. М.: Практическая медицина, 2011. 384 c.
13. Новиков Г. А., Осипова Н. А. Лечение хронической боли онкологического генеза. Учебное пособие. М., 2005. 83 с.
14. Новиков Г. А. Контроль симптомов в паллиативной медицине. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 248 с.
15. Каприн А. Д., Абузарова Г. Р., Хороненко В. Э. и др. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у онкологических пациентов/Медицинская технология. 2015. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена. 48 с.
16. Mystakidou K., Parpa E., Tsilika E. et al. Pain management of cancer patients with transdermal fentanyl: a study of 1828 step I, II, & III transfers // J. Pain. 2004; 5: 119–132.
17. Skaer T. L. Transdermal opioids for cancer pain // Health Qual. Life Outcomes. 2006, Mar 31; 4: 24.
18. Ананьева Л. П. Применение наркотических анальгетиков при лечении хронической неонкологической боли // Русский медицинский журнал. 2008, № 16, специальный выпуск.
19. Пчелинцев М. В., Кубынин А. Н., Звартау Э. Э. Фармако-эпидемиологические показатели применения сильных опиоидов в Санкт-Петербурге и различия в подходах к их использованию при ревматических заболеваниях, сопровождающихся интенсивной хронической болью // Современная ревматология. 2010; № 2, с. 100–104.
20. Каратеев А. Е. Международный опыт применения опиоидных анальгетиков в ревматической практике // Современная ревматология.
21. Langford R., McKenna F., Ratcliffe S. et al. Transdermal Fentanyl for Imrovement of Pain and Functioning in Osteoartrithis // Arthritis&Rheumatism. 2006, vol. 54, № 6, p. 1829–1837.
22. Theoridis T., Waap I., Schwalen S. et al. Fentanyl — TTS in the treatment of pain caused by arthrosis // Z. Orthop. Ihre Grenzgeb. 2003, Mar-Apr; 141 (2): 217–222.
23. Пчелинцев М. В., Кубынин А. Н., Звартау Э. Э. Фармако-эпидемиологические показатели применения сильных опиоидов в Санкт-Петербурге (в свете различий в подходах к использованию препаратов этой группы в России и мире // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2009; № 3–4, с. 47–52.
24. Simpson R. K. Jr., Edmondson E. A., Constant C. F. et al. Transdermal fentanyl as treatment for chronic low back pain // Pain Symptom Manage.1997, Oct; 14 (4): 218–224.
25. Canneti A., Luzi M., Di Marco P. et al. Safety and efficacy of transdermal buprenorphine and transdermal fentanyl in the treatment of neuropathic pain in AIDS patients // Minerva Anestesiol. 2013, Aug; 79 (8): 871–883.
26. Agarwal S., Polydefkis M., Block B. et al. Transdermal fentanyl reduces pain and improves functional activity in neuropathic pain states // Pain Med. 2007, Oct-Nov; 8 (7): 554–562.
27. Tassinari D., Sartori S., Tamburini E. Adverse Effects of Transdermal Opiates Treating ModerateSevere Cancer Pain in Comparison to Long-Acting Morphine: A Meta-Analysis and Systematic Review of the Literature // J. of Palliative Medicine. 2008; Vol. 11, № 3: 492–501.
28. Butler S. F., Benoit C., Budman S. H. et al. Development and validation of an Opioid Attractiveness Scale: a novel measure of the attractiveness of opioid products to potential abusers // Harm Reduct J. 2006, Feb 2: 3: 5.
29. Пчелинцев М. В., Кубынин А. Н. Сочетание бупренорфина и налоксона в составе комбинированного аналгетика как способ уменьшения риска использования препарата в незаконном обороте // Клиническая фармакология и терапия. 2014. Т. 23. № 5. С. 80–83.
30. Lilleng P. K., Mehlum L. I., Bachs L., Morild I. Deaths after intravenous misuse of transdermal fentanyl // Forensic Sci. 2004, Nov; 49 (6): 1364–1366.
31. Tharp A. M., Winecker R. E., Winston D. C. Fatal intravenous fentanyl abuse: four cases involving extraction of fentanyl from transdermal patches // Am J Forensic Med Pathol. 2004, Jun; 25 (2): 178–181.
32. Падалкин В. П., Николаева Н. М., Невзорова Д. В., Савва Н. Н. Информационные материалы для медицинских работников по вопросам назначения и выписывания наркотических и психотропных лекарственных препаратов, других препаратов для медицинского применения, подлежащих предметно-количественному учету. М.: РУДН, 2015. 72 с.

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация: apis@spb-gmu.ru