Профилактика прогрессирования хронической болезни почек у детей с рефлюкс-нефропатией

Прогрессирование хронических заболеваний почек (ХЗП) с формированием терминальной хронической почечной достаточности (тХПН), требующей проведения заместительной терапии, а в последующем трансплантации почек, является одной из актуальных проблем нефрологии [1, 2].

Для унификации подходов к оценке стадии ХЗП NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) в 2002 г. была предложена концепция хронической болезни почек (ХБП) [3–10].

ХБП — это стадийный процесс, инициирующийся при воздействии разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, в дальнейшем участвующих в прогрессировании ренального поражения с формированием нефросклероза [11–13]. ХБП — это собирательное понятие, которое определяется как повреждение почек или снижение их функции в течение трех месяцев с выраженными клиническими симптомами нефропатии или без отчетливого присутствия клинических признаков болезни почек [14, 15]. Основная цель объединения нефрологических заболеваний термином ХБП — необходимость объективной оценки функционального состояния почек у больных, которая проводится на основании определения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), что позволяет оценить темпы прогрессирования патологии и своевременно начинать ренопротективные мероприятия [16–18].

В связи с этим задача нефролога состоит в правильной оценке скорости прогрессирования болезни и своевременном использовании адекватной терапии с целью замедления этого процесса [19–21].

В детском возрасте возможно обратное развитие хронического повреждения почек и восстановление функции органа, поэтому раннее выявление, свое­временное лечение ХЗП является важной предпосылкой для предупреждения или отдаления ХБП, тХПН [22–26].

Представления о значении ангиотензина II в прогрессировании нефросклероза явились основой для разработки современной стратегии нефропротекции, основанной на фармакологическом ингибировании ренин-ангеотензин-альдостероновой системы (РААС). Исследованиями установлено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют торможению экспериментального нефросклероза, что объясняется нормализацией внутрипочечной гемодинамики. Позднее на той же экспериментальной модели A. Fogo установила связь между торможением нефросклероза и дозой иАПФ [27].

Ренопротективный эффект иАПФ подтверждается результатами многочисленных экспериментальных и клинических исследований, установивших замедление снижения скорости клубочковой фильтрации [28–31].

Материалы и методы исследования

Целью настоящего исследования было оценить эффективность нефропротективной терапии у детей с ХБП, обусловленной рефлюкс-нефропатией.

Проведено сопоставление комплекса клинических и параклинических данных 118 детей в возрасте от 1 года до 17 лет с рефлюкс-нефропатией (РН) (n = 118) на разных стадиях ХБП (табл. 1).

Критерии включения больных в исследование:

• добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании;
• возраст пациентов от 1 года до 18 лет включительно;
• наличие верифицированного диагноза РН по международным критериям;
• отсутствие клинико-лабораторных признаков обострения заболевания в течение последних 3 месяцев.

Критерии исключения больных из исследования:

• отказ родителей от участия в клиническом исследовании;
• двусторонняя РН.

В результате проведенного обследования были выделены следующие группы клинического наблюдения:

1) дети с рефлюкс-нефропатией А (n = 30);
2) дети с рефлюкс-нефропатией В (n = 30);
3) дети с рефлюкс-нефропатией С (n = 30);
4) дети с рефлюкс-нефропатией D (n = 28).

Клинико-параклиническое обследование детей проводилось в ГАУЗ ГКБ № 6 г. Оренбурга.

Нефросцинтиграфия, позволившая верифицировать степени рефлюкс-нефропатии, проводилась на базе отделений радиоизотопной диагностики ГБУЗ Оренбургская ОКБ.

Всем детям проводилось суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с оценкой: среднего значения артериального давления (АД) (систолического (САД), диастолического (ДАД)), индекса времени (ИВ); суточного индекса (СИ).

Проведено изучение внутрипочечной гемодинамики методом ультразвукового исследования в режиме допплерографии почечных сосудов. Проводилась последовательная локация почечной артерии в области почечного синуса, на уровне междолевой, сегментарной и дуговой артерий. Количественный анализ кровотока осуществляли с помощью компьютерной программы для сосудистых исследований по следующим параметрам: Vs — максимальная величина скорости в фазе систолы, мм/сек; Vd — конечная минимальная величина скорости в фазе диастолы, мм/сек [32].

Всем детям проводилось определение в моче, экскретируемой за 24 часа, цитокинов — интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-6, ИЛ-8, факторов роста: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β). Сбор мочи проводился на общем режиме в течение суток; забор образцов, по 15 мл каждый, осуществляется из общего объема после измерения суточного диуреза. Образцы мочи хранились при –20 °C до проведения анализа. Для измерения уровней изучаемых цитокинов и факторов роста использовались наборы для иммуноферментного анализа: «The BioSource Human IL-1α ELISA», «The BioSource Human IL-6 ELISA», «The BioSource Human IL-8/NAP-1 ELISA», «The BioSource Human IL-10 ELISA», «The BioSource Human TNF-α ELISA», «The BioSource Human TGF-β1 ELISA» (BIOSOURCE, США). Выполнение исследований методом ИФА проводилось на многофункциональном анализаторе «Clima» (Финляндия).

Определение альбуминурии/протеинурии проводилось прямым иммунотурбидиметрическим методом. Содержание альбумина в исследуемом образце определяли по калибровочной кривой, которую строили по результатам определения концентрации альбумина с применением набора калибраторов. Содержание альбумина, определенное во второй после утренней 3-часовой порции мочи, умножали на 8 для получения содержания альбумина в суточной моче с последующим пересчетом по формуле: альбумин/креатин (мг/г) = альбумин (г/л) × 1000/креатинин (г/л).

Всем детям проведена оценка функционального состояния почек по пробам Реберга с поправкой по формуле Шварца, Зимницкого, суточной экскреции с мочой титруемых кислот, аммиака [33, 34]. Верификация ХБП проводилась на основании критериев NKF/КDOQI (National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) (табл. 2) [7, 8].

Статистическая обработка материала произведена путем вычисления средней арифметической (М), ошибки средней (m) с помощью биометрических методов анализа, коэффициента Стьюдента (t) с последующ им нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р < 0,05. Оценка эффективности терапии иАПФ проведена с помощью принципов доказательной медицины с оценкой снижения абсолютного риска (САР), снижения относительного риска (СОР); числа больных, нуждающихся в лечении (ЧБНЛ); частоты исходов в контрольной группе (ЧИК), частоты исходов в группе лечения (ЧИЛ) [35, 36].

Результаты. ХБП была верифицирована у 88 детей, что составило 74,6% от общего количества пациентов с РН. При этом ХБП I стадии была диагностирована у 30 детей с РН (25,4% от общего количества детей с РН), II стадия ХБП у 58 больных (49,2% больных с РН) (табл. 2)

Проведена оценка эффективности лечения РН у детей иАПФ — эналаприлом. Доза препарата подбиралась пациентам индивидуально в зависимости от возраста, веса ребенка. Использование препарата у детей до подросткового возраста было разрешено этическим комитетом ГАУЗ «ГКБ № 6» г. Оренбурга, на базе которой выполнялось исследование. Дети раннего возраста получали препарат в форме порошка в связи с невозможностью разделения имеющейся таблетированной формы менее 1,25 мг. Лечение проводилось в динамике 1 года.

Установлено купирование артериальной гипертензии по данным СМАД у пациентов с РН А, снижение частоты синдрома артериальной гипертензии с 90% до 20% у детей с РН В, т. е. начальными проявлениями РН (p < 0,05). Частота синдрома артериальной гипертензии по данным СМАД у пациентов с РН С, РН D на фоне монотерапии эналаприлом статистически не отличалась от таковой до и после начатого лечения (p > 0,05) (рис. 1). Купирование артериальной гипертензии у детей с РН С, РН D осуществлялось путем индивидуального подбора и комбинации антигипертензивных препаратов из разных фармацевтических групп с учетом возраста, веса, частоты сердечных сокращений (ЧСС), индивидуальной переносимости препаратов.

В результате проведенного исследования установлено увеличение параметров внутрипочечной гемодинамики: Vs до 24,94 ± 0,51 мм/с у детей с РН А, до 19,14 ± 0,14 мм/с у детей с РН В. Нами не установлено статистически значимых различий Vs у детей с РН С 14,64 ± 0,53 мм/с и РН D 10,71 ± 0,29 мм/с после проведенной терапии иАПФ (p > 0,05). Установлено увеличение Vd до 7,02 ± 0,13 мм/с у детей с РН А, до 6,67 ± 0,18 мм/с у детей с РН В. Нами не установлено статистически значимых различий Vd у детей с РН С 5,63 ± 0,22 мм/с и РН D 5,2 ± 0,49 мм/с (p > 0,05) (рис. 2, 3).

Проведено определение суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста в динамике 1 года после назначения терапии иАПФ. Установлено снижение концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 до 8,83 ± 0,12 пг/мл, ИЛ-8 до 16,08 ± 0,45 пг/мл, ФНО-α до 17,96 ± 0,33 пг/мл, ТФР-β до 9,05 ± 0,43 пг/мл у больных с РН B. В результате проведенного исследования установлено снижение концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 до 8,3 ± 0,32 пг/мл, ИЛ-8 до 12,74 ± 0,35 пг/мл, ФНО-α до 14,35 ± 0,34 пг/мл, ТФР-β до 7,8 ± 0,44 пг/мл у пациентов с РН А (p < 0,05). Не установлено достоверных различий концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 12,51 ± 0,48 пг/мл, ИЛ-8 35,64 ± 0,49 пг/мл, ФНО-α 23,88 ± 0,43 пг/мл, ТФР-β 12,35 ± 0,42 пг/мл у пациентов с РН С; а также концентрации в суточном объеме мочи ИЛ-6 17,9 ± 0,18 пг/мл, ИЛ-8 44,86 ± 0,72 пг/мл, ФНО-α 28,69 ± 0,77 пг/мл, ТФР-β 16,09 ± 0,27 пг/мл у пациентов с РН D (p > 0,05) (табл. 3).

Проведено определение альбуминурии/протеинурии в динамике 1 года после назначения терапии иАПФ. Установлено снижение уровня альбуминурии/протеинурии у детей с РН А до 53,11 ± 0,48 мг/24 ч, с РН В до 69,84 ± 0,64 мг/24 ч (p < 0,05). Не установлено статистически значимого снижения уровня альбуминурии/протеинурии у пациентов с РН С (385,31 ± 7,37 мг/24 ч), РН D (561,6 ± 6,26 мг/24 ч) на фоне терапии иАПФ (р > 0,05) (рис. 4).

Проведено определение СКФ у пациентов с РН на разных стадиях ХБП после терапии иАПФ в динамике 1 года (табл. 4).

Установлено увеличение СКФ у пациентов с РН А до 103,2 ± 1,22 мл/мин/1,73 м², с РН В до 100,1 ± 0,36 мл/мин/1,73 м² (р < 0,05) на фоне терапии иАПФ в течение 1 года. Таким образом, у детей с РН В, соответствовавшей I стадии ХБП, произошло ее купирование на фоне нефропротективной терапии иАПФ в течение 1 года. Нами не установлено достоверного увеличения (р > 0,05) СКФ у детей с РН С (89,8 ± 0,62 мл/мин/1,73 м²), РН D (63,1 ± 1,25 мл/мин/1,73 м²) на фоне терапии иАПФ в течение 1 года (рис. 5).

Проведенные исследования доказывают эффективность использования нефропротективной терапии иАПФ у пациентов с РН А и РН В, возможность обратного развития I стадии ХБП у детей. Отсутствие эффекта от лечения иАПФ в течение 1 года у больных с РН С и РН D доказывает необратимое прогрессирующее снижение функциональных возможностей почек у детей, соответствующих II стадии ХБП.

Эффективность терапии РН иАПФ — эналаприлом подтверждена методами доказательной медицины (табл. 5).

Обсуждение

Основными показателями эффективности проведенной терапии явилось снижение на 26% (р < 0,05) уровня альбуминурии/протеинурии, снижение в суточном объеме мочи концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-6 на 16% (р < 0,05), ИЛ-8 на 24% (р < 0,01), провоспалительного ФНО-α на 14% (р < 0,05), просклеротического ТФР-β на 8% (р < 0,05), снижение на 28% частоты артериальной гипертензии по данным СМАД (р < 0,05), увеличение на 12% Vs (р < 0,05), на 18% Vd (р < 0,05) по данным допплерографии сосудов почек, увеличение на 4% СКФ у пациентов на начальных стадиях РН (РН А, РН В).

Проведенная оценка лечения иАПФ у детей доказывает эффективность нефропротективной терапии у пациентов на ранних (РН А и РН В) стадиях РН, что подтверждается снижением в суточном объеме мочи у пациентов данных групп провоспалительных цитокинов: ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, просклеротического ТФР-β; снижением артериальной гипертензии по данным СМАД, улучшением показателей внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Vd, Vs), снижением суточной альбуминурии/протеинурии, увеличением СКФ.

Оценка эффективности терапии иАПФ обосновывает использование данной группы лекарственных препаратов в качестве меры профилактики прогрессирования ХБП у пациентов с РН, доказывая возможность обратного развития I стадии ХБП у детей (С1).

Отсутствие эффекта от терапии иАПФ, сохранение снижения параметров внутрипочечной гемодинамики по данным допплерографии сосудов почек (Vd, Vs) в условиях сохраняющейся артериальной гипертензии, альбуминурии/протеинурии является маркером нарастания необратимых ишемических и гемодинамических изменений в паренхиме почки у пациентов с РН, способствующих прогрессированию ХБП, доказывает необратимое прогрессирующее снижение функциональных возможностей почек у детей на II стадии ХБП (С2).

Литература

1. Игнатова М. С. Проблемы прогрессирования болезней почек у детей и современные возможности ренопротекции // Нефрология и диализ. 2005. Т. 4, № 7. С. 428–434.
2. Center for Disease Control and Prevention: CDC Growth Charts: U.S. 2008. http://www.cdc.gov/nchs/about/maior/nhanes/growthcharts/background.htm.
3. Земченков А. Ю., Томилина Н. А. «К/DOQI» обращается к истокам хронической почечной недостаточности // Нефрология и диализ. 2004. № 6 (3). C. 204–220.
4. Definition and classification of chronic kidney disease: A position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) // Kidney International. 2005. Vol. 67. P. 2089–2100.
5. Furth S. L., Cole S. R., Moxey-Mims M. et al. Design and methods of the chronic kidney disease in children (CKiD) prospective cohort study // Clin J Am Soc Nephrol. 2006. Vol. 1. P.1006–1015.
6. Hogg R. J. Screening for CKD in children: a global controversy // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. V. 4. P. 509–515.
7. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease Evaluation Classification Stratification // Am J Kidney Dis. 2002. Vol. 39. P. 1–266.
8. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Quality Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adolescents: evaluation, classification, and stratification // Pediatrics. 2003. Vol. 111. P. 1416–1421.
9. Vassalotti J. A., Stevens L. A., Levey A. S. Testing for chronic kidney disease: a position statement from the National Kidney Foundation // Am J Kidney Dis. 2007; 50 (2): 169–180.
10. Wong H., Mylrea K., Feber J. et al. Prevalence of complications in children with chronic kidney disease according to KDOQI // Kidney International. 2006. Vol. 70. Р. 585–590.
11. Игнатова М. С. О хронических болезнях почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2008. Т. 87, № 3. С. 128.
12. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Каюков И. Г. и др. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации // Нефрология. 2007. № 4. С. 7–18.
13. Levey A. S. Chronic Kidney Diseasе as a Global Public Health Problem: Approaches and Initiatives // Kidney Int. 2007. Vol. 72. Р. 247–259.
14. Лучанинова В. Н. К дискуссии о хронической болезни почек и тубулоинтерстициальных нефропатиях в педиатрической практике // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2008. Т. 87, № 3. С. 131–134.
15. Mak R. Chronic kidney disease in children: state of art // Pediatr Nephrol. 2007. V. 22. P. 1687–1688.
16. Архипов В. В. Концепция хронической болезни почек в педиатрии — следом за взрослыми, или посмотрим, что нам предлагается // Нефрология. 2006. Т. 10, № 3. С. 120–122.
17. Вялкова A. A. Современные представления о тубулоинтерстициальных нефропатиях и концепция хронической болезни почек в практической нефрологии // Педиатрия. 2008. № 3. С. 129–131.
18. Bradly A., Chadha W., Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective // Pediatr Nephrol. 2007. Vol. 23. P. 9–17.
19. Warady В. А., Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective // Pediatr Nephrol. 2007. December. 22.12. Р. 1999–2009.
20. Вялкова, A. A. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии / Материалы Международной школы и научно-практической конференции по детской нефрологии «Актуальные проблемы детской нефрологии». Оренбург, 2010. С. 63–75.
21. Игнатова М. С., Лебеденкова М. В., Длин В. В. Хронические болезни почек в детском возрасте // Нефрология и диализ. 2009. Т. 11, № 4. С. 315–319.
22. Clinical Practice Guidelines for the Detection, Monitoring and Care of Patients with Chronic Kidney Disease. UK Renal Association. 5 th Edition, 2009–2011.
23. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detection of chronic kidney disease // Nephrol. Dial. Transplant. 2002. Vol. 17, Suppl. 11. P. 2–7.
24. Ritz E., Fliser D., Adamczak M. Risk Factors for Progression of Chronic Kidney Disease/Evidence-Based Nephrology. Edit. Molony D. A., Craig J. C. Blackwell Publishing Ltd. 2009.
25. Taal M. W., Chertow G. M., Marsden P. A., Yu A. S. L., Brenner B. M. Risk factors and chronic kidney disease // The kidney. Edit. Elsevier Inc., USA, 2012.
26. Вялкова А. А. Хроническая болезнь почек в педиатрической нефрологии/региональные аспекты / Сборник материалов XV Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 14–17 февраля 2011 г. С. 123–132.
27. Fogo A. B. Regression lines in chronic Kidney disease // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. Vol. 14 (11). P. 2990–2991.
28. Медведева Т. Ю. Влияние препаратов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, на прогрессирование почечной недостаточности в клинике и эксперименте: Автореф. дисс. … канд. мед. наук М., 2001.
29. Смирнов А. В., Есаян А. М., Каюков И. Г. и др. Современные подходы к замедлению прогрессирования хронической болезни почек // Нефрология. 2004. Т. 8, № 3. С. 89–99.
30. Schreiber M. J., Jr. Preventing renal disease progression: can complete renin-angiotensin-aldosterone blockade work? // Cleve Clin. J. Med. 2008. V. 75. P. 699–700, 703–704.
31. Zaffanello M., Franchini M., Fanos V. New therapeutic strategies with combined renin-angiotensin system inhibitors for pediatric nephropathy // Pharmacotherapy. 2008. V. 28. P. 125–130.
32. Пыков М. И., Коровина Н. А., Скоков Ю. М. Допплерографический контроль почечного кровотока при нефропатиях у детей // Ультразвуковая диагностика. 1999. № 2. С. 63–69.
33. Abraham A. G., Schwartz G. J., Furth S., Warady В. A., Munoz A. Longitudinal Formulas to Estimate GFR in Children with CKD // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009.
34. Delanghe J. R. How to estimate GFR in children //Nephrol. Dial. Transplant. 2009. V. 24. P. 714–716.
35. Страус Ш. Е., Ричардсон B. C., Глацейо П., Хэйнс Р. Б. Медицина, основанная на доказательствах. Пер. с англ. под ред. проф. Власова В. В., Сайткулова К. И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 309 с.
36. Хенеган К., Баденоч Д. Доказательная медицина. Пер. с англ. под ред. акад. РАМН Петрова В. И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 123 с.

И. В. Зорин¹, кандидат медицинских наук
А. А. Вялкова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО ОрГМУ МЗ РФ, Оренбург

¹ Контактная информация: zorin2000@yandex.ru