Органические причины нарушения полового созревания у подростков

Часть 2. Начало статьи читайте в № 3, 2015 г.

Синдром Прадера–Вилли

В младенчестве синдром Прадера–Вилли характеризуется гипотонией, трудностями при кормлении, малой прибавкой роста и задержкой психомоторного развития. С раннего возраста у детей развивается ненасытный аппетит, что приводит к перееданию (гиперфагия) и ожирению. У детей с выраженным клиническим ожирением часто развивается сахарный диабет 2-го типа. Частота синдрома 1 на 10 000–30 000 человек.

Выраженность интеллектуальных нарушений варьируется от легкой до умеренной без потери способности к обучению. Поведенческие нарушения проявляются вспышками гнева, упрямством и компульсивными действиями. У многих детей отмечают нарушение сна.

У детей характерный внешний вид: узкий лоб, миндалевидные глаза, тре­угольный рот, низкий рост и маленькие руки и ноги. Как у мальчиков, так и у девочек слаборазвитые половые органы. Половое созревание задерживается или неполное, часть больных бесплодна.

Больные могут получать симптоматическое лечение на всех этапах развития: новорожденным для коррекции гипотонуса делают массаж; по мере взросления проводится работа с логопедом и дефектологом. В период полового созревания требуется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) гонадотропинами. Из-за выраженного ожирения рекомендуется жесткий контроль потребляемой пищи и диетотерапия.

Синдром Барде–Бидля

Раньше этот синдром отождествлялся с синдромом Лоренса–Муна, ныне выделен в отдельную нозологию. В большинстве стран Северной Америки и Европы синдром Барде–Бидля встречается в одном случае на 140 000–160 000 новорожденных [1]. Наибольший уровень заболеваемости выявлен на острове Ньюфаундленд, где встречается с частотой 1 на 17 000.

Степень выраженности симптомов сильно варьируется. Одним из основных симптомов является потеря зрения. Это происходит за счет уменьшения светочувствительных клеток в сетчатке. Расстройство ночного видения становится очевидным уже в детстве, затем по периферии зрительного поля появляются белые пятна, со временем они увеличиваются и сливаются, что в конечном итоге приводит к туннельному зрению. У большей части пациентов центральная часть поля зрения помутнена. Больные могут ослепнуть в раннем подростковом возрасте.

Еще одной отличительной чертой заболевания можно считать ожирение. Аномальная прибавка массы тела, как правило, начинается в раннем детстве и продолжается в течение всей жизни. Ожирению сопутствует сахарный диабет, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия. Типичен внешний вид больного: короткие пальцы рук и ног, полидактилия, зубные аномалии, снижение интеллекта или проблемы с обучением, эмоциональная незрелость, плохая координация, пороки развития половых органов и почек. Снижение продукции половых гормонов делает пациентов бесплодными.

Приобретенные формы

Пролактинома

Синдром гиперпролактенемии проявляется галактореей, олигоменореей или вторичной аменореей, бесплодием и снижением либидо у женщин, импотенцией и гинекомастией у мужчин. У детей и подростков избыток пролактина, нарушая импульсную секрецию ЛГ-РГ и соответственно продукцию ФСГ и ЛГ, вызывает задержку полового созревания, гинекомастию у мальчиков, первичную аменорею и галакторею у девушек.

Пролактинома, наиболее распространенная опухоль гипофиза, которая является причиной гиперпролактенемии у пациентов от 2 до 80 лет, однако у детей младшего возраста они встречаются реже. Кроме того, опухоль может происходить из бипотенциальных клеток, секретирующих пролактин и гормон роста, либо из двух различных аденом и производить разные гормоны. С этой точки зрения симптомы гиперпролактенемии могут перекрывать другие эндокринные нарушения, связанные с нарушением функции гипофиза.

Диагностика пролактином нередко затруднена из-за отсутствия клинических симптомов и наличия опухоли гипофиза. У девушек, у которых встречаются чаще микроаденомы, поводом для обследования гипофиза является первичная аменорея. Макропролактиномы у мальчиков по данным ЭНЦ РАМН выявлены в 67% случаев [2]. Заболевание сопровождалось задержкой полового развития и масс-эффектом опухоли гипофиза (головные боли, нарушение зрения и др.). У детей и подростков с пролактиномой уровень пролактина в сыворотке крови значительно превышал нормы при макроаденомах.

Гипогонадизм при пролактиномах носит функциональный характер. Лечение проводится препаратами, имитирующими эффект дофамина. Хирургическое лечение применяют при непереносимости гормонального лечения или крайне агрессивного роста опухоли. Опухоли, которые невозможно удалить хирургически, облучают в пределах здоровых тканей. Возможно назначение ЗГТ.

Краниофарингиома

Краниофарингиома — это доброкачественная опухоль головного мозга, эмбрионального происхождения. Чаще развивается у детей в возрасте 5–10 лет, редко у взрослых. Частота встречаемости у мальчиков и девочек одинаковая. Краниофарингиомы нередко в течение многих лет остаются нераспознанными и являются случайной находкой.

Основные симптомы связаны с механическим сдавлением опухолью гипоталамо-гипофизарной области, что может сопровождаться снижением секреции гонадотропных гормонов, гормонов роста. Ранними симптомами являются жалобы на головные боли, тошноту, рвоту, нарушение зрения. В младенческом возрасте проявление заболевания связано с дефицитом соматотропного гормона, но может развиваться клиника полигландулярной недостаточности. В пубертатном периоде доминируют признаки гипоГ. Поражение нейрогипофиза и оптической хиазмы определяют симптомы несахарного диабета и нарушения зрения [3].

Компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ) дают возможность определить точные размеры краниофарингиом, соотношение их узловой и кистозной частей, размеры и локализацию.

Краниофарингиома не имеет тенденцию к росту, и необходима выжидательная тактика. Однако в случаях, сопровождающихся выраженными неврологическими проявлениями, применяют современные высокотехнологичные методы удаления (хирургические и лучевые).

Приобретенный гипогонадотропный гипогонадизм (гипоГ) может быть вызван употреблением наркотических веществ и алкоголя, инфильтративным или инфекционным поражением гипофиза, гиперпролактенемией, облучением тканей мозга, изнурительными спортивными тренировками, а также системными заболеваниями: гемохроматозом, саркоидозом и гистицитозом Х.

Гипогонадизм, вызванный нечувствительностью рецепторов к гормонам

Ингибирующие мутации ЛГ-РГ- и ЛГ-рецепторов, ферментативные дефекты стероидного биосинтеза и рецепторного связывания андрогенов у мальчиков вызывают развитие ложного мужского гермафродитизма. Аналогичные нарушения у девочек не влияют на формирование гениталий, но период полового созревания задерживается.

Дефект рецепторов ЛГ-РГ

Описано большое количество мутаций для гена рецептора ЛГ-РГ. Он играет основную роль в регуляции секреции ЛГ и ФСГ. Инактивирующие мутации этого гена вызывают блокирование связывания его с ЛГ-РГ [4]. У мальчиков это приводит к гипоплазии или полному отсутствию клеток Лейдига. Клиническая картина характеризуется выраженным гипогонадизмом из-за снижения функциональной активности клеток Лейдига. Дефицит тестостерона нарушает развитие мужских гениталий до рождения и формирует гипогонадизм у юношей, часто бесплодие. При типично мужском кариотипе пациент имеет женские наружные половые органы и небольшие тестикулы, расположенные в малом тазу, брюшной полости или в паху. Дифференцировка пола по мужскому типу внутренних и наружных гениталий в период эмбрионального развития не страдает. Это связано с тем, что хориогонин в период внутриутробного развития компенсирует недостаток или отсутствие действия ЛГ. У части лиц не развиваются вторичные половые признаки, такие как оволосение, в период полового созревания.

Гетерогенность мутаций определяет разнообразие клинических проявлений. Пациенты могут иметь ряд аномалий половых органов: микропенис, гипоспадия, расщепление мошонки. Из-за этих нарушений наружные половые органы трудно трактовать как мужские или женские.

Женщины с аналогичными мутациями, вызывающими гипоплазию клеток Лейдига у мужчин, имеют нормальные наружные половые органы, но менструации могут начаться позже (после 16 лет) и иметь нерегулярный характер. Эти мутации также подавляют овуляцию и приводят к бесплодию.

Синдром полной резистентности к андрогенам (синдром Морриса, или синдром тестикулярной феминизации)

Дети, страдающие синдромом полной резистентности к андрогенам, имеют нормальные наружные женские гениталии и мужской кариотип (46XY). При синдроме тестикулярной феминизации выявляют точечные мутации в гене андрогеновых рецепторов в цитоплазме, клетки мишени не воспринимают андрогеновые гормоны. Дети, страдающие этим синдромом, имеют мужской кариотип (46XY), но наружные половые органы сформированы по женскому типу [5].

У них первичная гонада эволюционирует в тестикул и в эмбриональном периоде секретирует тестостерон и АМГ. Последний способствует полному регрессу протоков Мюллера, из которых развиваются матка, фаллопиевы трубы. Но отсутствие андрогенного стимула на урогенитальный синус является причиной формирования наружных половых органов по женскому типу.

У новорожденных женский пол не вызывает сомнений. В пубертатном периоде происходит перестройка тела согласно женскому фенотипу. Поводом обращения к врачу является первичная аменорея.

Поскольку оволосение по женскому и мужскому типу зависит от тестостерона, большинство больных не имеют волос или они очень скудные. При ультразвуковом исследовании выявляются тестикулы по ходу пахового канала или в ткани «половых губ». Уровень тестостерона и ЛГ-гормона повышен, содержание ФСГ в норме. При гистологическом исследовании тестикул выявляется гиперплазия клеток Лейдига и Сертоли.

Неопущенные тестикулы рекомендуется удалять в раннем возрасте из-за риска озлокачествления. Однако есть мнение, что операцию можно отложить до времени, когда подросток сам сможет сделать выбор пола. В этом же возрасте решают вопрос о реконструктивной операции у девочек с целью увеличения глубины влагалища.

Синдром Рейфенштейна (синдром неполной резистентности к андрогенам)

Генетическое заболевание, сцепленное с Х-хромосомой и связанное с нарушением клеточной чувствительности к андрогенам. Считается, что синдром является одним из вариантов тканевой чувствительности к андрогенам. Описано более 400 мутаций гена, ответственного за синтез рецептора к андрогенам [6].

Частичная или неполная чувствительность к андрогенам охватывает широкий спектр клинических фенотипов. Разнообразие симптомов заболевания зависит от выраженности нарушения тканевой чувствительности к андрогенам. У детей при неполной андрогеновой нечувствительности выявляется мошоночная или пениальная гипоспадия, сочетающаяся с микропенисом, искривлением его. Мошонка развита нормально, но тестикулы гипоплазированы. Сперматогенез нарушен. В пубертатном возрасте у больных выявляется гинекомастия, слабое половое оволосение. Характерно в этот период повышение ЛГ, тестостерона, эстрадиола.

Показана заместительная терапия андрогенами, хирургическое лечение гипоспадии.

Диагностика

При анализе анамнестических данных следует выяснить особенности пубертатного созревания у родителей пациента, братьев и сестер, для исключения конституциональных форм позднего пубертата.

При внешнем осмотре необходимо обратить внимание на тип тело­сложения, соответствие возрастной норме и пропорциональность развития. При многих врожденных синдромах становление гипогонадизма можно заподозрить еще в раннем возрасте. Морбидное ожирение с сопровождающимся нарушением зрения, отставанием умственного развития, врожденными аномалиями других органов (крипторхизм, полидактилия и др.) требует исключения синдромов Прадера–Вилли, Барде–Бидля. Истинная гинекомастия, сочетающаяся с гипогонадизмом, встречается при синдроме Кляйнфельтера, гиперпролактинемии, нарушениях синтеза тестостерона, дефектах рецепторного связывания его (тестикулярная феминизация) [7].

Клиническая оценка полового развития проводится по классификации Tanner. Объем тестикул у мальчиков сравнивают по орхидометру. Наличие только полового оволосения даже третьей степени по Tanner у больных с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом не свидетельствует о половом созревании. В физиологических условиях увеличение секреции андрогенов надпочениками предшествует пубертату. Если признаки начала пубертата появились своевременно, то нормальное половое созревание происходит более чем у 95% подростков.

Определение костного возраста необходимо для дифференциальной диагностики конституциональных форм. У таких подростков биологический возраст отстает от паспортного на два и более года. Если костный возраст достиг 13 лет у девочек и 14 лет у мальчиков, при этом нет клинических или гормональных признаков начала полового созревания, скорее всего, имеет место снижение гонадотропного влияния, даже при нормальном уровне гонадотропинов. Тем не менее, в настоящее время нет точных лабораторных тестов, позволяющих надежно различить эти два состояния.

Для исключения опухолей и врожденных аномалий развития гипоталамо-гипофизарной области применяют высокотехнологичные методы исследования (компьютерную и магнитно-резонансную томографию). Всем больным показано офтальмологическое обследование, позволяющее выявить симптомы застоя, сужение полей зрения, наличие пигментного ретинита.

Девочкам с задержкой полового развития следует проводить ультразвуковое исследование органов малого таза (яичников, матки и др.). При агенезии или дисгенезии гонад последние визуализируются в виде тяжей. У мальчиков поводом для УЗИ является крипторхизм или аномалии полового члена (микропенис, гипоспадия, урогенитальный синус).

Всем больным с гипогонадизмом, сочетающимся с гонадными и генитальными аномалиями, следует проводить цитогенетическое обследование для исключения генетических синдромов [8].

Определение уровня гонадотропных и половых гормонов позволяет в большинстве случаев провести дифференциальный диагноз между первичным и вторичным гипогонадизмом. Многократно превосходящий базальный уровень ЛГ и ФСГ уже в начале пубертата характерен для большинства врожденных форм гипергонадотропного гипогонадизма (гиперГ). У больных с синдромом Кляйнфельтера, у которых первично повреждается герминтативный эпителий, приводящий к недостаточности клеток Сертоли, уровень ФСГ в пубертатный период более высокий по сравнению с концентрацией ЛГ.

Низкое содержание ЛГ, ФСГ и половых стероидов наблюдается при гипоГ и конституциональной задержке роста и полового развития, что затрудняет дифференциальную диагностику между ними. В этом случая следует провести функциональную пробу с аналогом ЛГ-РГ (диферелином). Подкожно вводится 0,1 мг препарата. Забор образцов крови осуществляется до и через 1, 4 часа после его введения. О пубертатном характере секреции гонадотропинов свидетельствует уровень ЛГ, превышающий 10 ЕД/л. Такой ответ на введение препарата у мальчиков в возрасте 14 лет и старше с отсутствием вторичных половых признаков, имеющих препубертатный базальный уровень гонадотропинов, будет свидетельствовать о функциональной задержке полового развития и позволит исключить гипоГ [9]. В практике можно использовать тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) для дифференциальной диагностики гиперГ и гипоГ. При подозрении на гипопитуитаризм проводятся исследования на адренокортикотропный, тиреотропный, соматотропный гормоны, пролактин.

Лечение

Патогенетическая терапия заболеваний, вызванных мутациями различных генов, контролирующих половое развитие и половое созревание, отсутствует. В большинстве случаев терапия симптоматическая и заместительная, которая должна проводиться пожизненно. Однако она не всегда увеличивает фертильность и объем тестикул.

При гипогонадизме вопрос о сроках начала заместительной гормональной терапии у таких пациентов должен решаться индивидуально. С одной стороны, поздний пубертат сочетается с более благоприятным ростовым прогнозом. С другой, следует помнить, что позднее половое развитие приводит к формированию евнухоидных пропорций тела и может сопровождаться значительными психологическими проблемами.

У мальчиков как с гиперГ, так и с гипоГ для развития костной и мышечной массы применяют преимущественно пролонгированные препараты тестостерона: Тестостерона энантат, Сустанон-250, Омнадрен-50. Начинать прием этих препаратов рекомендуется при достижении костного возраста 13 лет. В случаях, когда гипогонадизм сопровождается формированием евнухоидных пропорций тела (синдром Кляйнфельтера, Паскулиани и др.), лечение можно начинать при достижении костного возраста 12 лет. Вводят препараты каждые 3–4 недели. На первом году доза препарата составляет 50 мг, на втором — 100 мг, на третьем — 200 мг. С заместительной целью эти препараты выпускаются в виде пластырей. Для инициации пубертата у мальчиков с гипоГ можно применять сочетанную терапию препаратами ХГЧ и препаратами андрогенов. У взрослых пациентов для стимуляции сперматогенеза рекомендуется сочетать препараты, обладающие ЛГ- и ФСГ-активностью.

У девочек с гипогонадизмом заместительная терапия проводится препаратами эстрогенов, начиная с 13–14 лет при достижении костного возраста 11–11,5 лет. Из препаратов рекомендуется этинилэстрадиол (Микрофоллин) в дозе 0,1 мкг/кг веса в сутки первые шесть месяцев, затем можно увеличить до 0,2–0,3 мкг/кг веса в сутки. Через год лечения эстрогенами можно перейти к циклической заместительной терапии эстроген-гестагенными препаратами: Дивина, Трисеквенс и др. У девочек с синдромом Шерешевского–Тернера в последние годы широко применяют в лечении этого заболевания рекомбинантный соматотропный гормон, который ускоряет рост и стимулирует костеобразование. Начальная доза составляет 0,05 мг/кг в день. У больных старше 8 лет лечение гормоном роста можно сочетать с анаболическими стероидами. Доза оксандролона составляет 0,05 мг/кг в день [10].

У больных с множественным дефицитом гормонов гипофиза вначале до введения половых стероидов следует проводить заместительную гормональную терапию (глюкокортикодами, минералокортикоидами, тиреоидными, соматотропными). Пациенты, получающие гормональную терапию, требуют регулярного контроля гормонального фона, как правило, каждые 3–6 месяцев.

Хирургическое лечение проводится при крипторхизме как можно раньше, чтобы избежать опухолевого перерождения и перекрута яичка в зрелом возрасте.

Открытым остается вопрос, стоит ли удалять ткани половых желез. Из-за значительного риска гонадобластом и карцином гонады должны быть удалены у женщин с кариотипом? содержащим Y-хромосому (у девочек с синдромом Свайера, с синдромом Шерешевского–Тернера). Мужчинам с нефункционирующими тестикулами следует проводить орхэктомию с последующим протезированием.

Преодоление проблемы бесплодия при гипоГ возможно с помощью современных репродуктивных технологий — посредством внутриматочной инсеминации, экстракорпорального оплодотворения, получения спермы при помощи микродиссекции из ткани яичка.

Литература

1. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М., 2002.
2. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002, 232 c.
3. Christina Camegie. Diagnosis of Hypogonadism: Clinical Assessments and Laboratory Tests // PMC. 2004.
4. Коптева А. В., Дзенис И. Г., Бахарев В. А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2000, № 3.
5. Hughes I. A., Deeb A. Androgen resistance» // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2006, 20 (4): 577–598.
6. Кирьянов А. В. Особенности мужского бесплодия при задержке полового развития // Андрология и генитальная хирургия. 2005, № 2.
7. Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. М.: МЕДпресс, 2009.
8. Коптева А. В., Дзенис И. Г., Бахарев В. А. Генетические нарушения гипоталамо-гипофизарной регуляции репродуктивной системы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2000, № 3.
9. Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В. А. Половое развитие детей: норма и патология. М., 2002, 232 c.
10. Бойко Ю. Н. Задержка полового развития: современные подходы к лечению // Медицинские новости. 2004, № 11, www.mednovosti.by.

В. В. Смирнов¹, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Накула

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: smirnov-web@mail.ru