Молекулярно-генетические аспекты диагностики гипертрофических кардиомиопатий у детей

Гипертрофические кардиомиопатии (ГКМП) рассматриваются как гетерогенная группа заболеваний миокарда, которые сопровождаются механической дисфункцией сердца, гипертрофией миокарда или дилатацией камер и определяют высокий потенциальный риск внезапной смерти. Характерны специфические морфофункциональные изменения кардиомиоцитов и неуклонно прогрессирующее течение заболевания, которое в ряде случаев сопряжено с высокой угрозой развития тяжелых, жизнеугрожающих аритмий. Это одна из наиболее распространенных форм первичных кардиомиопатий [1, 2].

Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца при первичных кардиомиопатиях или быть частью системного заболевания (вторичные кардиомиопатии) [3]. В случае старта заболевания в детском возрасте наиболее часто имеет место генетическая природа кардиомиопатии.

Внедрение в широкую врачебную практику современных визуализирующих методов: эхокардиографии (ЭХО-КГ), допплерографии, однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца, а также мониторирование электрокардио­графии (ЭКГ) сыграло решающую роль для раннего выявления больных, мониторинга их состояния и обоснования лечебной тактики [4, 42]. Современные подходы к лечению больных ГКМП помимо медикаментозной терапии включают хирургические методы [2]. Однако, несмотря на совершенствование диагностики и лечения, в данной группе пациентов сохраняется высокий риск внезапной смерти. «На самом деле нет никаких способов лечения гипертрофической кардиомиопатии. Вы можете лечить симптомы, такие как боли в груди или аритмию, однако это не повлияет на главную проблему», — заметил Кристин Сейдман (Christine Seidman) профессор медицины в Женском госпитале Брайтама и Центре медицинских исследователей Говарда Хьюза [5].

Морфологической основой ГКМП является массивная (более 1,5 см) гипертрофия миокарда левого и/или в редких случаях правого желудочка, чаще асимметричная — за счет утолщения межжелудочковой перегородки (МЖП), с развитием обструкции выходного тракта левого желудочка (ЛЖ) при отсутствии известных причин (артериальной гипертензии, пороков и специфических заболеваний сердца). Типичны морфологические изменения в виде аномалии архитектоники сократительных элементов миокарда (гипертрофия и дезориентация мышечных волокон), фибротические изменения мышцы сердца, уменьшение просвета мелких интрамиокардиальных сосудов вследствие их сдавления миокардиальными «мостиками» [6]. Гистологическая картина при ГКМП характеризуется увеличением размера и специфической дезорганизацией кардиомиоцитов, разрастанием межклеточных соединительнотканных структур и фиброзом различной степени выраженности [7]. Отмечаются существенные нарушения симпатической иннервации сердца, кроме того, кардиомиоциты обычно перегружены кальцием, что приводит к нарушению их способности к расслаблению [6, 5].

Возраст начала заболевания, выраженность и морфологический вариант гипертрофии стенок камеры ЛЖ, а также степень обструкции выходного тракта ЛЖ и выраженность нарушений сердечного ритма при ГКМП сильно варьируют. В результате фиброзных изменений, увеличения жесткости и толщины стенок снижается объем полости ЛЖ и нарушается ее наполнение — развивается диастолическая дисфункция, вследствие неполного смыкания створок клапана формируется митральная регургитация, прогрессирует ишемия миокарда. Как правило, сократительная способность при гипертрофии миокарда длительное время остается сохранной, однако у 5–10% пациентов заболевание прогрессирует до конечной стадии ГКМП, с усиливающимся снижением систолической функции и развитием сердечной недостаточности [1–3].

Первые признаки гипертрофии миокарда зачастую появляются в подростковом или раннем молодом возрасте, причем детский и молодой возраст дебюта з��болевания рассматривается как фактор риска неблагоприятного исхода [8]. Манифестация заболевания может включать одышку, сердцебиение, нарушение толерантности к физической нагрузке, ангинозные боли, синкопальные состояния и/или внезапную сердечную смерть (ВСС) [9]. Отмечено, что изучение случаев внезапной смерти у детей и молодых взрослых установило преобладание среди причин исхода гипертрофической кардиомиопатии и синдрома удлиненного интервала QT [10].

В большинстве случаев ГКМП носит семейный характер и наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу [5]. Как правило, причиной заболевания у всех членов семьи является одна и та же мутация, вероятность ее передачи потомкам составляет 50% без преимущественного поражения какого-либо пола. Некоторая часть спорадических случаев ГКМП, когда в семье нет больных родственников, развиваются в результате мутаций de novo. В этих случаях мутация, однажды возникнув, передается потомкам по законам менделевского наследования, с вероятностью 50%, и заболевание приобретает семейный характер [11].

По результатам ряда исследований ГКМП, распространенность известного фенотипа заболевания в общей популяции в разных странах мира является более высокой, чем считалось ранее, и составляет 0,2% (1:500 человек) [3]. ГКМП может диагностироваться в любом возрасте — от первых дней до последней декады жизни, независимо от пола и расовой принадлежности. Однако преимущественно заболевание формируется у лиц молодого трудоспособного возраста, в наиболее продуктивном периоде жизни, что подчеркивает социальное значение проблемы ранней диагностики заболевания и своевременного лечения больных. Ежегодная смертность больных ГКМП у взрослых больных составляет 1–3%, у детей и подростков достигает 4–6% [8].

Этиология

В настоящее время известно более 50 мутаций, ассоциированных с ГКМП, обнаруженных в локусах генов, кодирующих структуру и функцию сократительных белков миокарда. Генный дефект заключается в нарушении последовательности аминокислот или в замене одной аминокислоты на другую. Впервые аномальный ген ГКМП, локализующийся на 14-й хромосоме и получивший название FHC-1 (ген семейной гипертрофической кардиомиопатии), удалось идентифицировать J. Jarcho и соавт. в 1989 г. [3]. Наиболее частыми при ГКМП являются мутации гена тяжелых цепей β-миозина, гена сердечного тропонина Т, гена α-тропомиозина и гена белка С, связывающего миозин [12] (табл. 1).

Мутация гена тяжелой цепи β-миозина (MYH7) впервые была описана в 1990 г., после чего чуть меньше четверти столетия интенсивных поисков обнаружили весьма «обширную и ошеломительную гетерогенность генетического субстрата ГКМП» [13, 14].

Накопление информации о генетической основе ГКМП установило, что среди больных с позитивным генетическим тестом примерно в 70–80% случаев обнаруживаются мутации доказанной или сомнительной патогенности в двух генах — гене тяжелой цепи β-миозина (MYH7) и гене миозин-связывающего протеина С (MYBCP3), в то время как мутации других генов, включая тропонин Т, тропонин I, α-тропомиозин и кардиальный α-актин, ответственны за патологию у малой части больных (1–5%) [13–15]. Отмечено также, что у «генотип-позитивных» лиц гипертрофия ЛЖ может развиться к шестой или седьмой декаде жизни, а у части носителей мутаций ГКМП не возникает вообще [16, 17].

Описанные при ГКМП генетические дефекты характеризуются высокой популяционной специфичностью, разной степенью пенетрантности, выраженностью морфологических и клинических проявлений [18]. К наиболее частым причинам заболевания в странах Западной Европы и США относятся мутации в генах тяжелой цепи β-миозина и миозин-связывающего белка С, в России — мутации в гене тяжелой цепи сердечного β-миозина (β-МНС). Согласно данным банка образцов крови пациентов с ГКМП и их родственников в лаборатории медицинской генетики Российского кардиологического научно-производственного комплекса (РКНПК) МЗ РФ, мутации в гене тяжелой цепи β-миозина являются причиной 17% всех и 25% семейных случаев заболевания [18, 14].

Молекулярно-генетические методы исследования были признаны «золотым стандартом» диагностики гипертрофической кардиомиопатии, так как генетические мутации определяют фенотип, включая клинику начала болезни, так и особенности течения, вероятность жизнеугрожающих аритмий, неблагоприятного исхода и, следовательно, персонифицированный подход к стратегии ведения пациента [15, 17, 18, 43].

При полном скрининге всех известных генов, ответственных за развитие ГКМП, в 60% семейных случаев удается выявить соответствующие мутации. Аналогичный объем исследований у больных со спорадическими формами ГКМП позволяет установить молекулярную причину заболевания не более чем у 30% членов семьи [17].

Известны более 20 генов, кодирующих три функциональные класса белков, мутации в которых могут привести к заболеванию: белки миофиламентов, Z-дисков и вовлеченные в сигнальный путь регуляции Са²⁺ — опосредованного высвобождения кальция (табл. 2) [5]. Интересно отметить, что гипертрофическая, рестриктивная и дилатационная кардиомиопатии являются аллельными заболеваниями. В большинстве указанных генов выявлены мутации, определяющие различные варианты ремоделирования сердца (структурные нарушения кардиомиоцитов и геометрические изменения камер) [19].

Известно, что генетический дефект возникает при мутациях в генах, каждый из которых кодирует компоненты белков кардиального саркомера и определяет развитие гипертрофии миокарда. В настоящее время идентифицировано около 1400 мутаций генов, ответственных за развитие данного заболевания [20]. Саркомерные белки миокарда представляют сложный комплекс толстых и тонких миофиламентов, циклическое движение которых друг относительно друга обеспечивает чередование мышечного сокращения и расслабления. Этот процесс жестко зависит от изменений концентрации кальция и обеспечивается за счет энергии, освобождающейся при гидролизе аденозинтрифосфата [21]. Большинство генетических изменений в генах саркомерных белков, способствующие ГКМП, обеспечивают синтез стабильного белка с точечными заменами одной аминокислоты на другую (миссенс-мутации) [18]. Предположительно, большинство этих мутаций реализуются по доминант-негативному механизму, при этом измененный белок синтезируется в значительном количестве, встраивается в саркомер и нарушает его функцию. Гипертрофия миокарда и ремоделирование желудочков могут рассматриваться как компенсаторный ответ на биофизическую и механическую несостоятельность саркомерного комплекса [15].

Генетический скрининг

Большинство генетических форм ГКМП связаны с мутациями в генах миофиламентов (табл. 2). Мутации в двух генах — MYH7 и MYBPC3 — ответственны за 15–25% всех случаев заболевания. В настоящее время известны более 1000 мутаций, ассоциированных с ГКМП [3, 44]. Большинство мутаций редки, встречаются в малом количестве семей, поэтому для полного и достоверного описания конкретного генетического варианта заболевания больных, как правило, бывает недостаточно.

Сроки манифестации и выраженность гипертрофии миокарда значительно варьируют даже в пределах одной семьи, это затрудняет клиническую интерпретацию генетических находок. Тем не менее, известны некоторые мутации, ассоциированные с достоверно высоким риском ВСС и низкой выживаемостью, а также относительно мягкие, прогностически благоприятные варианты. Например, было показано, что предполагаемая продолжительность жизни пациентов — носителей мутаций p.Arg403Gln, p.Arg453Cys, p.Arg719Gln и p.Arg719Trp в гене MYH7 — составляет 40–45 лет, тогда как выживаемость носителей мутации p.Val606Met в том же гене практически не изменена [18]. Мутации p.Glu451Gln в гене MyBPC3 и p.Arg92Gln в гене TNNT2 также ассоциированы с неблагоприятным прогнозом и высоким риском внезапной смерти [3, 20]. Клиническая картина заболевания у пациентов, носителей двух и более мутаций, отличается более ранней манифестацией по сравнению с другими членами семьи, быстрым прогрессированием и высоким риском жизнеугрожающих аритмий [9].

По результатам молекулярно-генетических исследований, доля больных с двумя мутациями в заинтересованных генах составляет около 5% [18]. На долю мутаций в генах белков Z-дисков и белков, регулирующих кальциевый метаболизм, приходится не более 1% мутаций [22], поэтому данные гены редко включают в программы диагностического скрининга.

В 2011 г. было опубликовано первое международное руководство по генетическому тестированию при каналопатиях и кардиомиопатиях, уточняющее рекомендации по ДНК-диагностике ГКМП [23]. Расширенный или избирательный поиск мутаций в генах (MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1) рекомендован всем пациентам, у которых установлен диагноз гипертрофической кардиомиопатии, основанный на данных персонального и семейного анамнеза, а также электрокардиографических и эхокардиографических критериях заболевания [17, 18]. Для правильной верификации диагноза был разработан алгоритм выявления ГКМП среди членов семей пробанда (согласно Европейским рекомендациям по ведению пациентов с ГКМП от 2011 г.).

Генетическое тестирование для постановки окончательного диагноза рекомендуется проводить всем больным ГКМП, так как мутации генов, кодирующих протеины саркомеров, идентифицируют у 60% пациентов с наследственными формами заболевания и у 40% — при спорадических случаях болезни [24]. Кроме того, обследование клинически благополучных членов семьи пробандов с ГКМП позволяет пересмотреть классификацию болезни в соответствии с вновь выявленными однонуклеотидными вариантами [6].

Тестирование, основанное на ДНК-анализе, нередко позволяет выявить новые типы последовательности аминокислотных остатков с невыясненной патогенностью (так называемые «варианты неопределенной значимости») [25]. Так, появляются мутации, приводящие к гипертрофии миокарда ЛЖ, не связанные с ГКМП. Для данных состояний не характерны обширные гистологические изменения в виде классических признаков неупорядоченного положения миофибрилл и кардиомиоцитов (феномен «disarray») и молекулярных нарушений (избыточного накопления гликогена в кардиомиоцитах). Если при гипертрофических кардиомиопатиях определяется более 5% вовлеченности ткани, то без ГКМП — только около 1% [24] (табл. 3).

Данные особенности обеспечивают более благоприятное течение указанных заболеваний.

Патогенетические механизмы

Последствия измененных биофизических свойств сократительных белков могут непосредственно влиять на производительность саркомеров, клеточную биологию миоцитов и энергетические процессы в миокарде. Благодаря наличию мутированных и нормальных белков в саркомерах, регулируемая сократимость может стать дезорганизованной. Биофизические изменения в мутированных саркомерах вызывают нарушения внутриклеточного обмена кальция (Са

²⁺), что, в свою очередь, сопровождается неоднородностью возникновения и проведения электрического импульса, предрасполагая к возникновению аритмий, что подтверждается экспериментальными и клиническими данными [26, 27]. Повышенная АТФ-азная активность из-за мутаций саркомеров может также обусловливать более высокую потребность миокарда в энергии, при неадекватном восполнении которой происходит ускоренная гибель миоцитов с образованием в миокарде фокальных рубцовых изменений [26].

Нарушение регуляции внутриклеточного Са²⁺, как основного модулятора сокращения и релаксации миоцитов, может активировать гипертрофию и дисфункцию миокарда, подверженного стрессовому воздействию. Нарушение обмена Са²⁺ в целом и повышение его концентрации внутри клетки являются центральными механизмами в патогенезе ГКМП [27]. Доказано, что мутации белков саркомеров, в частности тонких филаментов (например, мутации кардиального тропонина Т), в действительности повышают чувствительность контрактильных элементов к Са²⁺ и усиливают силу сокращения [26]. Биофизический анализ мутированных белков саркомера, являющихся «гиперконтрактильными», с завышенными энергетическими затратами для продукции силы сокращения, привел исследователей к более специфической гипотезе: молекулярная основа ГКМП представлена клеточным энергетическим дефицитом, в результате неэкономной функции саркомеров [19]. Измененные биофизические силы и дисбаланс внутриклеточного Са

²⁺ в миоцитах наряду с возросшими энергетическими потребностями подвергают миоциты при ГКМП усиленному стрессовому воздействию [27, 28].

По современным представлениям, существует тесная связь между мутациями белков саркомера и развитием морфологических изменений миокарда при ГКМП [45]. Мутации вызывают нарушения контрактильности миоцитов, что формирует электрическую неоднородность сокращения, диастолическую и затем систолическую дисфункции миокарда. Эти факторы создают неоптимальные условия для движения стенок желудочков, которые в итоге вызывают снижение ударного объема и активируют стресс-индуцированные трофические и митотические факторы (ангиотензин-превращающий фермент 1, ангиотензин II, инсулиновый фактор роста 1, трансформирующий фактор роста бета, фактор некроза опухоли aльфа, интерлейкин-6 и эндотелин-1). Указанные факторы способствуют увеличению входа Са²⁺ в клетку и активации транскрипционных путей, что приводит к формированию различных гистологических и структурных фенотипов ГКМП, включая гипертрофию миокарда, разнонаправленное расположение миоцитов и интерстициальный фиброз [29, 30]. Понимание патогенетических механизмов ГКМП помогает клиницистам обеспечить раннюю диагностику комплекса нарушений, а также определиться с выбором правильной тактики лечения, что существенно улучшает прогноз пациентов.

Патофизиология

Дефект генов, кодирующих структуру миофибрилл саркомеров, приводит к дискоординации их деятельности с последующим формированием фиброза по ходу миофибрилл и утолщением кардиомиоцитов. Установлено, что хаотичность клеточной структуры возникает в областях, еще не имеющих признаков гипертрофии, эта беспорядочность становится аритмогенным субстратом развития желудочковых тахикардий и фибрилляций. Одновременно утолщается интима интрамуральных коронарных артерий, нарушается транспорт кислорода в утолщенный миокард и возникают ишемия, гибель клеток, склероз в местах повреждения. Стенки желудочков утолщаются, но внутренний размер камеры сердца остается неизменным или даже уменьшается [31].

Систолическая функция в течение длительного времени не изменяется, но при этом резко возрастает ригидность миокарда, повышается конечно-диастолическое давление в камере левого желудочка, что создает динамическую обструкцию, повышает давление в левом предсердии, малом круге кровообращения, а затем тормозит венозный возврат крови в правые отделы сердца. Кроме того, гипертрофированный миокард может анатомически суживать выходной тракт ЛЖ [29].

Степень обструкции варьирует в зависимости от толщины межжелудочковой перегородки, расположения митрального кольца, переднего систолического движения створок митрального клапана и интенсивности сокращения миокарда (поэтому препараты дигиталиса, усиливающие сокращение миокарда, у больных ГКМП противопоказаны).

Клинические наблюдения не выявили корреляции степени обструкции ЛЖ с риском внезапной смерти у больных ГКМП [11]. Однако при сокращении гипертрофированной верхней части межжелудочковой перегородки травмируется передняя створка митрального клапана с развитием опасного осложнения — инфекционного эндокардита створки [32]. Неблагоприятное течение болезни приводит к постепенной дилатации желудочков и снижению сердечного выброса, что клинически проявляется появлением синкопальных состояний и прогрессированием сердечной недостаточности [11, 33].

Генетическое разнообразие фенокопий гипертрофической кардиомиопатии

В отсутствие генетического подтверждения ГКМП остается диагнозом исключения — при отсутствии известных причин утолщения стенок сердца (длительной стойкой артериальной гипертензии, врожденного аортального стеноза, синдрома спортивного сердца и т. д.). В последние годы все большее распространение получают новые технологии секвенирования (NGS, New Generation Sequencing), которые позволяют одновременно анализировать большое количество генов. Первые результаты использования NGS в диагностике ГКМП привели к появлению большого количества новых данных: неописанных генетических вариантов, генов-кандидатов, расширению представлений о клинической вариабельности заболевания [14, 34, 35].

В результате анализа методами NGS расширенных панелей более сотни генов было показано, что не менее 5% больных с первичным диагнозом «гипертрофическая кардиомиопатия» являются носителями мутаций в генах, отвечающих за другие группы заболеваний (так называемые фенокопии) [14]. Существует большое количество наследственных болезней, при которых гипертрофия миокарда встречается как часть более широкого симптомокомплекса. В первую очередь к ним относятся многие прогрессирующие нервно-мышечные заболевания, наследственные болезни накопления и различные наследственные синдромы с вовлечением сердца [34, 35]. Большинство наиболее часто встречающихся фенокопий ГКМП, стартуют, как правило, в детском возрасте (табл. 4).

Обследование и лечение больных с гипертрофией миокарда требует согласованной работы мультидисциплинарной команды врачей: кардиологов, хирургов, неврологов, генетиков, биохимиков, врачей инструментальной диагностики [36].

Классификация

Классификация ГКМП основывается на наличии или отсутствии градиента давления в выходном тракте ЛЖ: обструктивная и необструктивная. Различают три гемодинамических варианта обструктивной ГКМП: с субаортальной обструкцией в покое (с базальной обструкцией); с лабильной обструкцией, характеризующейся значительными спонтанными колебаниями внутрижелудочкового градиента давления без видимой причины; с латентной обструкцией, которая вызывается только при нагрузке и провокационных фармакологических пробах (при приеме нитратов или внутривенном введении изопротеренола) [37].

В зависимости от значений градиента давления, согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (P. Spirito, F. Girolami), выделяют четыре стадии ГКМП [38] (табл. 5).

Механизм появления градиента давления в полости ЛЖ — обструкция, возникающая под влиянием ряда факторов: уменьшения размера выносящего тракта в диастолу и гипертрофии стенок ЛЖ, обычно затрагивающей переднебазальные отделы; переднего смещения митрального клапана в сторону полости ЛЖ с уменьшением его полости и увеличением размеров его створок. Значительный вклад в процесс ремоделирования ЛЖ вносят гипердинамический тип сокращений, вызывающий высокоскоростной поток через суженный выносящий тракт, вследствие чего митральные створки притягиваются к МЖП, создавая эффект Вентури; а также первичные нарушения в геометрии ЛЖ, затрагивающие папиллярные мышцы и митральный клапан, увеличивающие натяжение сухожильных створочных хорд [3, 7, 39].

Симптомы болезни разнообразные и малоспецифичные, связаны с гемодинамическими нарушениями, ишемией миокарда, патологией вегетативной регуляции кровообращения и нарушением электрофизиологических процессов в сердце. Диапазон клинических проявлений крайне велик: от бессимптомных до неуклонно прогрессирующих и трудноподдающихся медикаментозному лечению форм, сопровождающихся тяжелой сердечной недостаточностью, в том числе осложненных инфекционным поражением клапана [8]. В ходе диагностики ГКМП рассматриваются факторы риска внезапной смерти, определяющие необходимость интервенционных методов лечения (табл. 6).

Лечебная тактика

Основу медикаментозной терапии ГКМП составляют препараты с отрицательным инотропным действием: β-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Предпочтение отдается β-блокаторам без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол) [40]. Применение блокаторов медленных кальциевых каналов при гипертрофической кардиомиопатии основано на снижении уровня свободного кальция в кардиомиоцитах, способствующего нивелированию асинхронности их сокращения, улучшению расслабления миокарда и снижению его сократимости, торможению процессов гипертрофии миокарда. Среди блокаторов кальциевых каналов препаратом выбора, благодаря большей выраженности отрицательного инотропного действия и оптимальному профилю фармакологических свойств, является верапамил (Изоптин, Финоптин) [20].

Следует отметить, что β-адрено­блокаторы (за исключением соталола) и антагонисты кальция обладают слабой антиаритмической активностью, в то время как частота опасных желудочковых и суправентрикулярных аритмий у больных ГКМП чрезвычайно велика. Поэтому применение антиаритмических препаратов у этой категории больных сохраняет актуальность, среди которых хорошим спектром эффективности и безопасности обладает дизопирамид. Все большее распространение получают инвазивные методы лечения (чрез­аортальная септальная миэктомия, вальвулопластика или протезирование митрального клапана, чрескожное иссечение межжелудочковой перегородки, двухкамерная электрокардиостимуляция и др.) [40].

Стратегия лечебных мероприятий при ГКМП достаточно сложна и предполагает индивидуальный анализ всего комплекса клинических, анамнестических, гемодинамических показателей, мониторинг функций сердца и профилактику тромбоэмболических и инфекционных осложнений [3, 5, 20]. Особое место в определении заболевания занимает молекулярно-генетический анализ, поскольку продолжается активный поиск инновационных методов лечения пациентов с ГКМП, включая инновационные способы терапии с учетом особенностей генетических мутаций [41].

Первичная гипертрофическая кардиомиопатия у детей

Согласно результатам исследования G. S. Soor и соавт., первичная гипертрофическая кардиомиопатия (ПГКМП) встречается у детей с частотой 5 случаев на 1 миллион. Заболевание диагностируется преимущественно на первом году жизни или в подростковом периоде в зависимости от степени прогрессирования заболевания, наличия или отсутствия обструкции выводного тракта левого желудочка. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки [3].

У 35% новорожденных и пациентов первого года жизни ПГКМП протекает бессимптомно, поводом для обследования является наличие при аускультации систолического шума в области сердца, у 25% — признаков сердечной недостаточности II–III степени [39]. У детей старше одного года заболевание может протекать бессимптомно и выявляться случайно при проведении медицинского осмотра или вследствие возникновения жалоб на предобморочные или обморочные состояния, боль в области сердца, сердцебиение, одышку и быструю утомляемость при физической нагрузке, которые являются поводом для углубленного обследования. После появления обструкции выводного отдела левого желудочка наблюдается быстрое прогрессирование симптомов заболевания. ПГКМП в 40–49% случаев носит семейный характер, при этом у 70% родителей и их детей обнаруживаются идентичные формы заболевания [20, 38, 39].

Заключение

ГКМП характеризуется ранним началом заболевания, выраженной гипертрофией миокарда левого желудочка, прогрессирующим течением заболевания, в большинстве случаев имеют место семейные формы гипертрофической кардиомиопатии. Для ранней диагностики семейной формы ГКМП необходимо тщательное клинико-инструментальное обследование больного (пробанда) и его прямых родственников, включая обязательный молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск мутаций в генах, кодирующих белки сердечного саркомера. Своевременная молекулярно-генетическая диагностика гипертрофических кардиомиопатий создает возможности персонифицированного подхода к ведению больных разного возраста и улучшения их прогноза.

Литература

1. ASS/ANA/NASPE Guidelines for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices // J of American College of Cardiology. 2006. 27 (May). P. 256–290.
2. Elliott P. M., Anastasakis A., Borger M. A. et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. The Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur Heart J. 2015. № 55.
3. Maron B. J., McKenna W. J., Danielson G. K. et al. American College of Cardiology/European Society of Cardiology clinical expert consensus document on hypertrophic cardiomyopathy. A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines // J. Amer. Coll. Cardiol. 2003. № 42 (9). P. 1687–1713.
4. Ashrafian H., Redwood C., Blair E. et al. Hypertrophic cardiomyopathy: a paradigm for myocardial energy depletion // Trends Genet. 2003. P. 263–268.
5. НRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies // Europace. 2011. Vol. 13. P. 1077–1109.
6. Davies M. J., McKenna W. J. // Histopathology. 1995. V. 26. Р. 493–500.
7. Lai Z. Y., Shih C. M., Chang N. C., Wang T. C. Clinical and morphologic features of hypertrophic cardiomyopathy // Jpn Heart J. 1999. Vol. 40. № 2. P. 155–164.
8. Maron B. J., Maron M. S. Hypertrophic cardiomyopathy // Lancet. 2013. Vol. 381. № 9862. P. 242–255.
9. Ruggiero A., Chen S. N., Lombardi R. et al. Pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy caused by myozenin 2 mutations is independent of calcineurin activity // Cardiovasc. 2013. № 97. P. 44–54.
10. Allegue C., Gil R., Blanco-Verea A. et al. Prevalence of HCM and long QT syndrome mutations in young sudden cardiac death-related cases // Int J Legal Med. 2011. № 125. P. 565–572.
11. Maron B. J. Contemporary insights and strategies for risk stratification and prevention of sudden death in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2010. Vol. 121. № 3. P. 445–456.
12. Maron B. J., Rowin E. J., Casey S. A. et al. Risk stratification and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy > 60 years of age // Circulation. 2013. Vol. 127. № 5. P. 585–593.
13. Geisterfer-Lowrance A. A., Kass S., Tanigawa G. et al. A molecular basis for familial hypertrophic cardiomyopathy // New Engl. J. Med. 1990. № 62. P. 999-10-06.
14. Lopes L. R., Zekavati A., Syrris P. et al. Genetic complexity in hypertrophic cardiomyopathy revealed by high-throughput sequencing // J. Med. Gen. 2013. № 50 (4). P. 228–239.
15. Ho C. Y. Hypertrophic cardiomyopathy in 2012 // Circulation. 2012. № 125. P. 1432–1438.
16. Ho C. Y. Hypertrophic cardiomyopathy: preclinical and early phenotype // J. Cardiovasc. Trans. Res. 2009. № 2. P. 462–470.
17. Landstrom A. P., Ackerman M. J. Mutation type is not clinically useful in predicting prognosis in hypertrophic cardiomyopathy // Circulation. 2010. № 122. P. 2441–2449.
18. Konno T., Chang S., Seidman J. G. et al. Genetics of hypertrophic cardiomyopathy // Curr. Opin. Cardiol. 2010. № 25 (3). P. 205–209.
19. Ehlermann P., Weichenhan D., Zehelein J. et al. Adverse events in families with hypertrophic or dilated cardiomyopathy and mutations in the MYBPC3 gene // BMC Med Genet. 2008. P. 92–95.
20. Bos J., Towbin J., Ackerman M. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications of genetic testing for hypertrophic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiology. 2009. Vol. 54. P. 201–211.
21. Vikstrom K. L., Leinwand L. A. Contractile protein mutations and heart disease // Curr. Opin. Cell Biol. 1996. Vol. 8. P. 97.
22. Olivotto I., Cecchi F., Poggesi C. et al. Patterns of disease progression in hypertrophic cardiomyopathy: an individualized approach to clinical setting // Circ. Heart Fail. 2012. № 5. P. 535–546.
23. McKeown P., Muir A. R. Risk assessment in hypertrophic cardiomyopathy: contemporary guidelines hampered by insufficient evidence // Heart. 2011. № 99 (8). P. 511–512.
24. Muir A. R., Menown I. B. A. Genetic biomarkers in cardiovascular disease // Biomarkers Med. 2013. № 7 (4). P. 497–499.
25. Watkins H., Ashrafian H., McKenna W. J. The genetics of hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2008. № 94. P. 1264–1268.
26. Baudenbacher F., Schober T., Pinto J. R. et al. Myofilament Ca2+ sensitization causes susceptibility to cardiac arrhythmia in mice // J. Clin. Invest. 2008. № 118. P. 3893–3903.
27. Lan F., Lee A. S., Liang P. et al. Abnormal calcium handling properties underlie familial hypertrophic cardiomyopathy pathology in patient-specific induced pluripotent stem cells // Cell Stem Cell. 2013. № 12 (1). P. 101–125.
28. Guinto P. J., Haim T. E., Dowell-Martino C. C. et al. Temporal and mutation-specific alterations in Ca2+ homeostasis differentially determine the progression of cTnT-related cardiomyopathies in murine models // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2009. № 297. P. H614-H626.
29. Cambronero F., Marin F., Roldan V. et al. Biomarkers of pathophysiology: implications for clinical management and prognosis // Heart J. 2009. № 30. P. 139–51.
30. Tardiff J. C. Sarcomeric proteins and familial hypertrophic cardiomyopathy: linking mutations in structural proteins to complex cardiovascular phenotypes // Heart Fail. Rev. 2005. № 10. P. 237–248.
31. Tanaka A., Yuasa Sh., Mearini G. et al. Endothelin?1 Induces Myofibrillar Disarray and Contractile Vector Variability in Hypertrophic Cardiomyopathy–Induced Pluripotent Stem Cell–Derived Cardiomyocytes // J Am Heart Assoc. 2014, Nov 11; 3 (6): e001263. doi:10.1161/JAHA.114.001263.
32. Louahabi T., Drighil A., Habbal R., Azzouzi L. Infective endocarditis complicating hypertrophic obstructive cardiomyopathy // Eur J Echocardiogr. 2006. № 7 (6). P. 468–470.
33. Autore C., Bernabò P., Barillà C. S., Bruzzi P., Spirito P. The prognostic importance of left ventricular outflow obstruction in hypertrophic cardiomyopathy varies in relation to the severity of symptoms // Journal of the American College of Cardiology. 2005. Vol. 45. № 7. P. 1076–1080.
34. Dames S., Durtschi J., Geiersbach K. et al. Comparison of the Illumina Genome Analyzer and Roche 454 GS FLX for resequencing of hypertrophic cardiomyopathy-associated genes // J. Biomol. Tech. 2010. Vol. 21, № 2. P. 73–80.
35. Mook O. R., Haagmans M. A., Soucy J. F. et al. Targeted sequence capture and GS-FLX Titanium sequencing of 23 hypertrophic and dilated cardiomyopathy genes: implementation into diagnostics // J. Med. Genet. 2013. Vol. 50. № 9. P. 614–626.
36. Gu S., Liu Z., Liu Z. Prevalence and related factors of arrhythmias in patients with hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2012. № 98. P. E248-E249.
37. Girolami F., Ho C. Y., Semsarian C. et al. Clinical features and outcome of hypertrophic cardiomyopathy associated with triple sarcomere gene mutations // J. Amer. Coll. Cardiol. 2010. № 55. P. 1444–1453.
38. Goto D., Kinugawa S., Hamaguchi S. et al. JCARECARD Investigators. Clinical characteristics and outcomes of dilated phase of hypertrophic cardiomyopathy: report from the registry data in Japan // J. Cardiol. 2013. Vol. 61, № 1. P. 65–70.
39. Charron P. Genetic analysis for predictive screening in hypertrophic cardiomyopathy // Heart. 2012. 98. 603–604. doi:10.1136/heartjnl-2011–301520.
40. Pasqualucci D., Fornaro A. Clinical Spectrum, Therapeutic Options, and Outcome of Advanced Heart Failure in Hypertrophic Cardiomyopathy // Circ Heart Fail. 2015. Oct 7. PMID: 26446673.
41. Han L., Li Y., Tchao J. et al. Study familial hypertrophic cardiomyopathy using patient-specific induced pluripotent stem cells // Cardiovasc Res. 2014. № 104 (2). P. 258–269.
42. Ashrafian H., McKenna W. J., Watkins H. Disease pathways and novel therapeutic targets in hypertrophic cardiomyopathy // Circ. Res. 2011. № 19. P. 86–96.
43. Colan S., Lipshultz S., Lowe A. Epidemiology and cause-specific outcome of hypertrophic cardiomyopathy in children: findings from the Pediatric Cardiomyopathy Registry // Circulation. 2007. Vol. 115. P. 773–781.
44. Coats C. J., Elliott P. M. Genetic biomarkers in hypertrophic cardiomyopathy // Biomarkers Med. 2013. № 7 (4). P. 505–516.
45. Solomon S. D., Wolff S., Watkins H. et al. Left ventricular hypertrophy and morphology in familial hypertrophic cardiomyopathy associated with mutations of the beta-myosin heavy chain gene // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. Vol. 22. P. 498.

---

Е. Ю. Емельянчик¹, доктор медицинских наук, профессор
С. Ю. Никулина, доктор медицинских наук, профессор
Е. Ю. Красикова

ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, Красноярск

¹ Контактная информация: lenacor@mail.ru