Хронотерапия аффективных расстройств

Современные исследования показывают высокую заинтересованность хронобиологических механизмов как в этиопатогенезе аффективных расстройств (АР), так и в реализации антидепрессивного эффекта различных методов терапии [1–3]. Важность и клиническую ценность хронобиологических подходов к терапии АР отражает создание в 2004 году Комитета по хронотерапии аффективных расстройств (The Committee on Chronotherapeutics in Affective Disorders) и активное внедрение в современную клиническую практику такого понятия, как психиатрическая хронотерапия, под которой понимается контролируемая экспозиция средовых стимулов, действующих на биологические ритмы человека, с целью достижения терапевтического эффекта при лечении психических расстройств [3]. В арсенал психиатрической хронотерапии в настоящее время входят депривация сна (ДС), или терапия бодрствованием (sleep deprivation, wake therapy), смещение фазы сна (опережающий сдвиг фазы сна — sleep phase advance), световая и темновая терапия (light and dark therapy). К этому можно добавить и методы синхронизации биопсихосоциальной ритмики соответствующего пациента с помощью поведенческой и интерперсональной ритмотерапии [4]. Оптимальной целью хронотерапии, по мнению экспертов, является депрессивный синдром в широком определении, в то время как темновая терапия может быть успешно использована в случае гипомании/мании. Подтверждением клинической важности хронотерапии в случае АР является выход в свет уже второго издания руководства по хронотерапии АР [3]. Имеющиеся данные в отношении нейробиологических механизмов воздействия хронотерапии позволяют утверждать, что они во многом схожи с механизмами действия антидепрессантов: происходит вмешательство в обмен основных нейромедиаторов; нейробиологическими целями являются одни и те же мозговые структуры; эффект терапии коррелирует с одними и теми же клиническими факторами. Однако главное отличие хронобиологических методов от лечения антидепрессантами — более быстрый терапевтический эффект и меньшее количество побочных эффектов. Хронотерапия может применяться в определенных случаях как монотерапевтический подход, а также (что чаще всего бывает на практике) использоваться в комбинации с фармакологическими и нефармакологическими/психотерапевтическими методами терапии АР [5].

Световая терапия, или лечение ярким светом (bright light therapy), — метод, при котором в качестве лечебного фактора используется ежедневная экспозиция яркого искусственного света в определенное время суток. Исторически развитие светотерапии как метода лечения депрессии неразрывно связано с возникновением клинического понятия «зимняя депрессия» или сезонное аффективное расстройство (САР). Одни из первых клинических указаний на своеобразие течения и симптоматики САР были приведены в работах известных психиатров E. Esquirol [6] и E. Kraepelin [7]. E. Esquirol [6] сообщал о случаях регулярных осенних и зимних депрессий, которые заканчивались полным выздоровлением весной и летом. Таким пациентам он рекомендовал смену климата на тот период времени, когда они чувствовали себя хуже всего, например, путешествие в Италию с сентября по май. Не последнюю роль в появлении такого рода рекомендаций играло предположение о возможном причинном значении дефицита света и тепла при возникновении осенних и зимних депрессий. Э. Крепелин [7] упоминал о небольшой группе больных маниакально-депрессивным помешательством (4–5%), у которых имелась склонность к зимним депрессиям. На факт тесной взаимосвязи АР с сезонным фактором указывает и сезонная закономерность обострения АР и сезонные «пики» (как правило, осенью и весной) поступления аффективных больных в психиатрические стационары [8]. Исследовательская группа из США под руководством D. F. Kripke [9] выдвинула гипотезу о том, что сезонно зависимое течение депрессии с тенденцией к обострению в осенне-весенний период, а также сезонная ритмика в появлении мании могут быть связаны с атавистическими формами выражения сезонно связанных ритмов поведения, которые объясняются фотопериодическими механизмами. Последующей теоретической базой, позволившей предпринять клиническое исследование эффективности светотерапии при сезонных и несезонных депрессиях, послужили данные, полученные в 1980 г. A. J. Lewy с коллегами [10], которые показали, что яркий свет (> 2000 люкс) может подавлять у человека секрецию мелатонина — важного нейрогормона, играющего одну из ключевых ролей в синхронизации биологических ритмов человека. Тезис о значении света как наиболее важного внешнего «задавателя ритма» был подтвержден в ряде научных исследований [3].

На основании имеющихся теоретических и эмпирических данных сотрудниками Национального института психического здоровья США (National Institute of Mental Health, NIMH) в начале 80-х годов было начато тщательное исследование САР (Seasonal Affective Disorder — SAD), результатом чего явились оценка распространенности и клиническое описание этого расстройства [11], примечательной особенностью которого являлись так называемые атипичные симптомы депрессии: дневная сонливость, увеличение аппетита (особенно по отношению к углеводистой пище) и увеличение веса тела. Следует отметить, что последующие исследования показали, что эти симптомы могут встречаться и при несезонной депрессии [3]. Применение яркого флуоресцентного света (2000 люкс, с 6 до 9 утра и с 16.00 до 19.00 вечера) при терапии зимней депрессии в исследовании N. E. Rosenthal с соавт. [11] основывалось на базисном предположении, что терапевтическую пользу в случае зимней депрессии может принести специально созданное искусственное увеличение продолжительности светового дня в зимнее время до 13 часов (что соответствовало длине светового дня весной), а интенсивность используемого света должна обеспечивать подавление синтеза мелатонина в эпифизе. Дальнейшее изучение проблемы САР показало, что данное АР не является абсолютно самостоятельным, а представляет собой сезонный паттерн течения монополярного или биполярного АР (БАР), и это обстоятельство отражено в новой американской классификации DSM-5 [12]. При этом САР или его субсиндромальные формы не являются клиническим курьезом, а достаточно часто обнаруживаются как среди пациентов психиатрических стационаров и амбулаторной сети, так и в населении в целом (частота САР оценивается на уровне свыше 10% населения в умеренных широтах), а светотерапия может быть эффективным методом лечения как в случае сезонных, так и несезонных АР, что доказали американские, европейские и российские исследования [3, 5]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований [13] показал, что светотерапия на статистически значимом уровне способствует снижению тяжести депрессивной симптоматики как в случае САР, так и при несезонной депрессии. В целом эффективность световой терапии и имитации рассвета в случае САР и яркого света в случае терапии несезонной депрессии может оцениваться как эквивалентная эффективности антидепрессантов. Отечественные исследователи также активно изучают проблему эпидемиологии, клинических особенностей и терапии САР [14–18].

До настоящего времени спорным вопросом является механизм действия светотерапии, который тесно связан с патогенетическими механизмами возникновения сезонной депрессии. Одной из причин сложностей в решении этой проблемы является тот факт, что сезонные депрессии могут встречаться и в летнее время [19], а также широко представлены как в южных, так и в северных широтах, что говорит в пользу более сложного патогенеза сезонных депрессий, чем только дефицит света. Возможные механизмы действия светотерапии при депрессии широко обсуждаются в современной научной литературе [1–3]: влияние на синтез мелатонина (мелатониновая гипотеза) — ключевого звена в синхронизации биоритмов с циклом день-ночь; гипотеза «фазового сдвига» (Phase-Shift) предполагает, что светотерапия способна сдвигать фазы биоритмов у животных и у человека и ресинхронизировать нарушенные биоритмы; согласно фотохимической гипотезе световой импульс, достигая сетчатки глаз и превращаясь в нервный импульс, в итоге вызывает определенные биохимические изменения в гипоталамусе, корригирующие нарушения, возникающие у депрессивных пациентов; нейротрансмиттерная гипотеза отводит наиболее важную роль в механизмах действия светотерапии модуляции, прежде всего серотонинергической системы, а также норадренергической и дофаминеригической систем; кроме того, предполагается, что антидепрессивный эффект светотерапии может реализовываться и через регуляцию нейроэндокринной и иммунной систем; гипотеза комплексных эффектов светотерапии предполагает, что светотерапия может вызывать положительные сдвиги сразу в нескольких физиологических системах, в частности, в системах, регулирующих сон, биоритмы, метаболическую и симпатическую активность [20].

В настоящее время световая терапия рекомендована как лечение первой линии при САР, включая его субсиндромальные формы. Накапливающиеся данные подтверждают, что светотерапия может быть эффективна и в случае несезонной депрессии [3]. Для проведения светотерапии применяют так называемые световые короба (боксы), в которых используются флуоресцентные лампы дневного света с суммарной интенсивностью света до 10000 люкс, что обеспечивает заметное сокращение времени экспозиции яркого света (до 15–60 минут). Недавнее исследование продемонстрировало хорошую эффективность при терапии САР более компактных приборов, принцип действия которых основан на LED-технологии (Light Emission Diode) (5000 люкс, в излучаемом световом спектре преобладает сине-голубой цвет) [21]. Считается, что световые волны этого диапазона наиболее полно подавляют синтез мелатонина, а также оптимальным образом воздействуют на невизуальные фоторецепторы в специализированных ганглиозных клетках сетчатки, содержащие меланопсин, которым отводится важная роль в передаче информации о световом потоке от сетчатки в супрахиазматические ядра гипоталамуса. Однако пока из-за недостаточности данных эти приборы не рекомендованы для широкого клинического применения [3]. В отдельных клиниках и амбулаторных центрах существуют «комнаты светотерапии» для стационарного использования, в которых применяется такое количество флуоресцентных ламп дневного света, которое способно создать суммарную интенсивность света в диапазоне 2500–10000 люкс [5]. В литературе обсуждаются терапевтические возможности светотерапии, проводимой с помощью других световых устройств, например, светового козырька — Light visor, имитатора рассвета и заката — Dawn and dusk simulation. По мнению M. Terman [22], имитация рассвета, моделирующая весенне-летний рассвет в течение «депрессивной» зимы, может стать следующим поколением светотерапии в силу большего удобства в ее использовании и физиологичности.

В литературе до сих пор продолжается полемика по поводу параметров светотерапии, к которым относятся интенсивность света, длина волны, продолжительность ежедневной экспозиции, выбор времени светотерапии в течение дня и общая длительность применения светотерапии. Изучение эффективности светотерапии при САР показало отчетливое преимущество именно яркого света по сравнению с тусклым светом, при этом ультрафиолетовый спектр света не усиливает терапевтическую эффективность светолечения. Наиболее оптимальным протоколом светотерапии является использование холодно-белого/полного спектра флуоресцентного света с интенсивностью 10 000 люкс в течение 30 минут в день. При использовании современных световых боксов (10000 люкс) рекомендуется начало светотерапии в утренние часы в течение 30 минут (при биполярной депрессии — в течение 15 минут), при необходимости (например, при отсутствии отклика на проводимую терапию) длительность светотерапии может быть продлена до 60 минут (по 15 минут каждые 4 дня). Большинство исследований подтверждают превосходство именно утренней световой экспозиции по сравнению с другими периодами дня. Однако пациенты с биполярной депрессией могут лучше реагировать на светотерапию в середине дня и на уменьшение «дозы» утреннего света. Появление существенного клинического улучшения от применения светотерапии наступает в пределах уже 1–2 недель. Согласно последним рекомендациям, типичное время для проведения терапии ярким светом в случае зимней депрессии — октябрь-апрель, при этом отмена светотерапии должна проводиться постепенно (например, вместо полной отмены к намеченному сроку ежедневные сеансы светотерапии сокращают до частоты 1 раз в 2 дня; если при этом депрессивная симптоматика не возвращается, то производят полную отмену светотерапии). Имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют в пользу того, что утренний свет способен перемещать биологические ритмы на более ранний срок, а вечерний свет, наоборот, на более поздний срок, что может быть использовано для подбора индивидуального графика светотерапии с учетом имеющихся у конкретного пациента нарушений биологических ритмов [3]. Учитывая тот факт, что ритмика секреции мелатонина (как маркера имеющихся нарушений циркадианной ритмики) у конкретного пациента может быть весьма искаженной, вариабельным может быть и время начала светотерапии. Для более точного старта утренней светотерапии предложено использовать «показатель начала сумеречной секреции мелатонина» (Dim light melatonin onset, DLMO), который можно получить путем анализа слюны или используя опросник для определения типа суточного ритма (Morningness-Eveningness Questionnaire, MEQ), основанный на опроснике Horne-Östberg [23]. Показатели MEQ, отражающие индивидуальный хронотип человека, хорошо коррелируют с DLMO у пациентов с зимней депрессией. В целом начало световой терапии должно приходиться на окно 7,5–9,5 часов после DLMO, а в среднем через 8,5 часов или через 2,5 часа от середины сна, определяемой как средняя точка между временем засыпания и временем пробуждения [3]. Побочные эффекты светотерапии оцениваются как достаточно редкие, невыраженные и преходящие; весьма редко возможна инверсия депрессивной фазы. Длительное использование светотерапии не приводит к каким-либо заметным офтальмологическим проблемам. Для пациентов с более высоким риском побочных офтальмологических эффектов от применения яркого света (например, патология сетчатки, прием фотосенсибилизирующих препаратов, пожилой возраст) рекомендуются предварительная и последующая регулярная офтальмологическая оценка [3].

Своеобразным антиподом терапии ярким светом является так называемая темновая терапия [3], которая способна оказывать успокаивающий/седативный эффект, схожий с действием нейролептиков, а также участвовать в организации и стабилизации циркадианных ритмов. В основе темновой терапии лежит необходимость обеспечения для соответствующего пациента режима темноты/покоя: например, пребывание в темноте с 18:00 до 8 часов утра каждую ночь в течение трех последовательных дней. Пока еще не очень многочисленные исследования, выполненные на небольших выборках пациентов с быстроциклическим БАР, подтверждают высокую эффективность темновой терапии в случае гипомании/мании, при этом требовались более низкие дозы антиманиакальных лекарств, чем в случае только фармакологического лечения [24]. Следует отметить, что длительное содержание в темной комнате гипоманиакальных или маниакальных пациентов представляется весьма проблематичным и зачастую малоприемлемым для самих пациентов. Интересным техническим решением этой проблемы может быть применение специальных очков, позволяющих создать «виртуальную темноту» за счет блокады синей части спектра света [3].

Интерес к клиническому значению манипуляций с ритмом сна (ДС, или терапия бодрствованием, смещение фазы сна) обусловлен тесной взаимосвязью нарушений сна, АР и нарушений биологических ритмов [1–3]. В основе терапевтической ДС лежит принцип отказа пациента от ночного сна. Научные исследования, посвященные ДС, получили свое активное развитие после публикаций немецкого психиатра W. Schulte [25] о казуистических случаях антидепрессивного действия ДС, как, например, о случае с учителем, который однажды «освободился» от своей депрессии, проехав всю ночь на велосипеде. Последующие работы показали, что ДС — довольно эффективный метод лечения депрессивных расстройств, но имеющий свои «узкие места»: после ночи «восстановительного сна» симптомы депрессии почти всегда неизбежно возвращаются назад, хотя одновременное использование ДС и антидепрессантов помогало снизить частоту возвращения депрессивных симптомов [3]. К настоящему времени основные гипотезы о возможных механизмах действия ДС могут быть представлены следующим образом [5]: 1) модуляция несбалансированного функционирования основных нейротрансмиттерных систем мозга (нейротрансмиттерная модель); 2) воздействие на биологические ритмы (хронобиологическая модель): лишение сна может оказывать антидепрессивное действие за счет ресинхронизации нарушенных циркадианных ритмов, нормализации соотношения REM- и non-REM-фаз сна; 3) регулирование обмена нейрогормонов (нейрогормональная модель): имеющаяся в случае депрессии дисфункция гипоталамо-гипофизарно-тиреоидно-надпочечниковой оси может временно исправляться лишением сна. Согласно отдельным гипотезам, ДС, вероятно, способна уменьшать концентрацию гипотетического депрессогенного вещества, накапливающегося во время сна, или, наоборот, увеличивать содержание гипотетического антидепрессивного вещества во время бодрствования; 4) воздействие на перфузионные и обменные процессы головного мозга, особенно в областях лимбической системы — нейрометаболическая модель; 5) другие гипотезы: предполагается, что антидепрессивный ответ на тотальную ДС (ТДС) следует из процесса расторможения (desinhibition), вызванного увеличением усталости в ходе ТДС; возможно существенное влияние ДС на активность иммунной системы; 6) мультифакторная модель предполагает комплексное нейробиологическое воздействие ДС.

Обобщая теоретические и практические соображения в отношении применения ДС, M. Berger [26] считает оправданным использование ДС в следующих случаях: 1) необходимость дополнительного эффекта к другой антидепрессивной терапии; 2) оптимизация лечения в случае терапевтически резистентности; 3) у пациентов, которые при использовании антидепрессантов достигли только частичной ремиссии; 4) использование в качестве «моста» на период латентного действия антидепрессантов и таким образом сокращение риска суицида; 5) вспомогательное дифференциально-диагностическое средство для разграничения псевдодеменции и начинающейся деменции (в последнем случае улучшение состояния после ДС маловероятно); 6) предикция эффекта при последующем антидепрессивном лечении; 7) исследование патогенетических механизмов депрессии; 8) предпочтение нефармакологическим методам лечения.

В ряде исследований было показано, что более эффективным и лучше переносимым вариантом ДС является не ТДС, а так называемая парциальная ДС (ПДС) во вторую половину ночи, которая обеспечивает воздействие ДС в «критическое время» ночи, позволяющее оптимально ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы. Индивидуальный график проведения ДС (обычно 2–3 раза в неделю) может варьироваться в зависимости от клинической ситуации. ДС и ЭСТ считаются в настоящее время единственными нефармакологическими методами лечения депрессии, проявляющими наиболее быстрый антидепрессивный эффект. Именно быстрая скорость наступления антидепрессивного эффекта ДС оправдывает широкое клиническое применение данной методики, несмотря на пока еще не совсем ясные основные механизмы, лежащие в основе антидепрессивного действия ДС [3]. Метаанализ 1700 документированных и опубликованных случаев ДС у депрессивных пациентов показывает, что в зависимости от диагноза в 60–70% случаев пациенты реагируют отчетливым улучшением настроения после одной бессонной ночи [27]. Терапевтическое действие ДС обнаруживается уже в течение ночи, когда пациент не спит, или на следующий день. Около 10–15% пациентов реагируют на терапию только после сна восстановления. Улучшение самочувствия может длиться в течение недели. При проведении ДС побочные эффекты весьма редки и незначительны. Наиболее обсуждаемым вопросом в литературе являются опасения по поводу возможной инверсии депрессивной фазы после ДС, особенно в случае биполярной депрессии. Однако все больше клинических данных говорит в пользу того, что ДС вызывает гипоманиакальные/маниакальные состояния не чаще, чем стандартные антидепрессанты. В случае применения ДС при биполярной депрессии рекомендуется использование нормотимиков. Как уже упоминалось ранее, в целом улучшение депрессивной симптоматики после ДС оценивается многими специалистами как нестабильное, и за это могут быть ответственны ультракороткие стадии сонливости, особенно дремота в ранние утренние часы. В связи с этим ДС, как правило, сочетается с другими фармакологическими и нефармакологическими методами терапии АР. Обобщенно возможности закрепления эффекта ДС можно сгруппировать в несколько основных направлений.

1. Применение антидепрессантов и нормотимиков. Этот подход усиливает эффективность монотерапии антидепрессантами, ускоряет начало действия антидепрессантов, а также является эффективной стратегией лечения терапевтически резистентной депрессии. Сочетание ДС с нормотимической терапией особенно важно в случае биполярной депрессии [2, 3, 5].
2. Использование смещения времени сна (shifting of sleep time) — один из основных методов, включенный в арсенал хронотерапии. Поскольку послеобеденный сон и сон в первые часы ночи обладают менее сильным депрессогенным эффектом, сообщается о возможном способе избежать возврата депрессивной симптоматики после проведенной ДС за счет комбинации ДС и последующего переноса времени сна на более ранний срок (sleep phase advance). При этом время пребывания в кровати приходится на период с 17.00 до 24.00 часов с последующим ежедневным в течение недели перемещением этого времени сна на один час позднее до привычного режима сна (23.00–06.00 ч). Этот метод позволяет пациентам более комфортно перенести период после ДС и терапевтически утилизировать присутствующую у них сонливость в дневное время. При этом, как правило, не исключается параллельное использование медикаментозного антидепрессивного лечения [26]. Методика смещения фазы сна может быть построена и по более короткой, например, 3-дневной схеме [3]. Следует подчеркнуть, что организация смещения фазы сна в рутинной клинической практике может быть достаточно сложной из-за несовпадения используемого графика сон/бодрствование у соответствующих пациентов с общеклиническим распорядком дня. В связи с этим чаще всего эта методика используется в амбулаторных условиях.
3. Утренняя светотерапия после ДС способна предотвратить возврат депрессивной симптоматики после компенсирующего ночного сна у лиц, ответивших на ДС [3].
4. Использование ЭСТ и других методов (например, утренней транскраниальной магнитной стимуляции) [28].

Клиническое значение комбинированного применения самых различных хронотерапевтических методов между собой и в сочетании с антидепрессантами и/или нормотимиками, а также с различными нефармакологическими и психотерапевтическим подходами как в случае сезонных, так и несезонных АР получило свое признание в последнем руководстве по хронотерапии АР, и данный терапевтический подход признается высокоприоритетным направлением [3].

Накопленные данные, касающиеся терапевтических возможностей хронобиологически ориентированных методов терапии, дают основание полагать, что их применение имеет хорошие клинические перспективы. Особенно привлекательным в использовании хронотерапевтических подходов является их воздействие на хронобиологические механизмы, так или иначе связанные с патогенезом АР.

Литература

1. Смулевич А. Б., Дубницкая Э. Б. К построению дименсиональной ритмологической модели депрессий // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2010. Т. 110. № 1. С. 4–10.
2. Хронобиологическая гипотеза аффективных расстройств / Под ред. С. Н. Мосолова. М.: Аванпорт, 2014. 352 с.
3. Wirz-Justice A., Benedetti F., Terman M. Chronotherapeutics for affective disorders. A clinician’s manual for light and wake therapy/2-nd revised edition. Basel: Karger, 2013. 124 р.
4. Frank E., Soreca I., Swartz H. A. et al. The role of interpersonal and social rhythm therapy in improving occupational functioning in patients with bipolar I disorder // Am. J. Psychiatr. 2008. Vol. 165. P. 1559–1565.
5. Симуткин Г. Г. Альтернативные и дополнительные методы терапии депрессии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. 370 с.
6. Esquirol E. Mental maladies: a treatise on insanity. Philadelphia, 1845. P. 275–315.
7. Kraepelin E. Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte. 8. vollständig umgearbeitete Auflage. — III Band — Klinische Psychiatrie — II Teil. — Leipzig: J. A. Barth, 1913. S. 1183–1395.
8. Корнетов А. Н., Самохвалов В. П., Корнетов Н. А. Ритмологические и экологические исследования при психических заболеваниях. Киев: Здоровья, 1988. 208 с.
9. Kripke D. F., Mullaney D. J., Atkinson M., Wolf S. Circadian rhythm disoreders in manic-depressives // Biological. Psychiat. 1978. Vol. 13. P. 335–351.
10. Lewy A. J., Wehr T. A., Goodwin F. K., Newsome D. A., Markey S. P. Light suppresses melatonin secretion in humans // Science. 1980. Vol. 210. P. 1267–1269.
11. Rosenthal N. E., Sack D. A., Gillin J. C. et al. Seasonal affective disorder; a description of the syndrome and preliminary findings with light therapy // Arch. Gen. Psychiat. 1984. Vol. 41. P. 72–80.
12. American Psychiatric Association/Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5). Arlington, VA: American Psychiatric Association, 2013. 947 p.
13. Golden R. N., Gaynes B. N., Ekstrom R. D. et al. The Efficacy of Light Therapy in the Treatment of Mood Disorders: A Review and Meta-Analysis of the Evidence // Am. J. Psychiatry. 2005. Vol. 162. P. 656–662.
14. Даниленко К. В. Роль световых воздействий в регуляции суточной, месячной и годовой цикличности у человека: Автореф. дис. … д.м.н. Новосибирск, 2009. 34 с.
15. Короленко Ц. П., Пасынкова Н. Р., Вольф Н. В. Сезонное аффективное расстройство: Метод. пособие. Новосибирск: изд-во СО РАМН, 2001. 32 c.
16. Медведев В. Э. Депрессивные фазы с осенне-зимним сезонным ритмом (клиника и терапия). Автореф. дис. … к.м.н. М., 2005.
17. Симуткин Г. Г. Клинико-конституциональные и хронобиологические закономерности при сезонных аффективных расстройствах. Автореф. дис. … д.м.н. Томск, 2002. 50 с.
18. Семке В. Я., Счастный Е. Д., Симуткин Г. Г. Аффективные расстройства. Региональный аспект. Научно-практическое издание. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2004. 234 с.
19. Wehr T. A., Sack D. A., Rosenthal N. E. Seasonal affective disorder with summer depression and winter hipomania // Amer. J. Psychiat. 1988. Vol. 144. P. 1602–1603.
20. Путилов А. А. Хронофизиологические механизмы, опосредующие действие яркого света на активность и настроение человека. Автореф. дис. … д.б.н. Томск, 1999. 52 с.
21. Desan P. H., Weinstein A. J., Michalak E. E. et al. A controlled trial of the Litebook light-emitting diode (LED) light therapy device for treatment of Seasonal Affective Disorder (SAD) // BMC Psychiatr. 2007. Vol. 7. P. 38 (http://www.biomedcentral.com/1471–244 X/7/38).
22. Terman M. Evolving applications of light therapy // Sleep Med. Rev. 2007. Vol. 11. P. 497–507.
23. Horne J. A., Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms // Int. J. Chronobiol. 1976. Vol. 4. P. 97–110.
24. Barbini B., Benedetti F., Colombo C. et al. Dark therapy for mania: a pilot study // Bipolar Disord. 2005. Vol. 7 (1). P. 98–101.
25. Schulte W. Probleme der pharmakopsychiatrischen Kombinations- und Langzeitbehandlung/Hrsg. Petrilowitsch. Basel: Karger, 1966. S.150–169.
26. Psychiatrie und Psychotherapie/Hrsg. M. Berger, R.-D. Stieglitz. Jena: Urban& Fischer, 2000. 1089 s.
27. Wu J. C., Bunney W. E. The biological basis of an antidepressant response to sleep deprivation and relapse: review and hypothesis // Am. J. Psychiatry. 1990. Vol. 147 (1). P. 14–21.
28. Eichhammer P. et al. Sleep deprivation in depression stabilizing antidepressant effects by repetitive transcranial magnetic stimulation // Life Sci. 2002. Vol. 70 (15). P. 1741–1749.

Г. Г. Симуткин, доктор медицинских наук
Н. А. Бохан¹, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН
Е. Д. Счастный, доктор медицинских наук, профессор

ФГБНУ НИИПЗ СО РАМН, Томск

¹ Контактная информация: bna909@gmail.com