Вегетативная дисфункция у пациентов с рефлекторным болевым мышечно-тоническим синдромом на поясничном уровне

Боли в пояснично-крестцовой области — одна из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью, они существенно снижают работоспособность и качество жизни.

Пациенты с острой и хронической болью отличаются подходом к диагностике и лечению, а также прогнозом на восстановление трудоспособности и выздоровление. Острой считается боль продолжительностью до 6 недель, хронической — более 12 недель; боль длительностью от 6 до 12 недель считается подострой. Острая боль в спине в отличие от хронической имеет благоприятный для выздоровления прогноз, в то время как полное выздоровление при хронической боли наблюдается редко, что может быть связано с недостаточной изученностью механизмов ее формирования и, соответственно, недостаточной эффективностью существующих методов лечения [1, 2].

Диагностический поиск при боли в спине целесообразно проводить, первоначально исключая потенциально опасные заболевания вертебрального и невертебрального происхождения (опухолевое, травматическое, воспалительное поражение позвоночника, остеопороз и заболевания внутренних органов). Особое внимание необходимо обращать на отсутствие связи боли с движением, сохранение ее в ночное время, наличие в анамнезе злокачественного новообразования, ВИЧ-инфекции, применение иммунодепрессантов, глюкокортикоидов, снижение массы тела, лихорадку, ночной гипергидроз, возраст дебюта болевого синдрома моложе 20 и старше 50 лет. Такие симптомы требуют незамедлительного параклинического, в том числе нейровизуализационного, обследования [3].

При интерпретации данных нейровизуализации нужно учитывать, что выраженность рентгенологических проявлений остеохондроза позвоночника не соотносится с локализацией, характером, интенсивностью и длительностью болевого синдрома. Патологические изменения анатомических структур позвоночника сохраняются при купировании болевого синдрома. Поэтому наличие дегенеративно-дистрофических изменений позвоночника не должно определять ни лечебную, ни экспертную тактику [4, 5].

При болевом синдроме пояснично-крестцовой локализации ноцицептивный механизм боли связан с раздражением ноцицепторов в спазмированных мышцах, иннервируемых ветвями синувертебрального нерва, а также в наружных слоях поврежденного диска и окружающих его тканях. Невропатический компонент болевого синдрома связан с повреждением и ирритацией нервных волокон корешка вследствие его компрессии, воспаления, отека, ишемии, демиелинизации и аксональной дегенерации [6]. С патофизиологической точки зрения острая боль относится к процессам дизрегуляции с расстройством структурно-функционального гомеостаза, метаболизма и функций. Однако эти нарушения, как правило, транзиторные и исчезают при прекращении патологического процесса. При хронизации боли возникает дизрегуляционная патология, характеризующаяся устойчивым нарушением функции, выходящим за рамки поврежденных структур и не исчезающим после ликвидации повреждения, при этом она сама становится эндогенной причиной развития новой патологии на организменном уровне [7, 8]. Патогенетической основой дизрегуляции при боли в спине являются агрегаты взаимодействующих гиперактивных нейронов с нарушенными тормозными свойствами и повышенной возбудимостью, возникающие вследствие деафферентации структур, осуществляющих проведение и обработку ноцицептивных сигналов на разных уровнях в результате воздействия алгогенов (гистамин, серотонин, аденозинтрифосфат, лейкотриены, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли и др.), и выделение из пресинаптических терминалей С-афферентов возбуждающих аминокислот, нейрокининов и оксида азота. В результате усиления ноцицептивного афферентного потока происходит N-метил-D-аспартат-зависимое увеличение концентрации внутриклеточного кальция и активация фосфолипазы А2, которая стимулирует образование свободной арахидоновой кислоты и синтез простагландинов в нейронах, что в свою очередь дополнительно повышает возбудимость нейронов спинного мозга. Совокупность нейропластических изменений в системе регуляции болевой чувс��вительности приводит к образованию нового динамического состояния — патологической алгической системы, являющейся основой формирующегося патологического синдрома [9].

Лечение острой боли в спине должно быть направлено на максимально быстрое избавление пациента от мучительных болей во избежание хронизации болевого синдрома, что происходит в результате перестройки периферической и центральной нервной системы, при длительном существовании болевых импульсов от мышц, связок, фасеточных суставов и других структур позвоночника [10, 11]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — основные лекарственные средства, назначаемые для снижения интенсивности болевого синдрома, и «золотым стандартом» среди них является диклофенак натрия, хотя нет доказательств того, что какой-нибудь НПВП явно эффективнее других [12]. Несомненным преимуществом диклофенака является многообразие лекарственных форм, включающих таблетки, раствор для парентерального введения, суппозитории, формы, используемые для локальной терапии (мази, кремы, гели, спрей), что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата у разных больных. Таблетированные формы диклофенака выпускаются в различных дозировках. Дозу и способ введения препарата для каждого пациента устанавливают индивидуально с учетом тяжести заболевания. Средняя рекомендуемая доза для взрослых — 150 мг/сут.

Для лечения болевых синдромов в 1970-х годах немецким фармацевтом W. von Bebenburg был синтезирован флупиртина малеат — новый неопиодный анальгетик центрального действия, относящийся к классу триаминопиридинов [13]. Флупиртина малеат — безопасный анальгетик класса селективных активаторов нейрональных калиевых каналов (SNEPCO — Selective Neuronal Potassium Channel Opener), с анальгезирующим, миорелаксирующим и нейропротективным действием. Анальгезирующее действие обусловлено преимущественно его непрямым антагонизмом с NMDA-рецепторами. В терапевтических дозах препарат способствует открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. Влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка [14]. Это вызывает угнетение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена «wind up» — увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. Установлено модулирующее влияние флупиртина на перцепцию боли через нисходящую норадренергическую систему [15]. По мнению ряда исследователей, флупиртина малеат по выраженности болеутоляющего действия можно поместить между парацетамолом, кодеином и трамадолом, с одной стороны, морфином и метадоном — с другой [16]. Миорелаксирующее действие обусловлено воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру, эффект реализуется благодаря блокированию передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны спинного мозга. В значительной степени миорелаксирующий эффект может быть опосредован стимуляцией ГАМК-рецепторов [17]. Флупиртина малеат снимает региональный мышечный спазм, связанный с болью, но при этом не влияет на общий мышечный тонус и не снижает мышечную силу. Миорелаксирующий эффект препарата является ценным дополнением к анальгезирующему действию препарата, так как большинство болевых синдромов сопровождаются мышечным спазмом. Преимуществом препарата являются нейропротективные свойства, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием «глутамат-кальциевого каскада», ингибированием процессов апоптоза [18]. Флупиртина малеат не вызывает привыкания, поскольку обезболивающее действие препарата не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецепторов [19]. Не было получено доказательств развития привыкания или зависимости даже при длительном применении препарата у животных [20]. Флупиртина малеат с 1986 г. применяется в Федеративной Республике Германии, и за период 1986–1990 годов не были выявлены проблемы, связанные с привыканием. После прекращения приема препарата у пациентов, получавших его около года, симптомы абстиненции не определялись [21]. Безопасность флупиртина в отношении ульцерогенного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта объясняется тем, что механизм его действия не связан с метаболизмом арахидоновой кислоты и подавлением синтеза простагландинов [22]. Применение флупиртина также не сопряжено с такими осложнениями применения НПВП, как агранулоцитоз, панцитопения и синдром Лайелла [23, 24].

В ряде клинических исследований была показана высокая эффективность препарата при острых и хронических болевых синдромах. Назначение флупиртина малеата в разовой дозе 100 мг приводило к более выраженному анальгетическому эффекту по сравнению с диклофенаком натрия (50 мг) у больных с послеоперационными болями после ортопедических вмешательств, особенно когда имелась необходимость в назначении препарата несколько раз в течение дня [25]. Наиболее масштабным исследованием по оценке анальгетического действия, нормализации мышечного тонуса, а также переносимости флупиртина в лечении острой и хронической боли, ассоциированной с мышечным напряжением, является открытое мультицентровое исследование, выполненное в Германии G. Mueller-Schwefe. В исследовании приняло участие 7806 пациентов, страдающих различными вариантами мышечно-скелетной боли в спине, шее, головной болью напряжения и миофасциальным болевым синдромом другой локализации. Уже на первой неделе применения препарата пациенты отмечали значительное снижение (р < 0,01) интенсивности боли с продолжающимся ее снижением в ходе дальнейшего лечения. Улучшение было более выраженным и клинически развивалось быстрее в случаях острого заболевания по сравнению с пациентами с хронической болью (р < 0,01). Клинически существенная и статистически значимая (р < 0,01) эффективность флупиртина в отношении нормализации тонуса выявлена для всех исследованных патологий. Анальгетический эффект наступал от 45 мин до 2 ч после приема и сохранялся в течение 4–6 ч, причем при использовании препарата в течение полугода и более продолжительность его действия увеличивалась. На протяжении курса лечения не только не возникало необходимости в увеличении суточной дозы препарата, но, напротив, имелась тенденция к ее снижению. Кроме уменьшения выраженности болей, происходила нормализация мышечного тонуса, отмечалось достоверное улучшение качества жизни больных. Нежелательные лекарственные реакции наблюдались у небольшого числа пациентов и включали головокружение (19% случаев), депрессию (10%), нарушение сна (10%), тремор (6%), гипергидроз 6%), астению (5%), тошноту (4%), головную боль (4%) и двигательное беспокойство (3%). Препарат не оказывал влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и системную гемодинамику. В популяции пациентов с болевыми синдромами частота нежелательных лекарственных реакций флупиртина малеата не превышала 1% [26]. Есть данные о большей эффективности препарата в дозе 400–600 мг/сут по сравнению с трамадолом (50 мг/сут) при болях у онкологических больных. Наибольший эффект отмечен у пациентов, которым ранее не назначались анальгетики. Общая частота нежелательных лекарственных реакций у этой категории больных составила 6% [27].

Острая и хроническая боль влияет на состояние неспецифических структур мозга, дестабилизация которых клинически выражается в дизрегуляции вегетативной нервной системы (ВНС). ВНС выполняет функцию регулирующего механизма, ее парасимпатическая часть, как более ранняя с точки зрения эволюционного процесса, связана с поддержанием гомеостаза. Симпатический отдел участвует в процессах адаптации человека. Несогласованность вегетативной регуляции возникает при избыточной стимуляции чувствительных и других афферентных волокон, в ответ ВНС стремится восстановить гомеостаз. Проведение афферентного сигнала по центральному звену болевой системы формирует адекватную реакцию сенсорного сигнального аппарата. Длительное воздействие повреждающего фактора приводит к устойчивой деполяризации нейронов, сенситизации болевой системы, что влечет за собой патофизиологические, биохимические изменения [28]. Болевая и вегетативная системы являются двумя компонентами нейросенсорной системы и играют важнейшую роль в адаптации организма. Современный мультидисциплинарный подход к изучению патогенеза и лечения болевых синдромов предусматривает комплексную оценку всех составляющих болевого ощущения, позволяет установить устойчивость регулирования ВНС, ее роль в развитии клинических проявлений. Мы представляем оригинальное клиническое наблюдение, в котором оценили психовегетативный статус пациентов до и после лечения обезболивающими препаратами разных фармацевтических групп.

Цель исследования: изучить функциональное состояние ВНС и психо­эмоциональные нарушения у пациентов с рефлекторным болевым мышечно-тоническим синдромом на поясничном уровне на фоне медикаментозной коррекции болевого синдрома.

Материалы и методы исследования

Обследовано 40 пациентов (24 мужчины и 16 женщин), в возрасте от 24 до 53 лет (средний возраст 42,3 ± 9,6 года), страдающих рефлекторным мышечно-тоническим синдромом с острой болью в спине. В исследование были включены пациенты с длительностью болевого синдрома не более 6 недель. Критериями включения в исследование были: наличие экстравертебрального (преимущественно мы?шечно-тонические и нейродистрофические изменения в ягодичных, грушевидной и ишиокруральных мышцах) и вертебрального (нарушение статики и динамики пояс?нично-крестцового отдела позвоночника, болезненность при пальпации позвоночно-двигательного сегмента) синдромов. Критерии исключения из исследования: наличие опу?холевого, инфекционно-воспалительного или иного заболевания позвоночника; компрессия спинного мозга; другие сопутст?вующие неврологические заболевания; соматические заболевания (тяжелые заболе?вания печени, сердечно-сосудистой системы, легких или почек, декомпенсированный сахарный диабет, онкологические заболевания). Из исследования также исключались пациенты с болевыми синдромами другого генеза, обострением хронических или наличием острых соматических заболеваний, пациенты, принимающие другие препараты с анальгетическим или психотропным действием. Всем пациентам был проведен неврологический и вертеброневрологический осмотр. В процессе осмотра определялось соответствие критериям отбора, выявлялись мышечно-скелетные нарушения и оценивалась выраженность болевого синдрома. Оценка болевого синдрома про?водилась по визуально-аналоговой шкале (ВАШ). Эмоциональный статус пациентов оценивался по шкале депрессии Бека и шкале тревожности Спилбергера–Ханина, позволяющей определить уровень личностной и реактивной тревожности, тесно связанный с вегетативной дисфункцией. Для диагностики вегетативной дисфункции, кроме клинического неврологического исследования, применялись вегетативные тесты (А. М. Вейн, 2001), позволяющие определить уровень субъективных и объективных вегетативных симптомов. Исследование вегетативной сферы включало: исследование исходного вегетативного тонуса (использован «Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений», «Схема исследования для выявления признаков вегетативных нарушений», индекс Кердо); исследование веге?тативного обеспечения деятельности (пробы положения (орто- и клиностатическая), физические и умственные нагрузки). Перед началом и по окончании курса лечения для оценки безопасности препаратов был проведен забор крови на общий и биохимический анализ (показатели функции печени и почек): АСТ, АЛТ, креатинин крови. Нейровизуализация (рентгенография пояснично-крестцового отдела позвоночника, компьютерная томография или магнитно-резонансная томография) проводилась по показаниям для исключения травматической, воспалительной, онкологической этиологии болевого синдрома, а также определялись дегенеративно-дистрофические из?менения пояснично-крестцового отдела без наличия грыжевого выпячивания меж?позвонкового диска.

Пациенты были разделены на две группы по 20 человек. В обеих группах пациентам проводилась лечебная физкультура, массаж, мануальная терапия и иглорефлексотерапия. В основной группе пациентам дополнительно назначался флупиртина малеат внутрь по 100 мг (1 капсула) 3 раза в день в течение 10 дней, группа сравнения получала диклофенак в кишечнорастворимой оболочке по 50 мг 3 раза в сутки. Группы больных существенно не различались по возрасту (43,3 ± 9,1 и 42,7 ± 9,5 года) и исходной выраженности болевого синдрома по ВАШ (6,7 ± 0,9 и 6,6 ± 0,8 балла). Оценка переносимости осуществлялась как врачом, так и пациентом по следующим критериям: хорошая (полное отсутствие клинических признаков развития побочных явлений на фоне приема препарата), удовлетворительная (наличие незначительных жалоб, не приводящих к отмене препарата), неудовлетворительная (вынужденная отмена препарата вследствие побочных явлений). Побочные действия препарата оценивались также и по изменению лабораторных показателей.

Исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (World Medical Association, WMA) (в редакции 2000 г. с разъяснениями, данными на генеральной ассамблее Всемирной медицинской ассоциации в Токио, 2004 г.), с Правилами качественной клинической практики Международной конференции по гармонизации (ICH GCP), этическими принципами, изложенными в Директиве Европейского Союза 2001/20/ЕС и требованиями национального российского законодательства. Протокол исследования одобрен Комитетом по этике ГБОУ ДПО «Новокузнецкий ГИУВ» МЗ РФ; процедуры рассмотрения и одобрения исследования соответствовали требованиям национального законодательства. Каждый больной подписал «Информированное согласие» на участие в исследованиях.

При оценке различий качественных показателей использовался Хи-квадрат Пирсона, достоверность различий абсолютных и относительных показателей оценивалась с использованием критериев Манна–Уитни, Крускалла–Уоллеса. Различия между параметрами сравнения М ± m считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

До лечения у всех пациентов 1-й и 2-й групп определялся мышечно-тонический синдром в длинных мышцах спины, напряжение грушевидной мышцы и ее болезненность при пальпации со стороны болевого синдрома. Также у всех обследованных пациентов определялись анталгические приемы и позы. Выраженность болевого синдрома по шкале ВАШ у пациентов 1-й группы составляла 5,7 ± 1,2 балла, у пациентов 2-й группы 5,6 ± 0,9 балла. Вегетативная дисфункция наблюдалась у 62,5% пациентов. Клинически были выявлены признаки вегетативной дизрегуляции, проявляющиеся ярко-красным стойким дермографизмом, наличием сосудистого «ожерелья», гипергидрозом ладоней и стоп, колебаниями артериального давления, наличием склонности к тахикардии, дискинезией желудочно-кишечного тракта, диссомническими расстройствами, гипервентиляционным синдромом и элементами «панических атак». При исследовании исходного вегетативного тонуса симпатико-тонический вегетативный тип определен у 52,5% пациентов, у 25% — ваготония, у 22,5% — нормотония. Определение вегетативной реактивности (при подсчете вегетативного индекса Кердо) позволило выявить гиперсимпатико-тонический тип реактивности у 57,5% больных. Коэффициент Хильдебранта у всех пациентов был в пределах нормы, что свидетельствовало об отсутствии рассогласования в деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной систем. При проведении клиноортостатической пробы у 32,5% обследованных определено недостаточное обеспечение вегетативной деятельности. Выраженность вегетативной дисфункции по субъективным критериям (верхняя граница нормы — 15 баллов) была равна 28,2 ± 4,9. По объективным показателям (верхняя граница нормы — 25 баллов) средний балл составил 34,4 ± 7,5. Большая выраженность субъективной оценки вегетативной дисфункции (превышение по сравнению с нормой в три раза), чем по объективным показателям, возможно, была связана с большой ролью эмоционально-личностных особенностей в клиническом оформлении заболевания. Анализ тревожности по тесту Спилбергера–Ханина показал умеренный уровень реактивной тревоги (37,1 ± 4,1) у обследованных пациентов, что достоверно превышало норму. У наблюдавшихся пациентов симптомов депрессии клинически и по шкале Бека выявлено не было.

На фоне проводимой терапии у пациентов обеих групп был достигнут хороший анальгетический эффект: выраженность болевого синдрома по шкале ВАШ у пациентов 1-й группы уменьшилась с 5,7 ± 1,2 балла до 1,5 ± 0,4 балла, у пациентов 2-й группы — с 5,6 ± 0,9 баллов до 1,9 ± 0,6 балла. Купирование алгического синдрома сопровождалось нормализацией вегетативных функций в обеих группах. Выраженность вегетативной дисфункции по субъективным критериям после курса лечения в 1-й группе — 19,1 ± 2,7; во 2-й группе — 21,1 ± 1,8. По объективным показателям после лечения в 1-й группе средний балл составил 25,6 ± 2,7; во 2-й группе — 26,6 ± 3,8. На фоне уменьшения болевого синдрома снизился и показатель реактивной тревожности по тесту Спилбергера–Ханина: 24,4 ± 2,9 в 1-й группе и 25,1,1 ± 2,6 во 2-й группе. В группе пациентов, принимающих диклофенак, наблюдались побочные эффекты в виде желудочно-кишечных расстройств: тошнота — у 4 пациентов, анорексия — у 1; из-за выраженной диареи 2 человека были вынуждены прекратить прием препарата. В группе пациентов, принимающих флупиртина малеат, в ходе исследования каких-либо побочных действий отмечено не было. После проведенного курса лечения уровни исследованных лабораторных показателей (ферментов печени (АСТ, АЛТ), креатинина, гемоглобина крови) достоверно не изменились и остались в пределах нормы в обеих группах, что может быть расценено как отсутствие нежелательных лекарственных реакций препаратов на функцию печени, почек и кровь.

Полученные результаты сопоставимы с исследованием клинической эффективности референтного флупиртина малеата при хроническом болевом синдроме в нижней части спины [29], которое показало, что флупиртин является хорошей альтернативой при лечении хронического болевого синдрома и эффективность анальгетической терапии тем более выражена, чем раньше начата.

Выводы

Таким образом, у пациентов с острым болевым рефлекторным мышечно-тоническим синдромом пояснично-крестцовой локализации выявлена дизрегуляция вегетативной нервной системы, которая способна усиливать, «эмоционально окрашивать» и пролонгировать во времени боль. Адекватное и своевременное купирование острой боли позволит повысить эффективность проводимого лечения, уменьшает проявления вегетативной дизрегуляции и предотвращает развитие хронического болевого синдрома. Флупиртина малеат хорошо переносится пациентами без значимых нежелательных лекарственных реакций. С учетом высокой безопасности препарата, имеющего сочетание анальгетического и миорелаксирующего эффекта, его можно рекомендовать как эффективное средство лечения пациентов с алгическим мышечно-тоническим синдромом на поясничном уровне.

Литература

1. Алексеев В. В., Баринов А. Н., Кукушкин М. Л. и др. Боль: руководство для врачей и студентов / Под ред. Н. Н. Яхно. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 303 с.
2. Данилов Ан. Б., Данилов Ал. Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. М., 2014. 591 с.
3. Подчуфарова Е. В., Яхно Н. Н. Боль в спине. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2013. 368 с.
4. Левин О. С. Современные подходы к диагностике и лечению боли в спине. М., 2006. 62 с.
5. Nygaard O. P., Mellgren S. I., Osterud B. Theinflammatory properties of contained andnoncontained lumbar disc herniation // Spine. 1997. Vol. 22. P. 2484–2488.
6. Алексеев В. В. Диагностика и лечение острых поясничных болей // Consilium Medicum. 2009. Т. 11, № 2. С. 42–46.
7. Кукушкин М. Л. Неврогенные болевые синдромы: патофизиология, особенности клинической картины, принципы терапии // Consilium Medicum. 2005. Т. 7, № 2. С. 127–129.
8. Крыжановский Г. Н. Общая патофизиология нервной системы. М.: Медицина, 1997. 350 с.
9. Кукушкин М. Л., Решетняк В. К. Дизрегуляционные механизмы патологической боли // Дизрегуляционная патология / Под ред. Г. Н. Крыжановского. М.: Медицина, 2002. С. 616–634.
10. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care // Eur. Spine J. 2006. Vol. 15, Suppl. 2. P. 169–191.
11. Koes B. W., van Tulder M., Lin C. W. et al. An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care // Eur. Spine J. 2010. Vol. 19, № 12. P. 2075–2094. Doi: 10.1007/s00586–010–1502-y.
12. Van Tulder M., Scholten R., Koes B., Deyo R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs for low-back pain // The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. Is. 1.
13. Bebenburg W. von, Thiel K., Engel J., Sheldrick W. S. Synthese und Molekulstruktur des konstitutionell neuartigen analgetikum Flupirtin // Chem. Z. 1981. Vol. 105. P. 77–81.
14. Kornhuber J., Bleich S., Wiltfang J. et al. Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels // J. Neural. Transm. 1999. Vol. 106, № 9–10. P. 857–867.
15. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H. O., Brune H. Mode of antinociceptive action on flupirtine in the rats // Br. J. Pharmacol. 1989. Vol. 97. P. 835–842.
16. Friedel H. A., Fitton A. Flupirtin. A review of its pharmacological properties, and therapeutic efficacy in pain states // Drugs. 1993. Vol. 45. P. 548–569.
17. Weiser T., Szelenyi I., Nickel B., Weinrich M. In vitro and in vivo findings about the muscle relaxing properties of flupirine // Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 1992. Vol. 246, Supp.1. P. R22.
18. Perovic S., Pialoglou P., Schroder H. C. et al. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1–2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect // Eur. J. Pharmacol. 1996. Vol. 317, № 1. P. 157–164.
19. Engel J. Flupirtine — a new central acting analgesic with unique chemical structure // Postgrad. Med. 1987. Vol. 63, Supp. 3. P. 15–17.
20. Wörz R. Flupirtine in chronic myofacial pain conditions // Fortschr. Med. 1991. Vol. 109, № 6. P. 158–160.
21. Herrmann W. M., Hiersemenzel R., Aigner M. et al. Long-term tolerability of Flupirtine // Fortschritte der Medizin. 1993. Vol. 111, № 15. P. 3–13.
22. Darius H., Shror K. The action of Flupirtine on prostaglandine formation and platekets agregation in vitro // Arzneimittelforschung. 1985. Vol. 35. P. 55–59.
23. Sitzer G. Einfachblindstudie mit Flupirtine gagan Acetylsalicylsaure bei Patienten mit Spinalem Wurzelreizsyndrome // Orthop. Traumatol. 1991. Vol. 6. P. 37–44.
24. Herrmann W. M., Hiersemenzel R., Aigner M. et al. Long-term tolerance of flupirtine. Open multicenter study over one year // Fortschr. Med. 1993. Vol. 111, № 15. P. 266–270.
25. Mastronardi P., D’Onofrio M., Scanni E. et al. Analgesic activity offlupirtine maleate: a controlled double-blind study with diclofenac sodium in orthopaedics // J. Internal. Med. Res. 1988. Vol. 16. P. 338–348.
26. Mueller-Schwefe G. Flupirtine in Acute and Chronic Pain Associated with Muscle Tenseness. Results of a Postmarketing Surveillance Study // Fortschr. Med. 2003. Vol. 121. P. 3–10.
27. Lüben Von V., Muller H., Lobisch M. et al. Behandlung von Tumorschmerzen mit Flupirtin // Fortschrit Ther. 1994. Band 19. S. 34–38.
28. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. А. М. Вейна. М.: МЕДпресс-информ, 2001. 368 с.
29. Эрдес Ш. Эффективность катадолона (флупиртина) у пациентов с болями в нижней части спины // Врач. 2007. № 5. С. 56–59.

Т. Л. Визило¹, доктор медицинских наук, профессор
А. Д. Визило
А. Г. Чеченин, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Полукарова, кандидат медицинских наук

ГБОУ ДПО НГИУВ МЗ РФ, Новокузнецк

¹ Контактная информация: vizilo@yandex.ru