Лечение ОРВИ у детей и проблема полипрагмазии

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают ведущее место в структуре детских инфекций у детей и составляют 60–70% случаев всех инфекционных заболеваний. По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека РФ, в 2015 г. заболеваемость этими инфекциями у детей до 17 лет составила 79 480,42 на 100 тыс. населения данного возраста, в том числе гриппом 87,5, причем отмечается увеличение заболеваемости гриппом в 3,9 раза по сравнению с 2014 г. [1]. Эпидемии гриппа ежегодно наносят огромный социально-экономический ущерб. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, экономические потери при ежегодном подъеме заболеваемости гриппом составляет от 1 до 6 млн долларов США на 100 000 населения, в России ежегодное число заболевших гриппом достигает 30 млн человек, а суммарный экономический ущерб достигает 40 млрд руб., что составляет около 80% ущерба от всех инфекционных болезней [1–3].

ОРВИ могут вызываться вирусами, принадлежащими к семействам ортомиксовирусов, парамиксо-, пикорна-, адено-, коронавирусов и другим. Периодически появляются данные о новых возбудителях (метапневмовирус, новые типы энтеро- и коронавирусов, бокавирус). В трети случаев возможно одновременное участие в инфекционном процессе нескольких возбудителей. Клинические же проявления заболевания зависят как от патогенности возбудителей, так и от состояния врожденного и адаптивного иммунитета заболевшего.

Грипп наиболее тяжелая респираторная инфекция, вызывается РНК-содержащими вирусами семейства ортомиксовирусов рода Influenza virus, включающего вирусы типов А, В, С. Наиболее изучены закономерности распространения вирусов гриппа А и В. Основной причиной возникновения эпидемий и пандемий гриппа является появление вирусов с новыми поверхностными белками — гемагглютинином и нейраминидазой, которые определяют антигенную сущность вируса. Различные варианты этих белков, их многообразие и сочетания определяет наличие большого количества подтипов. Способность вирусов гриппа к антигенной изменчивости способствует высокой восприимчивости населения и основным эпидемиологическим особенностям — повсеместному распространению, коротким интервалам между эпидемиями, вовлечению в эпидемический процесс всех групп населения (взрослые, дети). Отсутствие специфического иммунитета к вирусам гриппа А приводит к быстрому распространению инфекции во всем мире, сопровождается большим количеством тяжелых форм заболевания и летальных исходов.

В отличие от вирусов гриппа А, у вирусов типа В изменения антигенных свойств обусловлены только точечными мутациями в генах. Они, как правило, поражают в основном детей и молодежь и не вызывают пандемий. Вирус гриппа С отличается значительной стабильностью антигенных свойств, низкой репродуктивной активностью в связи с наличием только одного поверхностного антигена.

Клинические проявления респираторных инфекций во многом схожи: повышение температуры, катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей (насморк, кашель), головная боль, гиперемия зева, конъюнктивит, увеличение регионарных лимфоузлов, боли в животе, рвота, артралгии. Обычно пик заболеваемости гриппом приходится на зимние месяцы, а вспышки других ОРВИ встречаются круглогодично. Несмотря на схожую клиническую картину, имеются и определенные различия как в клинических симптомах, так и в продолжительности инкубационного периода, а также в избирательности воздействия на определенные отделы респираторной системы (табл.), что связано с повышенной тропностью к тем или иным структурам респираторного тракта.

Клиническая дифференциальная диагностика этиологически разных респираторных инфекций сложна и возможна в основном только во время вспышек инфекции в детских коллективах или при наличии симптомокомплексов, типичных для той или иной этиологической формы заболевания. Однако нередко диагноз гриппа или ОРВИ ставится пациенту с герпетической (в том числе с Эпштейн–Барр-инфекцией), энтеровирусной, менингококковой, стрептококковой, гемофильной инфекциями, а также корью, коклюшем и другими, при которых могут присутствовать клинические симптомы поражения слизистой оболочки носоглотки и респираторного тракта. К тому же у детей с рекуррентными заболеваниями респираторного тракта нередко выявляется персистенция герпесвирусов, которая является дополнительным фактором, усугубляющим депрессию фагоцитарной активности нейтрофилов, клеток системы мононуклеарных фагоцитов, Т-клеточного звена иммунитета, показателей интерфероногенеза, что сопровождается изменением микробиоценоза ротоглотки и обусловливает ранние бактериальные осложнения при ОРВИ.

Основной принцип терапии гриппа и ОРВИ у детей — назначение адекватной терапии с учетом его преморбидного фона, тяжести течения заболевания, локализации процесса, наличия осложнений. При анализе летальных случаев от гриппа или ОРВИ на дому или в первые сутки в стационаре выявлено, что основной причиной является недооценка тяжести состояния ребенка, иммунного статуса, в ряде случаев — поздняя госпитализация. Обязательной госпитализации подлежат дети, имеющие тяжелое и среднетяжелое течение заболевания и с признаками:

• выраженный общий интоксикационный синдром (резкое возбуждение с судорожным синдромом и потерей сознания на фоне гипертермии);
• геморрагический синдром, развитие ДВС-синдрома или синдрома Гассера с формированием острой почечной недостаточности;
• нарушения гемодинамики с развитием централизации кровообращения;
• выраженная дыхательная недостаточность на фоне диффузного цианоза и бледности, а также симптомов пневмонии и признаков возможного острого респираторного дистресс-синдрома: кашель с выделением пенистой мокроты, укорочение легочного звука, большое количество разнокалиберных хрипов, резкое снижение АД, глухость сердечных тонов, аритмия;
• новорожденные и дети первых лет жизни с осложненным течением заболевания или обострением сопутствующих заболеваний.

Лечение гриппа и респираторных инфекций должно быть комплексным, по возможности этиотропным и патогенетическим, способствующим предупреждению дальнейшего развития патологического процесса, предупреждению развития осложнений, и их купированию, профилактике формирования остаточных явлений и хронизации процесса. Общие рекомендации: постельный режим, проветривание и влажная уборка, адекватный питьевой режим, достаточное и рациональное питание, по показаниям — жаропонижающая терапия. Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов заболевания, которые схожи при разных вирусных инфекциях, что нередко приводит к полипрагмазии, когда пациенту назначается одновременно несколько препаратов для лечения каждого симптома отдельно, что часто является малоэффективным.

На сегодняшний день для лечения гриппа рекомендовано применение препаратов только этиотропного действия: блокаторов ионных каналов (римантадина, амантадина) и ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира и занамивира) [5]. Согласно рекомендациям, адекватная этиотропная терапия может быть назначена после проведения ранней лабораторной диагностики заболевания. Основные методы диагностики гриппа и ОРВИ могут быть разделены на две группы:

1) методы обнаружения в биологических материалах цельных вирионов или их компонентов (антигенов, вирусспецифической ДНК/РНК): культивирование и выделение вирусов, иммунофлюоресцентный метод, иммуноферментный анализ, молекулярно-биологические (ПЦР и др.) и иммунохроматографический методы;
2) методы выявления противовирусных антител: реакция связывания комплемента, реакция торможения гемагглютинации, иммуноферментный анализ, реакция непрямой гемагглютинации и другие.

Как правило, диагностика проводится в периоды эпидемий респираторных инфекций, в случаях тяжелого течения и нарастания осложнений заболевания, при госпитализации. Необходимость проведения диагностики в первые дни заболевания и большое количество вирусов, способствующих возникновению респираторных инфекций у детей, ограничивают использование диагностики в рутинной практике участкового врача.

Следует четко разграничивать противовирусные препараты, предназначенные для лечения острых проявлений ОРВИ и для дальнейшей профилактики частой заболеваемости. Как лечебные средства при лечении ОРВИ противовирусные препараты следует назначать в первые часы/сутки болезни, что способствует быстроте наступления ответа на терапию.

Противовирусной и иммуностимулирующей активностью обладают препараты инозина пранобекса (Изопринозин), которые избирательно подавляют репродукции вирусов без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма [6]. Инозин пранобекс по международной классификации лекарственных средств относится к группе противомикробных антивирусных препаратов для системного использования и к группе иммуномодуляторов (код АТС J05 AX05). В РФ Изопринозин зарегистрирован для лечения гриппа и ОРВИ, а также некоторых других вирусных инфекций и разрешен для применения в педиатрической практике у детей с 3-х лет [6].

Препарат является комплексом инозина пранобекса, являющегося активным веществом, и соли 4-ацетамидобензойной кислоты, способствующей проникновению инозина через мембрану лимфоцитов и других клеток (соединение инозина с 1-(диметиламино)-2-пропанол-4-(ацетиламино)бензоатом (соль) в соотношении 1:3). Инозин связывается с рибосомой пораженной вирусом клетки и изменяет ее стереохимическое строение, что приводит к угнетению репликации ДНК и РНК вирусов, и, таким образом, проявляется противовирусное действие препарата. При этом Изопринозин не влияет на развитие и функции здоровых клеток (отсутствие токсического эффекта), что очень важно при выборе лекарственного средства в педиатрической практике [6, 8].

Противовирусная активность препарата доказана в отношении большинства респираторных вирусов, включая вирусы гриппа А и В, парагриппа, аденовирусы, респираторно-синцитиальный вирус. В опытах

in vitro и in vivo доказано наличие у Изопринозина умеренной противовирусной активности в отношении вирусов гриппа человека, в том числе типа В, и птиц подтипа H5N2, РC, парагриппозных вирусов, показана способность препарата оказывать защитное действие на животной модели в отношении летальной гриппозной инфекции. Препарат проявляет противовирусную активность in vivo в отношении вирусов Herpes simplex, цитомегаловируса и вируса кори, вируса Т-клеточной лимфомы человека III типа, полиовирусов, гриппа А и В, ЕСНО-вируса (энтероцитопатогенный вирус человека), энцефаломиокардита и конского энцефалита [7]. Противовирусный механизм реализуется уже к концу первых суток приема препарата, и активность его одинаково высока как в первые часы заболевания, так и в последующие дни.

Одновременно Изопринозин активирует неспецифический иммунитет, обладая иммуномодулирующим действием, которое может также потенцировать противовирусное действие: усиливает противовирусную активность интерферона, зрелых Т-лимфоцитов и Т-киллеров, В-лимфоцитов, стимулирует синтез антител, ускоряет дифференцировку пре-Т-лимфоцитов, стимулирует индуцированную митогенами пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает функциональную активность Т-лимфоцитов, в т. ч. их способность к образованию лимфокинов. Изопринозин усиливает продукцию интерлейкина-2 лимфоцитами человека и способствует экспрессии на лимфоидных клетках рецепторов для этого интерлейкина. Также препарат препятствует использованию рибосомального РНК клеток для воспроизводства вирусов [7].

По данным клинических исследований, после применения Изопринозина для лечения ОРВИ у детей и взрослых клиническое и иммунологическое улучшение наблюдалось у большинства пациентов, способствуя статистически значимому сокращению продолжительности симптомов ОРВИ (лихорадочного периода, интоксикации, катаральных явлений в носоглотке) и, соответственно, заболевания в целом [9]. Показано уменьшение продолжительности болезни и купирование симптомов заболевания через 48–72 часа после назначения препарата детям в возрасте от 3 до 12 лет при ОРВИ (ринофарингит, острый ринофарингит), у пролеченных пациентов температура была невысокой и держалась не более 2 дней, общие симптомы исчезали за 1–2 дня.

Препараты инозина пранобекса продемонстрировали высокую эффективность при лечении различных заболеваний у детей с любыми фоновыми заболеваниями, в т. ч. с признаками иммунодефицита, что проявлялось в облегчении течения инфекционного процесса, особенно при вирусных заболеваниях дыхательных путей, устранении иммунных нарушений, вызванных вирусами, усилении противовирусного действия интерферона [10]. Проведенные клинические исследования показали, что Изопринозин значимо снижает частоту возникновения ОРВИ у детей с частыми рекуррентными заболеваниями, увеличивает продолжительность ремиссий при разных формах хронических инфекций [11]. Также продемонстрирована высокая эффективность использования препарата при лечении и предупреждении рецидивов герпесвирусных инфекций [6, 12]. Применение Изопринозина в комплексном лечении детей с хроническими респираторными заболеваниями после санации очагов хронической инфекции рото- и носоглотки у 50% детей приводит к хорошей эффективности профилактики острых респираторных заболеваний (ОРЗ), снижает частоту эпизодов ОРЗ в среднем в 3 раза, частоту обострений рецидивирующего бронхита в 2,3 раза, хронического фарингита — в 2,5 раза, потребность в назначении антибиотиков, частоту клинических проявлений герпесвирусной инфекции по сравнению с контрольной группой.

Изопринозин назначается детям с 3 лет (масса тела от 15–20 кг) в разовой дозе 50 мг/кг в сутки, разделенной на 3–4 приема. При тяжелых формах инфекционных заболеваний доза может быть увеличена индивидуально до 100 мг/кг массы тела в сутки, разделенных на 4–6 приемов. Максимальная суточная доза для взрослых 3–4 г/день, для детей — 50 мг/кг/сутки. Продолжительность лечения при острых заболеваниях у взрослых и детей составляет обычно от 5 до 14 дней. Для повышения эффективности терапии следует начать прием препарата при первых симптомах заболевания. Лечение необходимо продолжать до момента исчезновения клинических симптомов и в течение еще 2 дней уже при отсутствии симптомов. При необходимости длительность лечения может быть увеличена индивидуально под контролем врача. При хронических рецидивирующих заболеваниях у взрослых и детей лечение необходимо продолжать несколькими курсами по 5–10 дней с перерывом в приеме в 8 дней. Изопринозин применяется как для монотерапии, так и в схемах комплексного лечения с антибиотиками и другими препаратами. При хронических персистирующих инфекциях (группа герпесвирусов, вирусы гепатита и т. д.) препарат применяется курсами продолжительностью 5–10 дней с интервалами 8 дней. Продолжительность курсов можно увеличить до 3–4 нед или дольше с повтором курсов лечения через 1–2 нед, в зависимости от активности течения инфекционного процесса. Обычно при этом устойчивый иммунокорригирующий эффект получают, принимая препарат в дозе 50 мг/кг/сут на протяжении 3–9 нед [8].

Инозин пранобекс относится к малотоксичным веществам и в этом отношении имеет преимущества перед другими синтетическими противовирусными препаратами и иммуномодулирующими средствами с противовирусной активностью. Клинические исследования продемонстрировали его хорошую переносимость [13].

Таким образом, применение препаратов инозина пранобекса у детей при респираторных вирусных инфекциях и гриппе способствует уменьшению вирусной нагрузки, снижению вирусемии, усилению элиминации вирусов, сокращению продолжительности болезни, уменьшению риска возникновения осложнений и повторного инфицирования, ограничению назначений антибактериальных препаратов, восстановлению функций иммунной системы, в связи с чем препарат может применяться для лечения гриппа и ОРВИ у детей.

Литература

1. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях за I–XII 2014 и 2015 гг.
2. Чучалин А. Г. Тяжелые формы гриппа: диагностические и лечебные алгоритмы // Эффективная фармакотерапия. 2010; 1: 10–13.
3. Савенкова М. С. Лечение вирусных инфекций: проблема выбора эффективных противовирусных препаратов // Педиатрия. 2012. Т. 91, № 6, с. 70–77.
4. Комплексный подход к лечению и профилактике острых респираторных инфекций у детей. Практическое руководство для врачей / Под ред. проф. Н. А. Геппе, проф. А. Б. Малахова. М., 2012. 47 с.
5. Грипп. Информационный бюллетень № 211, Март 2014 г. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/ru/.
6. Осидак Л. В., Образцова Е. В. Эффективность молекулы инозина пранобекс в терапевтической и педиатрической практике // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012, № 4 http://www.epidemiology-journal.ru/ru/archive/article/11472.
7. Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогенетическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // РМЖ. 2008. № 1. С. 60–64.
8. Описание вещества Инозин пранобекс в энциклопедии лекарств РЛС. http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1775.htm.
9. Булгакова В. А. Противовирусная терапия острых респираторных инфекций у детей // Лечащий Врач. 2012. № 8.
10. Маркова Т. П. Применение иммунотропных препаратов в комплексном лечении и вакцинации детей с иммунодефицитными состояниями: автореферат дисс. доктора медицинских наук. М., 2011. 48 с.
11. Осидак Л. В., Зарубаев В. В., Образцова Е. В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. 2008. № 4. С. 35–41.
12. Краснов В., Кулова А., Кулова Е. и др. Реабилитация в закрытых детских учреждениях часто болеющих детей с маркерами активности герпетических инфекций // Врач. 2007. №12. С. 68–70.
13. Golebiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A. et al. Immunological and clinical study on therapeutic efficiacy of inosine pranobex // Pol. Merkuriusc. Lek. 2005. Vol. 19. P. 379–382.

---

Н. Г. Колосова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kolosovan@mail.ru