Клинико-фармакологические особенности азитромицина как основа эффективности коротких курсов антибактериальной терапии

История группы макролидных антибиотиков началась в 1952 году, когда из культуры Streptomyces erythreus был выделен эритромицин. Этот антибиотик с успехом применялся в течение многих последующих лет [1]. Химическую основу макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в структуре молекулы, макролидные антибиотики подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), 15-членные (азалиды) — азитромицин и 16-членные (спирамицин, джозамицин, мидекамицин, рокитамицин, мидекамицина ацетат). В настоящее время к классу макролидов относится большое количество препаратов (рис. 1).

Часть макролидов является природными, а часть — полусинтетическими.

По отчетам Европейского общества антимикробной химиотерапии (European society of antimicrobial chemotherapy, ESAC), макролиды занимают второе место по объему потребления среди антибиотиков, применяющихся в амбулаторной практике, уступая только пенициллинам [4]. В Австрии проведен анализ многолетней динамики использования антибактериальных препаратов разных классов с 1998 по 2007 г., результаты которого свидетельствуют о неуклонном росте потребления современных макролидов. При этом особенно активно используется именно азитромицин. Так за рассмотренный период использование эритромицина сократилось на 75%. В то же время увеличение показателя потребления (количество упаковок препарата на 1000 человек) у азитромицина составило 24,7%. Для кларитромицина значение данного показателя снизилось на 9,9% [5]. В основе такого высокого уровня потребления азитромицина и его продолжающегося роста лежат фармакологические свойства молекулы, спектр действия, особенности фармакокинетики, наличие лекарственных форм для энтерального и парентерального введения.

Азитромицин был синтезирован в 1981 году путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо эритромицина между 9-м и 10-м атомами углерода. Он был отнесен к группе полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков — азалидов и остается пока в ней единственным. В 1988 г. по завершении многочисленных доклинических и клинических испытаний оригинальный азитромицин был выведен на мировой фармацевтический рынок. В этом же году он был зарегистрирован в СССР и странах Восточной Европы под торговым названием Сумамед®, которое в настоящее время очень хорошо известно врачам различных специальностей: педиатрам, терапевтам, пульмонологам, оториноларингологам, гинекологам, урологам и др. Механизм антибактериального действия азитромицина аналогичен таковому других макролидов. В его основе лежит ингибирование РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы, чувствительной к действию антибиотика бактерии [6]. Антибиотик обратимо связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы микроорганизма, блокируя процессы транспептидации и/или транслокации, в результате преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка и прекращается сборка белковой молекулы. Азитромицин характеризуется наличием значимого постантибиотического и суб-МПК эффектов в отношении S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae и Legionella pneumophila

[6]. Под постантибиотическим эффектом понимают персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом, а суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации, ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК).

Азитромицин активен в отношении большинства потенциальных возбудителей инфекций дыхательных путей. Важно, что в отличие от других макролидов он активен против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Также препарат имеет наивысшую среди макролидов активность в отношении Mycoplasma pneumoniae (табл.).

Уникальным среди антибиотиков азитромицин сделали фармакокинетические параметры, особенно наличие тканевой (тканевонаправленной) фармакокинетики. Препарат частично метаболизируется в печени путем деметилирования (известно 10 его метаболитов, не обладающих фармакологической активностью), а 50% с желчью экскретируется в кишечник в неизменeнном виде и выделяется с каловыми массами. Небольшая часть дозы (6–11%) выделяется с мочой. В отличие от 14-членных макролидов, а также препаратов — фторхинолонов, азитромицин не оказывает значимого ингибирующего влияния на микросомальную систему цитохрома Р-450. Это предопределяет низкую вероятность лекарственных взаимодействий [8]. Так, в отличие от эритромицина и кларитромицина азитромицин не взаимодействует с теофиллином, карбамазепином, варфарином, рифабутином и другими лекарствами, метаболизм которых осуществляется на ферментах-цитохромах Р450. В то же время при одновременном приеме антацидов всасывание азитромицина может нарушаться, что, впрочем, характерно для очень большого числа различных лекарственных средств.

Азитромицин обладает уникальным, самым длительным по сравнению с другими антибактериальными препаратами периодом полувыведения, составляющим в среднем 68 ч, и имеет очень высокий тканевый аффинитет [9]. В отличие от бета-лактамов и аминогликозидов, клиническая эффективность которых обусловлена соотношением значений минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика для того или иного микроорганизма и уровня концентрации этого антибиотика в крови, эффективность азитромицина определяется уровнем концентрации препарата в тканях. При этом значимый клинический эффект азитромицина наблюдается при относительно невысоких значениях концентраций азитромицина в крови по отношению к МПК₉₀ для выделенного возбудителя. Например, для чувствительных к азитромицину штаммов S. pneumoniae (МПК < 0,5 мг/л) его концентрация в крови превышает МПК для этого возбудителя лишь в течение короткого периода после приема дозы антибиотика. Несмотря на это, при назначении препарата достигаются оптимальные клинические и микробиологические показатели эффективности (полнота эрадикации возбудителя из очага инфекции) [10, 11]. Эта диссоциация определяется тем, что азитромицин достаточно быстро покидает системный кровоток и концентрируется в полинуклеарах, моноцитах, лимфоцитах, альвеолярных макрофагах, фибробластах, создавая в них концентрации, превышающие 80 мг/л [11]. При миграции в очаг воспаления фагоциты выполняют транспортную функцию и доставляют антибиотик непосредственно к месту локализации бактерий в пораженной, инфицированной ткани, что позволяет создавать высокие и длительно сохраняющиеся концентрации азитромицина именно в очаге инфекции. Концентрация антибиотика в очагах инфекции примерно на 24–36% выше, чем в здоровых тканях человека [12, 13].

В связи с особенностями своего химического строения азитромицин концентрируется в «кислых» органеллах, фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Попадая в кислую среду, молекула азитромицина изменяет электрический заряд и не может свободно проходить через мембраны. Благодаря слиянию лизосом (место накопления антибиотика в клетке) с фагоцитами, содержащими захваченные бактерии, происходит образование фаголизосом в клетках крови. Попав внутрь фаголизосомы, антибиотик как бы «запирается» там и очень медленно выходит обратно. Благодаря такому механизму «тканевой кинетики», основная часть дозы препарата, принятой пациентом, достаточно быстро (через кишечник, сосудистое русло, межклеточное пространство, цитоплазматическую мембрану, цитоплазму) попадает в фаголизомосы, то есть именно в то место, где находятся патогены. При этом в фаголизосоме антибиотик получает возможность эффективно воздействовать на микроорганизмы, поглощенные, но не уничтоженные фагоцитами. Эта высокая и длительно сохраняющаяся концентрация препарата позволяет считать его «независимым от концентрации в крови киллером», что очень важно для его рационального клинического применения. Такая направленная доставка антибиотика имеет особое значение в случае инфекции в ограниченных локусах, а также для эрадикации внутриклеточных патогенов. Значительное накопление азитромицина наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую оболочку бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте [9]. Описанная «тканевая кинетика» подтверждается данными, полученными с использованием бронхоскопической техники. Показано, что максимальные концентрации азитромицина после приема единственной дозы в 500 мг составляют для мокроты 1,56 мг/л, слизистой бронхов — 3,89 мг/кг, интерстициальной жидкости легких — 2,18 мг/л, альвеолярных макрофагов — 23 мг/кг. В то же время, концентрация препарата в крови в этот момент составляет 0,3–0,5 мг/л. Часть азитромицина может высвобождаться из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов и выходить в кровь и межклеточную жидкость. Затем через некоторое время из крови или тканей организма препарат может повторно захватываться иммунокомпетентными клетками и возвращаться с ними в очаг инфекционного процесса, вновь включаясь в фаголизосомы и уничтожая патогенные микроорганизмы. Возникает эффект рециркуляции, целенаправленной «подкачки» антибиотика в очаге инфекции из крови и окружающих тканей. Важно, что данная внутритканевая циркуляция антибиотика может продолжаться до 10 дней и не требует введения новых доз препарата в организм извне, что и предопределяет возможности коротких, 3-дневных курсов антибактериальной терапии. При этом спустя 4–7 дней после приема последней (третьей) дозы азитромицина его внутриклеточная концентрация еще превышает 32 мг/л, что намного больше, чем МПК для патогенов, (в частности МПК

S. pneumoniae составляет менее < 0,5 мг/л). Аналогичны соотношения внутриклеточной концентрации препарата и МПК для других возбудителей (табл.). Присутствие азитромицина в тканях, иммунокомпетентных клетках больных в столь высоких по отношению к МПК₉₀ большинства целевых патогенов в течение длительного времени определяет низкие риски развития устойчивости к препарату, оптимизирует и усиливает антибактериальное воздействие в отношении кокков, H. influenzae, внутриклеточно расположенных С. рneumoniae, C. trachomatis, Mycoplasma pneumoniae и др. [14]. Помимо антимикробного действия, азитромицин, накапливаясь в тканях, обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами [15]. Воздействие азитромицина на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционном очаге. Благодаря этому уменьшается избыточная индурация тканей, которая может позднее привести к замещению ткани пораженного органа соединительной тканью [16]. Препарат способен подавлять активность свободнорадикального окисления, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов — интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактора некроза опухоли, усиливает экспрессию противовоспалительных медиаторов [17]. Создавая высокие концентрации в клетках-фагоцитах, азитромицин стимулирует процессы хемотаксиса и фагоцитоза [18]. Подавление азитромицином ИЛ-8 снижает трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов и моноцитов [19]. Препарат вызывает дегрануляцию нейтрофилов [20], доказательствами которой являются повышение уровня лизосомальных ферментов в плазме крови и снижение их активности в макрофагах после приема первой дозы азитромицина. После курса антибиотикотерапии (по 500 мг азитромицина в сутки в течение 3 дней) уровень ферментов в крови остается какое-то время высоким, и одновременно — по механизму обратной связи — происходит накопление гранул в нейтрофилах, обеспечивающее пролонгацию антиинфекционной защиты. В дополнение к клиническим данным, эти результаты являются биохимическим доказательством достаточности 3-дневного курса терапии азитромицином. Одновременно с повышением уровня лизосомальных ферментов индуцируется хемотаксис макрофагов — целенаправленное движение в сторону инфекционного очага [21]. Таким образом, происходит существенное повышение антиинфекционного барьера через вовлечение новых пулов лейкоцитов и активацию их функции. Отличительной чертой действия азитромицина является стимуляция «оксидативного взрыва» в макрофагах — потребления кислорода, необходимого для получения энергии и осуществления функций макрофагов. Этот эффект достаточно длительный и обеспечивает активацию фагоцитов. При этом данный эффект вовремя угасает, не вызывая повреждения эпителия бронхов [22]. Эта так называемая «ранняя реакция» иммуномодуляции присуща только азитромицину. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов различных типов и поддерживают их функции [23, 24]. Указанный эффект имеет большое значение для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшая прессинг на клетки хозяина, снижая отек и препятствуя формированию застойной лимфоцитарной индурации.

Важной является не только стимуляция иммунной защиты, но и прекращение активации иммунитета по мере стихания инфекционного процесса. Отмечено, что азитромицин после санации инфекции фактически останавливает уже ненужную иммунную реакцию, активируя апоптоз (биологически запрограммированную гибель) нейтрофилов [25]. Он подавляет процессы локального повреждения и препятствует вовлечению клеток хозяина в иммунный ответ. Описываемый эффект продемонстрирован у добровольцев и больных внебольничной пневмонией, вызванной пневмококком [26].

Иммуномодулирующий механизм действия азитромицина представлен на рис. 2.

Антибиотик обладает также мукорегулирующим действием, оказывая благоприятное влияние на клиренс бронхиального и назального секретов [2]. Азитромицин на сегодня является одним из наиболее безопасных антибактериальных препаратов. Согласно данным метаанализа, включавшего 45 клинических исследований, частота нежелательных явлений при приеме азитромицина составила 8,7%, наиболее типичными из которых являлись нарушения со стороны ЖКТ — боли и дискомфорт в животе, тошнота, диарея [27]. В другом метаанализе показано, что частота отмены азитромицина из-за нежелательных явлений при лечении инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей составила 0,7% и 0,8% соответственно [28]. При внутривенной инфузии азитромицин переносится лучше, чем эритромицин и кларитромицин. По безопасности применения у беременных азитромицин относится к препаратам с маловероятным риском токсического воздействия на плод — категория B (по классификации Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration, FDA)).

Как уже неоднократно подчеркивалось выше, фармакокинетические характеристики препарата, особенно «тканевая фармакокинетика», позволяют принимать азитромицин 1 раз в сутки, используя при инфекциях респираторного тракта 3-дневный курс лечения [29]. Очень важно отметить, что существенных различий в фармакокинетике антибиотика (накопление в макрофагах, тканевые и клеточные концентрации) при использовании 3-дневных и более длительных курсов лечения не обнаружено [30]. В рекомендациях FDA 3-дневный режим терапии может использоваться в амбулаторной практике при лечении таких заболеваний, как внебольничная пневмония, обострение хронической обструктивной болезни легких, острый бактериальный риносинусит, острый средний отит [29]. Привлекательность коротких курсов азитромицина обусловлена высокой комплаентностью, уменьшением числа побочных явлений, что сопровождается улучшением качества жизни пациента и снижением экономических затрат на лечение. Короткие курсы антибиотикотерапии несут меньшую вероятность селекции лекарственно-устойчивых возбудителей по сравнению со стандартными по продолжительности схемами лечения [31]. Наличие лекарственной формы азитромицина для внутривенного введения позволяет применять препарат для лечения госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией, в том числе в режиме ступенчатой терапии. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей изучалась в крупных рандомизированных контролируемых исследованиях у взрослых и детей [32]. В 22 исследованиях изучалась эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином. В качестве препаратов сравнения использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), пенициллины (Ко-амоксиклав, амоксициллин, бензилпенициллин), пероральные цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен), фторхинолоны (моксифлоксацин). Наиболее часто азитромицин сравнивали с Ко-амоксиклавом. Длительность применения препаратов сравнения обычно составляла 10 дней. Эффективность 3-дневного курса терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. Эффективность азитромицина при инфекциях нижних дыхательных путей у детей, таких как острый гнойный бронхит и внебольничная пневмония, так же высока, как и у взрослых. В частности, в многоцентровом двойном слепом исследовании выявлена высокая эффективность азитромицина при микоплазменных пневмониях у детей. При внебольничных пневмониях у детей (39 человек получали азитромицин 10 мг/кг 1 раз в день и 34 — Ко-амоксиклав 40 мг/кг в 3 приема) клиническая эффективность составила соответственно 100% и 94% [33]. Аналогичные данные получены в сравнительном исследовании азитромицина (10 мг/кг 1 раз в день) и Ко-амоксиклава (40 мг/кг в 3 приема) у детей с инфекциями нижних отделов дыхательных путей клиническая эффективность составила 97% и 96% соответственно [34]. При этом у детей, получавших азитромицин, выздоровление наступало достоверно быстрее, а частота побочных эффектов терапии была меньше. Свидетельством высокой эффективности коротких курсов азитромицина (3-дневный курс при назначении внутрь 1 раз в сутки 500 мг взрослым и 10 мг/кг — детям) при лечении острых инфекций верхних и нижних дыхательных путей различной локализации являются результаты проспективного несравнительного исследования препарата в 235 медицинских центрах у 1574 взрослых и 781 ребенка. Излечение или быстрое улучшение наблюдалось более чем в 96% случаев, эрадикация возбудителей — в 85,4% [35].

Таким образом, несмотря на почти 30 лет клинического применения азитромицин остается сегодня одним из предпочтительных антибиотиков для лечения инфекций различной локализации. Он обладает высокой активностью в отношении наиболее вероятных бактериальных возбудителей респираторных инфекций, включая внутриклеточных патогенов и гемофильную палочку. Приобретенная микробная резистентность к азитромицину в России остается на низком уровне в течение всего периода его применения. Уникальная фармакокинетика, с накоплением в высоких концентрациях в тканях, клетках иммунной системы, и длительный период полувыведения препарата из организма позволяют применять азитромицин 1 раз в сутки коротким 3-дневным курсом. При этом сравнительная клиническая эффективность и безопасность азитромицина при инфекциях дыхательных путей не уступает таковой 7–10-дневных курсов альтернативных антибиотиков, что доказано в многочисленных клинических исследованиях.

Литература

1. Rangel-Frausto M., Pittet D., Costigan M. et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS): a prospective study // JAMA. 1995; 273: 117–123.
2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Макролиды в современной клинической практике.
3. Яковлев, Ухин С. А. Азитромицин (Сумамед): основные свойства, оптимизация режимов применения на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров. Антибиотики и химиотерапия. 2003. № 2. С. 22–28.
4. Ferech M., Coenen S., Malhotra-Kumar S. et al. European Surveillance of Antimicrobial Consumption (ESAC): outpatient antibiotic use in Europe // J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (2): 401–407.
5. Metz-Gercek S., Maieron A., Strau R. et al. Ten years of antibiotic consumption in ambulatory care: Trends in prescribing practice and antibiotic resistance in Austria // BMC Infectious Diseases. 2009.
6. Odenholt-Tornqvist I., Lowdin E., Cars O. Postantibiotic effects and postantibiotic sub-MIC effects of roxithromycin, clarithromycin, and azithromycin on respiratory tract pathogens // Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39: 221–226.
7. Ball P. Therapeutic considerations for the management of respiratory tract infections. The role of new macrolides and fluoroquinolones // Infect In Med. 1991; 8 (Suppl. A): 7–17.
8. Dunn C., Barradell L. Azithromycin: a review of its pharmacologal properties and use as 3-ay therapy in respiratory tract infections // Drugs. 1996; 51: 483–505.
9. Bergan T. Pharmacokinetics of newer macrolides. In: New Macrolides, Azalides, and Streptogramins in Clinical Practice. Neu H. C., Young L. S., Zinner S. H., Acar J. F. (eds.). New York, etc., 1995. 51–60.
10. Carbon C. Clinical relevance of intracellularand extracellular concentration of macrolides // Infection 1995; 23: Suppl I: 10–14.
11. Yshiguro M., Koga H., Konno S. et al. Penetration of macrolides into human polymorphonuclear leucocytes // J Antimicrob Chemother. 1989; 24: 719–729.
12. Wildfeurer A., Laufen H., Zimmermann T. Uptake of azithromycin by various cells and its intracellular activity under in vivo conditions // Antimicrob Agents Chemother. 1996; 40: 75–79.
13. Хенд В. Л., Хенд Д. Л. Механизмы накопления и выброса азитромицина в полиморфонуклеарных лейкоцитах человека // Антибиот. и химиотер. 2002; 47 (7): 6–12.
14. Hot H. Intracellular microorganismus a particular problem chemotherapy // Infection. 1996; 19: Suppl: 193–195.
15. Parnham M. J., Erakovic Haber V., Giamarellos-Bourboulis E. J., Perletti G., Verleden G. M., Vos R. Azithromycin: mechanisms of action and their relevance for clinical applications. Pharmacol Ther. 2014 Aug; 143 (2): 225–245.
16. Parnham M. Immunomodulatory effects of antimicrobials in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. 2005, 18, 125–131.
17. Tamaoki J. The effects of macrolides on inflammatory cells // Chest. 2004; 125: 41–51.
18. Culic O., Erakovich V., Pamham M. Anti-inflammatory effects of macrolide antibiotics // Eur J Pharmacol. 2001; 429: 209–229.
19. Uriate S., Molestina R., Miller R. et al. Effect of macrolide antibiotics on human endothelial cells activated by Chlamydia pneumoniae infection and tumor necrosis factor-alfa // J. Infect. Dis. 2002, 185, 1631–1636.
20. Culic O., Erakovic V., Cepelak I. et al. Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects // Eur. J. Pharmacol. 2002, 450, 277–289.
21. Labro M. T. Interference of antibacterial agents with phagocytic functions: immunomodulation or «immuno-fairy tales // Clin. Microbiol. Rev. 2000, 13, 615–660.
22. Amsden G. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract unfections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimicrob. Chemother. 2005, 55 (1), 10–21.
23. Ortega E., Escobar M. A., Gorio J. et al. Modification of phagocytosis and cytokine production in peritoneal and splenic murine cells by azithromycin and josamycin // J. Antimicrob. Chemother. 2004, 53, 367–370.
24. Pukhalsky A. L., Shmarina G. V., Kapranov N. I. et al. Anti-inflammatory and immunomodulating effects of clarithromycin in patients with cystic fibrosis lung disease // Med. Inflamm. 2004, 13, 111–117.
25. Kadota J., Mizunoe S., Kishi K. et al. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005, 25 (3), 216–220.
26. Rolling U., Hansen R, Braun J. et al. Leucocyte response and anti-inflammatory cytokines in community-aquired pneumonia // Thorax. 2001, 56, 121–125.
27. Treadway G., Pontani D. Paediatric savety of azithromycin: worldwide experience // J Antimicrob Chemother. 1996; 37 (suppl. C): 143–149.
28. Ioannidis J., Contopoulos-Ioannidis D., Chew P., Lau J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for upper respiratory tractinfections // J Antimicrob Chemoter. 2001; 48: 677–689.
29. Guay D. Short-course antimicrobial therapy of respiratory tract infections // Drugs. 2003; 63: 2169–2184.
30. Amsden G., Nafziger A., Foulds G. Abstr. of The 4-th Intern. Conference on the macrolides, azalides, streptogramins & ketoldes, Barselona, 1998; 109: abstr. 12.05.
31. Guillemot D., Carbon C., Balkau B. et al. Low dosage and long treatment duration of b-lactam: risk factors for carrige of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae // JAMA. 1998; 279: 365–370.
32. Laopaiboon M., Panpanich R., Swa Mya K. Azithromicin for acute lower respiratory tract infections (Review)/The Cochrane Collaboration. 2015, Published by John Wiley & Sons, Ltd.
33. Tredway G., Goyo R., Suares J. et al. Comparative study of azithromycin and amoxicillin/clavulanic acid (co-amoxiclav) in the treatment of community-asquired in peadiatric patients // Zithromax ICMAS Poster Book. 1996. P. 82–83.
34. Страчунский Л. С., Жаркова Л. П., Квирквелия М. А. и др. Лечение внебольничной пневмонии у детей коротким курсом азитромицина // Педиатрия. 1997. № 5. С. 91–96.
35. Буданов С. В. Азитромицин (сумамед): основные свойства и особенности применения в терапии внебольничной пневмонии // Антибиотики и химиотерапия. 2000. № 10. С. 28–37.

---

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО СПбГМУ им. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург

Контактная информация: apis@spb-gmu.ru