Роль бета-казеина в питании детей первых лет жизни

Широко распространено мнение, что главным фактором непереносимости коровьего молока является недостаточная активность фермента лактазы. Однако есть данные о том, что причиной различных желудочно-кишечных симптомов может быть не только нарушение всасывания лактозы, но и некоторые другие механизмы. В качестве альтернативного механизма, влияющего на непереносимость коровьего молока, рассматривается роль β-казоморфина-7 (БКМ-7), образующегося из А1 β-казеина — одной из фракций белка казеина [1, 2]. Различные исследования

β-казеиновые белки составляют около 30% от общего количества белков коровьего молока и могут быть представлены одним из двух главных генетических вариантов: А1 и А2. Разница между А1 и А2 заключается в замене аминокислоты пролин на гистидин в 67-й позиции белковой молекулы благодаря точечной мутации в гене А1 β-казеина (рис.) [2].

Известно, что в молочных продуктах азиатского, африканского континентов, а также Австралии преобладает фракция А2 β-казеина. В Северной Европе преобладает А1 фракция β-казеина по сравнению с Южной Европой. В большинстве западных стран обычное соотношение фракций А1 и А2 β-казеинов в коровьем молоке составляет 1:1 [3].

В норме в процессе переваривания молока и молочных продуктов под воздействием ферментов ЖКТ из А1 β-казеина образуются биологически активные опиоидные пептиды — β-казоморфины: БКМ-5, БКМ-7, БКМ-9 [4]. β-казоморфины являются лигандами μ-опиоидных рецепторов [5, 6–9]. Есть данные о том, что БКМ-5 из коровьего молока представлен в сыворотке детей на грудном вскармливании, матери которых употребляли коровье молоко [10]. БКМ-7 также определяется в крови и моче детей кормящих женщин, получавших коровье молоко [11–13].

Известно, что в определенных условиях in vitro (при изменении pH и комбинации ферментов, которая не найдена в кишечнике человека) А2 β-казеин также может перевариваться с образованием БКМ-7 [14]. Кроме того, известно, что БКМ-7 высвобождается не только из молока, но и из йогуртов и сыров и других молочных продуктов [15, 16].

Третий натуральный казоморфин, представляющий интерес, — БКМ-9. Этот казоморфин получается из А2-типа β-казеина [1, 4, 17]. БКМ-9 не обладает выраженной опиоидной активностью. Его аффинность к μ-опиоидным рецепторам составляет 1/4 от аффинности БКМ-7 [5]. Интересно, что у БКМ-9 отмечена антигипертензионная способность [18].

В грудном молоке β-казеин представлен только А2-типом, с аминокислотой пролин в 67-й позиции белковой цепи. В аминокислотной последовательности БКМ-7 грудного молока совпадают лишь пять из семи аминокислот, что обуславливает более слабую опиоидную активность БКМ-7 из грудного молока по сравнению с коровьим. Также известно, что количество различных фракций β-казоморфинов снижается в грудном молоке через 2 месяца грудного вскармливания [19], что позволяет предположить, что казоморфин необходим лишь в неонатальном периоде, в том числе для улучшения засыпания [19].

Известно, что μ-опиоидные рецепторы, агонистами которых являются β-казоморфины, широко представлены у человека, включая систему ЖКТ [20]. Активация μ-опиоидных рецепторов играет роль в механизмах моторики кишечника, продукции слизи и гормонов [21] и влияет как на нейроны кишечника, так и на клетки эпителия кишечника напрямую [22, 23]. Например, опиоид кодеин достоверно замедляет моторику тонкого кишечника и, следовательно, общее время продвижения пищи по ЖКТ. Результаты различных исследований показывают, что пептиды с опиоидной активностью, появляющиеся в процессе расщепления казеина, могут быть причиной снижения времени продвижения пищи по ЖКТ, и фракция А1 β-казеина снижает время транзита по сравнению с А2 [24]. В некоторых других исследованиях показано, что казеин и его дериваты снижают сократимость ЖКТ [25–29].

В ряде исследований, изучавших влияние различных фракций молочных белков на воспалительные процессы в ЖКТ, показано, что у крыс [24] и мышей [30] А1 β-казеин связан с повышением уровня воспалительного маркера миелопероксидазы (МПО) в кишечнике. Этот эффект элиминируется действием налоксона, подтверждая опиоидзависимый ответ. Известно, что воспаление в кишечнике усиливает активность агонистов μ-опиоидных рецепторов в ингибировании гастроинтестинального транзита и увеличивает экспрессию μ-опиоидных рецепторов в кишечнике мыши [31].

БКМ-7 также увеличивает продукцию муцина в ЖКТ. Слизь в кишечнике играет роль защитного барьера между эпителием и просветом кишечника, однако чрезмерная ее продукция нарушает функцию ЖКТ и взаимодействие бактериальной флоры. Недавно были исследованы возможные механизмы провоспалительного действия БКМ-7 [32]. При употреблении БКМ-7 и БКМ-5 через рот повышается экспрессия провоспалительных маркеров (МПО, ИЛ-4) у мышей. Также было отмечено увеличение уровней иммуноглобулинов, увеличение лейкоцитарной инфильтрации в стенке кишечника и повышение экспрессии toll-like рецепторов в кишечнике. Эта же группа исследователей отмечала подобные иммунные реакции в ЖКТ у мышей, которые получают молоко с преимущественным содержанием фракции А1, по сравнению с мышами, которые получали молоко, содержащее А2 β-казеин [30]. Эти результаты подтверждают провоспалительное действие А1 β-казеина и предполагают патогенетический путь, по которому А1 β-казеин может влиять на различные клинические состояния, включая желудочно-кишечные расстройства.

В клинических исследованиях также были подтверждены описанные эффекты. Так, показано, что употребление молока, содержащего А1 фракцию, усиливает воспаление в кишечнике (при обследовании повышается уровень фекального кальпротектина), что коррелирует с болевым абдоминальным синдромом и вздутием живота. При использовании в питании только А2 β-казеиновой фракции этих симптомов не наблюдается [1, 28].

Известно также, что воспаление, вызванное БКМ-7, может влиять на продукцию/активность лактазы и, возможно, вызывать симптомы нарушения расщепления лактозы у гиперчувствительных индивидуумов. Кроме того, под воздействием воспаления меняется состав микробиоты кишечника, что также влияет на всасывание лактозы. Замедление моторики ЖКТ на фоне вышеописанных причин также влияет на переваривание лактозы, как и других олигосахаридов [1].

Таким образом, становится понятно, что исключение из рациона фракции А1 β-казеина может являться профилактикой не только ухудшения моторики кишечника, которая, в свою очередь, приводит к воспалительным изменениям в стенке кишечника, нарушению всасывания, вздутию, болевому синдрому, возможному нарушению расщепления и всасывания лактозы, но и проблем, связанных с местным иммунным ответом.

Соответственно, предпочтительными для правильного функционирования ЖКТ являются молочные продукты, содержащие А2 β-казеин. В настоящее время существуют целые программы по А2 здоровому питанию, направленные на исключение потенциальных факторов риска нарушения работы ЖКТ и нарушений местного иммунитета. Таким продуктом с «хорошими» белками может быть и коровье молоко от определенных пород животных, в составе которого содержится только А2 фракция β-казеина. Однако в российских условиях проведение такого анализа молока затруднительно.

Альтернативу А2 коровьему молоку могут составлять молоко и молочные продукты, получаемые от коз или овец, поскольку в этих видах молока нет А1 β-казеина. Однако овечье молоко — редкий продукт для средней полосы России. Цельное же козье молоко имеет ряд недостатков по некоторым минералам и витаминам в своем составе (в частности, малое количество фолиевой кислоты и витамина В).

Говоря о вскармливании детей первых лет жизни, в силу разных обстоятельств не получающих грудное вскармливание, было бы корректным рекомендовать специализированные продукты детского питания на основе козьего молока. Обобщая приведенные выше аргументы, такие смеси и каши могут применяться для здорового питания, не вызывая нарушения моторики и воспаления в ЖКТ. Профилактика воспалительных процессов в ЖКТ позволит не только обес­печить ребенку адекватное качество жизни, но и создать естественные условия для формирования местного иммунитета в кишечнике, физиологического баланса микробиоты, которой современная наука отводит все большую роль в развитии здорового организма в целом.

Однако необходимо отметить, что состав смесей на основе козьего молока разнится в зависимости от компании производителя. Учеными активно обсуждается правильность соотношения сывороточных и казеиновых белков в смесях на основе козьего молока. [33].

Так, в смесях МАМАКО белковый компонент адаптирован посредством добавления в смесь сывороточных белков козьего молока, которые обладают высокой питательной активностью по сравнению с сывороточными белками коровьего молока [33] и не коагулируют под действием сычужного фермента. Поэтому смеси МАМАКО легко усваиваются с первых дней жизни. При переходе от стартовой смеси к последующей пропорция сывороточных и казеиновых белков изменяется (табл.), что приближает состав смеси к составу цельного козьего молока, в котором соотношение сывороточных и казеиновых белков составляет 20:80. Именно такое соотношение было рекомендовано Европейским агентством по безопасности продуктов питания в 2012 году на основании множества проведенных исследований [33], однако не все производители прислушиваются к данным рекомендациям.

Помимо отсутствия фракции А1 β-казеина, который обсуждался выше, белковый компонент смеси характеризуется очень низким содержанием α-s1-казеина. Этот белок обладает высокой способностью к коагуляции, поэтому его минимальное содержание в смесях МАМАКО позволяет получить при переваривании рыхлый творожистый сгусток, легкодоступный пищеварительным ферментам.

Кроме того, улучшению функционирования ЖКТ способствуют и другие компоненты этих смесей, такие как пребиотики GOS и FOS в соотношении 9:1, которые способствуют поддержанию микрофлоры кишечника, обладают противовоспалительной активностью, нуклеотиды. Включение в состав смесей длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот — архидоновой и докозагексаеновой в соотношении 2:1, в сочетании с линолевой и альфа-линоленовой полиненасыщенными жирными кислотами семейств омега-3 и омега-6, не только оказывает положительное влияние на когнитивное развитие ребенка, но и дополняет профилактический эффект смесей в отношении воспалительных процессов ЖКТ. Углеводный компонент смесей не содержит крахмал, сложный для усвоения детьми первых месяцев жизни ввиду низкой активности амилазы [34]. Нормальное состояние и функционирование кишечника, в свою очередь, способствует хорошему усвоению питательных веществ и профилактике алиментарно-дефицитных состояний у ребенка.

В смеси МАМАКО добавлен комплекс витаминов и минералов, с повышенным содержанием железа, кальция, селена, йода, витамина D₃, аскорбиновой и фолиевой кислоты (табл.). Количество железа во всех формулах строго соответствует возрастным рекомендациям НИИ питания РАМН [34], благодаря чему смеси могут быть также рекомендованы в качестве профилактики железодефицитной анемии.

Для детей старше 4–6 месяцев в качестве здорового питания и профилактики различных расстройств ЖКТ, алиментарно-дефицитных состояний могут быть рекомендованы каши МАМАКО на основе козьего молока, обогащенные витаминно-минеральным комплексом с повышенным содержанием кальция, железа и йода.

Итак, продукты, не содержащие А1 β-казеин, — каши и адаптированные смеси МАМАКО с использованием «правильного» соотношения казеиновых и сывороточных белков, адекватных количеств витаминов и минералов, пробиотиков и бифидобактерий позволяют не только профилактировать алиментарно-дефицитные состояния, обеспечивать полноценное питание ребенка, но и создают условия для качественного функционирования местного иммунного ответа.

Литература

1. Pal S., Woodford K., Kukuljan S., Ho S. Milk Intolerance, Beta-Casein and Lactose // Nutrients. 2015, 7, 7285–7297.
2. Formaggioni P., Summer A., Malacarne M., Mariani P. Milk protein polymorphism: Detection and diffusion of the genetic variants in Bos genus // Ann. Fac. Med. Vet. Univ. Parma. 1999, 19, 127–165.
3. De Noni R. J., FitzGerald H. J. T., Korhonen Y., Le Roux C. T., Livesey I., Thorsdottir D., Tomé R. W. Scientific Report of EFSA prepared by a DATEX Working Group on the potentialhealth impact of b-casomorphins and related peptides // EFSA Sci. Rep. 2009, 231, 1–107.
4. Boutrou R., Gaudichon C., Dupont D., Jardin J., Airinei G., Marsset-Baglieri A., Benamouzig R., Tomé D., Leonil J. Sequential release of milk protein-derived bioactive peptidesin the jejunum in healthy humans // Am. J. Clin. Nutr. 2013, 97, 1314–1323.
5. Jinsmaa Y., Yoshikawa M. Enzymatic release of neocasomorphin and b-casomorphin from bovine beta-casein // Peptides. 1999, 20, 957–962.
6. Brantl V., Teschemacher H., Henschen A., Lottspeich F. Novel opioid peptides derived from casein (b-casomorphins). I. Isolation from bovine casein peptone // Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1979, 360, 1211–1216.
7. Henschen A., Lottspeich F., Brantl V., Teschemacher H. Novel opioid peptides derived from casein (b-casomorphins). II. Structure of active components from bovine casein peptone // Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1979, 360, 1217–1224.
8. Lottspeich F., Henschen A., Brantl V., Teschemacher H. Novel opioid peptides derived from casein (b-casomorphins). III. Synthetic peptides corresponding to components from bovine casein peptone // Hoppe Seylers Z. Physiol. Chem. 1980, 361, 1835–1839.
9. Brantl V., Teschemacher H., Blasig J., Henschen A., Lottspeich F. Opioid activities of beta-casomorphins // Life Sci. 1981, 28, 1903–1909.
10. Wasilewska J., Kaczmarski M., Kostyra E., Iwan M. Cow’s-milk-induced infant apnoea with increased serum content of bovine b-casomorphin-5 // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2011, 52, 772–775.
11. Wasilewska J., Sienkiewicz-Szlapka E., Kuzbida E., Jarmolowska B., Kaczmarski M., Kostyra E. The exogenous opioid peptides and DPPIV serum activity in infants with apnoea expressed as apparent life threatening events (ALTE) // Neuropeptides. 2011, 45, 189–195.
12. Kost N. V., Sokolov O. Y., Kurasova O. B., Dmitriev A. D., Tarakanova J. N., Gabaeva M. V., Zolotarev Y. A., Dadayan A. K., Grachev S. A., Korneeva E. V. et al. b-casomorphins-7 in infants on different type of feeding and different levels of psychomotor development // Peptides. 2009, 30, 1854–1860.
13. Sokolov O., Kost N., Andreeva O., Korneeva E., Meshavkin V., Tarakanova Y., Dadayan A., Zolotarev Y., Grachev S., Mikheeva I. et al. Autistic children display elevated urine levels ofbovine casomorphin-7 immunoreactivity // Peptides. 2014, 56, 68–71.
14. Cielinkska A., Kostyra E. B., Kostyra H., Olenski K., Fiedorowicz E., Kaminski S. A. Milk from cows of different b-casein genotypes as a source of b-casomorphin-7 // Int. J. Food Sci. Nutr. 2012, 63, 426–430.
15. Nguyen D. D., Solah V. A., Johnson S. K., Charrois J. W., Busetti F. Isotope dilution liquid chromatography-tandem mass spectrometry for simultaneous identification and quantification of beta-casomorphin 5 and beta-casomorphin 7 in yoghurt // Food Chem. 2014, 146, 345–352.
16. Janer C., Arigoni F., Lee B. H., Peláez C., Requena T. Enzymatic ability of Bifidobacterium animalis subsp. lactis to hydrolyze milk proteins: Identification and characterization of endopeptidase O // Appl. Environ. Microbiol. 2005, 71, 8460–8465.
17. Wada Y., Lonnerdal B. Bioactive peptides released from in vitro digestion of human milk with or without pasteurization // Pediatr. Res. 2015, 77, 546–553.
18. Saito T., Nakamura T., Kitazawa H., Kawai Y., Itoh T. Isolation and structural analysis of antihypertensive peptides that exist naturally in Gouda cheese // J. Dairy Sci. 2000, 83, 1434–1440.
19. Jarmolowska B., Sidor K., Iwan M., Bielikowicz K., Kaczmarski M., Kostyra E., Kostrya H. Changes of b-casomorphin content in human milk during lactation // Peptides. 2007, 28, 1982–1986.
20. Pleuvry B. J. Opioid receptors and their ligands: Natural and unnatural // Br. J. Anaesth. 1991, 66, 370–380.
21. Zoghbi S., Trompette A., Claustre J., El Homsi M., Garzon J., Jourdan G., Scoazec J. Y., Plaisancié P. b-Casomorphin-7 regulates the secretion and expression of gastrointestinal mucins through a b-opioid pathway // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G1105–G1113.
22. Lang M. E., Davison J. S., Bates S. L., Meddings J. B. Opioid receptors on guinea-pig intestinal crypt epithelial cells // J. Physiol. 1996, 497, 161–174.
23. Greenwood-Van Meerveld B., Gardner C. J., Little P. J., Hicks G. A., Dehaven-Hudkins D. L. Preclinical studies of opioids and opioid antagonists on gastrointestinal function // Neurogastroenterol. Motil. 2004, 16, 46–53.
24. Barnett M. P., McNabb W. C., Roy N. C., Woodford K. B., Clarke A. J. Dietary A1 b-casein affects gastrointestinal transit time, dipeptidyl peptidase-4 activity, and inflammatory status relative to A2-casein in Wistar rats // Int. J. Food Sci. Nutr. 2014, 65, 720–727.
25. Becker A., Hempel G., Grecksch G., Matthies H. Effects of beta-casomorphin derivatives on gastrointestinal transit in mice // Biomed. Biochim. Acta 1990, 49, 1203–1207.
26. Defilippi C., Gomez E., Charlin V., Silva C. Inhibition of small intestinal motility by casein: A role of beta casomorphins? // Nutrition. 1995, 11, 751–754.
27. Mihatsch W. A., Franz A. R., Kuhnt B., Hogel J., Pohlandt F. Hydrolysis of casein accelerates gastrointestinal transit via reduction of opioid receptor agonists released from casein in rats // Biol. Neonate. 2005, 87, 160–163.
28. Schulte-Frohlinde E., Schmid R., Brantl V., Schusdziarra V. Effect of bovine-casomorphin-4-amide on gastrointestinal transit and pancreatic endocrine function in man. In Beta-Casomorphins and Related Peptides: Recent Developments; Brantl V., Teschemacher H., Eds.; VCH Weinheim: New York, NY, USA, 1994; p. 155–160.
29. Daniel H., Vohwinkel M., Rehner G. Effect of casein and beta-casomorphins on gastrointestinal motility in rats // J. Nutr. 1990, 120, 252–257.
30. Ul Haq M. R., Kapila R., Sharma R., Saliganti V., Kapila S. Comparative evaluation of cow-casein variants (A1/A2) consumption on Th2-mediated inflammatory response in mouse gut // Eur. J. Nutr. 2014, 53, 1039–1049.
31. Pol O., Sasaki M., Jimenez N., Dawson V. L., Dawson T. M., Puig M. M. The involvement of nitric oxide in the enhanced expression of b-opioid receptors during intestinal inflammation in mice // Br. J. Pharmacol. 2005, 145, 758–766.
32. Ul Haq M. R., Kapila R., Saliganti V. Consumption of b-casomorphins-7/5 induce inflammatory immune response in mice gut through Th2 pathway // J. Funct. Foods 2014, 8, 150–160.
33. SCIENTIFIC OPINION. Scientific Opinion on the suitability of goat milk protein as a source of protein in infant formulae and in follow-on formulae1. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA)2, 3 European Food Safety Authority (EFSA), Parma, Italy EFSA Journal. 2012; 10 (3): 2603.
34. Тутельян В. А. Детское питание. Руководство для врачей. МИА, 2015. 309–311 с.

Н. Б. Кузьменко*, кандидат медицинских наук
А. Н. Кузина**

* ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, Москва
** ТМ МАМАКО, Москва

¹ Контактная информация: 4akuzina@gmail.com