Возможности достижения максимального эффекта при контролируемом лечении ревматоидного артрита в реальной практике

Ревматоидный артрит (РА) — болезнь с неизвестной этиологией, чрезвычайно сложным многокомпонентным патогенезом, в связи с чем терапия в течение многих лет осуществлялась, по сути, эмпирически. За последние 50 лет в лечении РА произошли кардинальные изменения. Были внедрены и с успехом применяются новые синтетические базисные противовоспалительные препараты (БПВП) — метотрексат (МТ), лефлуномид (Леф), которые отличаются от ранее используемых солей золота, Д-пеницилламина, алкилирующих цитостатиков явно лучшей переносимостью и, соответственно, возможностью длительного применения. В XXI веке в практику вошло использование генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), способных надежно подавить воспаление и прогрессирование деструкции суставов.

Изменились стратегические подходы к лечению РА. Четко сформулированы принципы контролируемого лечения РА («Treatment to target», «T2T», «Лечение до достижения цели»), сформулированные комитетом европейских экспертов и опубликованные в 2010 г. [1]:

А. Лечение РА должно базироваться на постоянном контакте больного и врача.
B. Первичная задача лечения больного с РА — максимально длительное сохранение качества жизни путем контроля симптомов, предупреждения деструкции, нормализации функции и социальной адаптации.
C. Подавление воспаления — наиболее важный путь к достижению этой цели.
D. Лечение до достижения цели («Treatment to target») путем измерения активности болезни и коррекции терапии для оптимизации исходов РА.

Весьма примечательно, что первый принцип этой программы говорит о необходимости контакта между врачом и пациентом. Об образовании больных и привлечении их к процессу лечения, как возможности сократить время для достижения цели лечения — ремиссии или низкой активности РА, речь пойдет ниже. Рекомендации по лечению РА говорят о необходимости жесткого контроля («tight»-контроль) за течением РА:

1) необходимость ежемесячных осмотров больных при наличии умеренной/высокой активности болезни для своевременной коррекции терапии, при достижении цели лечения осмотры могут быть реже — раз в 3–6 месяцев;
2) констатация улучшения (по мнению больного или врача) не является достаточным результатом лечения, цель терапии — достижение низкой активности, предпочтительнее — ремиссии;

3) следует максимально объективизировать оценку активности; впечатления врача или больного не являются ориентирами при оценке эффекта терапии, следует опираться на объективную оценку различных параметров активности, таких как количество пораженных суставов, оценка активности по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), острофазовые тесты крови;
4) следует скрупулезно оценивать результат терапии: например, DAS28 2,7 не равно DAS28 2,6 (критерий ремиссии); это означает, что надо корригировать (наращивать) терапию, стремясь к достижению ремиссии.

Таким образом, тактика лечения РА предполагает выбор препарата с учетом сопутствующих заболеваний, коррекцию лечения в зависимости от эффективности и переносимости. Преимущества контролируемого лечения РА были продемонстрированы в рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) TIGORA [2, 3], которое сравнило результаты 18-месячного лечения двух групп больных РА: в 1-й группе лечение проводилось со строгим ежемесячным контролем изменения активности РА по индексу активности болезни (DAS) («tight»-контроль) и в соответствии с динамикой DAS корригировалась терапия («интенсивная» группа). Во 2-й группе лечение проводилось «рутинным способом» без такого жесткого контроля. К концу исследования ремиссия была достигнута у 65% больных 1-й группы и только у 16% больных 2-й группы. Увеличение числа эрозий было меньше в 1-й группе. Контролируемое лечение («интенсивная» группа) сопровождалось более частой коррекцией терапевтической тактики (использование комбинации БПВП, эскалация их дозы, использование внутрисуставных введений глюкокортикоидов). Авторы при анализе этих резуль��атов пришли к выводу, что контроль за лечением обеспечивает наилучшие результаты вне зависимости от выбора БПВП. Эти данные были подтверждены в ряде зарубежных и отечественных исследований [4–7].

Новые диагностические критерии Американского колледжа ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) и Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) 2010 года [8] позволяют диагностировать РА на ранней стадии. Это позволяет назначать БПВП при раннем РА, что и отмечено в международных и отечественных рекомендациях по использованию при РА БПВП и ГИБП [9, 10]. Раннее назначение БПВП на сегодняшний день является обыденным. Хорошо известно, что отсрочка с назначением БПВП приводит к худшим исходам РА. При анализе 14 РКИ была оценена частота развития эффекта у 1435 больных (886 получали различные БПВП и 549 — плацебо) при различной длительности РА (табл. 1), учитывались демографические факторы (пол, возраст), функциональный класс (ФК) по Steinbrocker, клинико-лабораторные параметры активности болезни (боль, число болезненных суставов (ЧБС), число воспаленных суставов (ЧВС), СОЭ, опросник оценки здоровья — Health Assessment Questionnaire (HAQ) и др.) [11]. При любой длительности РА различия в частоте развития эффекта между активным лечением и плацебо были примерно одинаковы — около 30%. По мере увеличения длительности РА эффективность БПВП снижалась с 52% «ответчиков» (< 1 года) до 35% «ответчиков» (> 10 лет) (табл. 1). По данным метаанализа 12 РКИ при раннем назначении отмечалось достоверное уменьшение рентгенологического прогрессирования разрушения суставов — стандартизированное среднее различие между началом и концом наблюдения составило –0,19 (95% CI –0,34; –0,004), что на 33% меньше по сравнению с более поздним началом терапии БПВП (рис. 1) [12]. Такие же результаты получены нами при анализе появления новых эрозий у больных с различными сроками начала терапии БПВП (рис. 2) [7]: в первые 6 месяцев РА, во вторые 6 месяцев РА и при назначении БПВП в сроки более 12 месяцев РА. Минимальное увеличение среднего числа эрозий отмечалось при назначении БПВП в сроки до 6 месяцев РА: соответственно через 5, 10 и 15 лет — 7,6 ± 3,12; 12,42 ± 7,84; 13,76 ± 10,53. При назначении базисных препаратов во второе полугодие РА количество эрозий до 10 лет болезни несколько выше, чем в первой группе (p > 0,05), и только к 15 годам различие в деструкции мелких суставов становится близким к достоверному (р = 0,048). Задержка с назначением БПВП до 1–3 лет приводит к заметно более выраженному увеличению числа эрозий в анализируемые сроки, соответственно — 24,6 ± 16,81; 36,6 ± 19,22 и 39,02 ± 24,6 (между 1-й и 3-й группой на всех этапах р < 0,01). Предотвращение деструкции суставов предотвращает и развитие необратимой утраты функции больного. Так, по данным наблюдательного исследования трудоспособности большой когорты больных, включенных в Норфолкский регистр (n = 384), при регрессионном анализе было получено, что у пациентов с началом терапии в первые 6 месяцев РА через 5 лет риск нарушения функции был в 2 раза меньше, чем у больных с отсроченным началом лечения [13]. В табл. 2 приведен относительный риск нарушения функции через 5 лет болезни, оцененный по индексу HAQ, в зависимости от сроков начала БПВП. По нашим данным [7] раннее получение БПВП (в первые и вторые 6 месяцев болезни) способствует полному сохранению функции (функциональный класс I) через 15 лет соответственно у 60% и 50% больных (рис. 3). В работе Д. Е. Каратеева, Е. Л. Лучихиной и Е. Л. Насонова, представленной на Конгрессе Европейской антиревматической лиги 2005 года [14], было показано, что назначение лефлуномида больным с ранним РА (средняя длительность 4,5 ± 2,6 мес) позволяет добиться ремиссии через 12 месяцев у 43,3% больных и еще у 26,7% больных 70% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов (рис. 4).

По последним рекомендациям Европейской антиревматической лиги 2013 года [9] и по отечественным рекомендациям [10] подтверждена первостепенная роль БПВП в лечении РА. При этом МТ является препаратом «первой линии» и должен назначаться всем пациентам с диагнозом РА (уровень доказательности A) и недифференцированным артритом (НДА) при высокой вероятности развития РА (уровень доказательности С) [10]. При недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной формы МТ до смены терапии БПВП и назначения ГИБП следует перевести пациентов на парентеральную (подкожную) форму препарата (уровень доказательности B); у пациентов с РА с высокой активностью, которым показано назначение высокой дозы МТ (≥ 15 мг), рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата (уровень доказательности С) [10].

МТ обоснованно считается препаратом, с которого следует начинать лечение РА. МТ является высокоэффективным препаратом, контролирующим активность и прогрессирование РА [15, 16]. Причем эффект МТ является дозозависимым [17, 18].

Рекомендации по использованию МТ, разработанные в соответствии с принципами доказательной медицины с использованием систематического обзора литературы и учетом мнения 751 эксперта-ревматолога из 17 стран [19], включают:

1. Необходимость оценки факторов риска развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР), исследования сывороточных трансаминаз, альбумина, креатинина, клинического анализа крови, проведения рентгенологического исследования органов грудной клетки, тестов на ВИЧ-инфекцию, гепатит В/С и беременность.
2. Рекомендуемые дозы МТ и способ введения. При отсутствии противопоказаний (пожилой возраст, нарушение функции почек, печени, гематологические нарушения и др.) минимальная пробная терапевтическая доза МТ составляет 10 мг/неделю, но при лечении РА она должна быть сразу увеличена в течение первых недель лечения до 15 мг/нед, а далее доза корригируется (по 2,5–5 мг каждые 2–4 недели) до 25–30 мг/неделю в зависимости от успеха лечения и переносимости препарата (рис. 5). У пациентов с высокой активностью РА, которые имеют показания для назначения высокой дозы МТ (≥ 15 мг), рекомендуется начинать лечение препаратом подкожным (п/к) введением [10], так как увеличение концентрации в сыворотке крови при увеличении дозы п/к формы имеет более линейный вид, чем фармакокинетическая кривая при использовании пероральной формы.
3. На фоне лечения МТ обязателен прием не менее 5–10 мг фолиевой кислоты в неделю (не ранее чем через 24 часа после приема МТ), что позволяет снизить риск НЛР [20].

Мониторинг переносимости МТ в начале лечения или при увеличении дозы МТ включает определение АЛТ/АСТ, креатинина, проведение общего анализа крови, что необходимо повторять каждые 1–1,5 месяца до достижения стабильной дозы МТ, затем — каждые 3 месяца; клиническую оценку НЛР следует проводить во время каждого визита пациентов. Лечение МТ следует прервать при повышении концентрации АЛТ/АСТ > 3 верхней границы нормы (ВГН); возобновить лечение в более низкой дозе после нормализации лабораторных показателей. При стойком увеличении уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН следует скорректировать дозу МТ; при сохранении увеличения уровня АСТ/АЛТ > 3 ВГН после отмены МТ следует провести соответствующие диагностические процедуры.

С учетом благоприятного профиля безопасности МТ его возможно использовать длительно. В 6-летнем исследовании было показано, что при использовании МТ в сравнении с другими средствами уменьшается риск преждевременной смерти (HR 0,3; 95% CI 0,2–0,7) [21]. В двух РКИ МТ показал отсутствие факторов риска кардиоваскулярных болезней и даже снижение такого риска при лечении больных РА (OR 0,11; 95% CI 0,02–0,56) [22, 23]. По данным метаанализа и систематического обзора исследований по использованию БПВП в разных когортах больных, прослеженных 5–12 лет, МТ реже отменяется из-за НЛР, чем другие БПВП, исключая гидроксихлорохин [24, 25].

МТ может использоваться в пери­операционный период, что не оказывает влияния на исход операции и частоту постоперационных, в том числе инфекционных, осложнений [26–27]. МТ при планировании беременности у пациенток с РА и парт­неров пациентов РА должен быть отменен как минимум за 3 месяца [28, 29].

Еще раз хочется обратить внимание практикующих врачей на необходимость обучения больных. В настоящее время этому придается большое значение. Было показано, что приверженность больного лечению и регулярность приема препаратов уменьшают число обострений РА и сокращают время до достижения ремиссии (рис. 7, 8) [30, 31]. В этой связи в странах Европы, в том числе и в России, проводятся школы для улучшения коммуникации между медицинским персоналом и больными и для объяснения больным принципов лечения РА — программа «Treatment to Target Connect». Согласно опросу больных в более чем 50% случаев врач не обсуждал с ними стратегию лечения. А опрошенные врачи объясняют нежелание такого обсуждения с больным отсутствием времени (21% респондентов), неспособностью некоторых больных понять это (48% респондентов), невозможностью больного принять решение (59% респондентов). Конечно, врач не имеет возможности на амбулаторном приеме подробно обсуждать с больным стратегические вопросы из-за нехватки времени. Поэтому привлечение больных в такие школы может существенно облегчить работу.

Литература

1. Smolen J. S., Aletaha D., Bijlsma J. W. et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international task force // Ann Rheum Dis. 2010: 69: 631–637.
2. Grigor C., Capell H., Stirling A. et al. Effect of treatment strategy of tight control of rheumatoid arthritis (the TIСORA study): a single-blind randomised controlled trial // Lancet. 2004, 364: 263–269.
3. Porter D. Targeting persistent disease activity in early RA: a commentary on the TICORA trial // Int. J. Adv. Rheum. 2005, 3: 2–6.
4. Albers J. M., Paimela L., Kurki P. et al. Treatment strategy, disease activity, and outcome in four cohorts of patients with early rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. 2001, 60, 453–458.
5. Bijlsma J. W., Weinblatt M. E. Optimal use of the methotrexate: the advantages of tight control // Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 1409–1410.
6. Verstappen S. M. M., Jacobs J. W., van der Veen M. J. et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) // Ann. Rheum. Dis. 2007, 66: 1443–1449.
7. Чичасова Н. В., Каневская М. З. Исходы — длит. // Научно-практ. ревматол. 2010.
8. Aletaha D., Neogi T., Silman A. et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1580–1588.
9. Smolen J. S., Landewe R., Breedveld F. C. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update // Ann Rheum Dis. 2014, 73: 492–509.
10. Насонов Е. Л., Мазуров В. И., Каратеев Д. Е. и соавт. Проект рекомендаций по лечению ревматоидного артрита Общероссийской общественной организации «Ассоциация ревматологов России» (часть 1) // Научно-практ. ревматология. 2014, № 5, 477–494.
11. Lard L. R., Visser H., Speyer I. et al. Early versus delayed treatment un patients with recent-onset rheumatoid arthritis: comparison of two cohorts who received different treatment strategies // Amer. J. Med. 2001, V. 111: 446–451.
12. Finckh A., Liang M., Mugica C. et al. Long-term impact of early treatment on radiological progression in rheumatoid arthritis: a meta-analysis // Arthr Care Res. 2006; 55: 864–872.
13. Wiles N. J., Lunt M., Barrett E. M. et al. Reduced disability at five years with early treatment of inflammatory polyarthritis. Results from a large observational cohort, using propensity models to adjust for disease severity // Arthr Rheum. 2001; 44: 1033–1042.
14. Karateev D. E., Luchikhina E. L., Nasonov E. L. High frequency of clinical remission in patients with early rheumatoid arthritis treated with leflunomide // Ann Rheum Dis. 2005; Supl., Fr10179.
15. Donanue K. E., Gartlenhar G., Jonas D. E. et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis // Ann. Int. Med. 2008, 148: 124–134.
16. Salliot C., van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systemic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1100–1104.
17. Pincus T., Yazici Y., Sokka T. et al. Methotrexate as the «anchor drug» for the treatment of early rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheum. 2003, 21 (Supl. 31): S178–185.
18. Visser K., van der Heijde D. Optimal dosage and route of administration of methotrexate in rheumatoid arthritis: a systematic review of the literature // Ann. Rheum. Dis. 2009, 68: 1094–1099.
19. Visser K., Katchamart W., Loza J. A. et al. Multinational evidence-based recommendations for a use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3 E Initiative // Ann Rheum Dis. 2009, 68: 1086–1093.
20. Shea B., Swinden M. V., Tanjong Ghogomi E. et al. Folic acid and folic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis // Cochrane Database Syst Rev. 2013, May 31; 5: CD000951. doi: 1002/14651858.CD000951.pub2.
21. Choi H. K., Herman M. A., Seeper J. D., Robins J. M., Wolfe F. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study // Lancet. 2002; 359: 1173–1177.
22. Assous N., Touze E., Meune C., Kahan A., Allanore Y. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis: single-center hospital-based cohort study in France // Joint one Spine. 2007; 74: 66–72.
23. Van Halm V. P., Nurmohamed M. T., Twisk J. W. et al. Disease-modifying antirheumatic drugs are associated with a reduced risk for cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: a case-control study // Arthritis Res Ther. 2006; 8: R w151.
24. Maatzel A., Wong A., Strand V. et al. Meta-analysis of treatment termination rates among rheumatoid arthritis patients receiving disease-modifying anti-rheumatic drugs // Rheumatology (Oxford). 2000; 39: 975–981.
25. Salliot C., van der Heijde D. Long term safety of methotrexate monotherapy in rheumatoid arthritis patients: a systematic literature research // Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1100–1104.
26. Grennan D. M., Gray J., Loudon J., Fear S. Methotrexate and early postoperative complications in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopaedic surgery // Ann Rheum Dis. 2001; 60: 214–217.
27. Murata K., Yasuda T., Ito H. et al. Lack of increase in postoperative complications with low-dose methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis undergoing elective orthopedic surgery // Mod Rheumatol. 2006; 16: 14–19.
28. Ostensen M., Hartmann H., Salvesen K. Low dose weekly methotrexate in early pregnancy. A case series and review of the literature // J Rheumatol. 2000; 27: 1872–1875.
29. Charakravarty E. F., Sanchez-Yamamoto D., Bush T. M. The use of disease modifying antirheumatic drugs in women with rheumatoid arthritis of childbearing age: a survey of practice patterns and pregnancy outcomes // J Rheumatol. 2003; 30: 241–246.
30. Contreras-Yanez I., Ponce De Leon S., Cabiedes J. Inadequate therapy behavior is associated to disease flares in patients with rheumatoid arthritis who have achieved remission with disease-modifying antirheumatic drugs // Am J Med Sci. 2010; 340: 282–290.
31. Pascual-Ramos V., Contreras-Yanez I., Villa A. R. et al. Medication persistence over 2 years of follow-up in cohort of early rheumatoid arthritis patients: association ship with disease activity and with disability // Arthr Res Ther. 2009; 11: R26.

---

Н. В. Чичасова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Контактная информация: kafedrarheum@yandex.ru