Антибактериальное лечение детей с острым верхнечелюстным синуситом, ассоциированным с хламидийной инфекцией

В настоящее время лечение хламидийной инфекции вызывает определенные трудности в связи с уникальным жизненным циклом развития возбудителя. Так, репродукция хламидий представляет собой процесс последовательного образования отличающихся по морфологическим и биологическим свойствам двух форм возбудителя: элементарных телец и ретикулярных телец. Элементарные тельца представляют собой мелкие, внеклеточные микроорганизмы, не чувствительные к антибиотикам и метаболически малоактивные. С функциональной точки зрения элементарные тельца напоминают бактериальные эндоспоры, предназначенные для внедрения в новые клетки-мишени, и поэтому являются инфекционной формой хламидий. Ретикулярные тельца представляют собой более крупные, метаболически активные внутриклеточные образования, чувствительные к антибиотикам, интерферону и являющиеся репродуктивной формой существования возбудителя. Учитывая особенности существования хламидий, лечение заболеваний, инициируемых этой инфекцией, должно быть комплексным, включающим назначение этиотропных, симптоматических, иммуномодулирующих средств, эубиотиков. Однако основная роль в лечении хламидийной инфекции все же должна отводиться антимикробным средствам, способным проникать в клетку-мишень и действовать непосредственно на возбудителя [1]. Известны лишь несколько групп антимикробных препаратов, эффективных в отношении хламидий: макролиды, тетрациклины, фторхинолоны и рифампицин [2, 3]. Поскольку при выборе антибиотика для лечения ребенка необходимо учитывать не только эффективность, но и безопасность, спектр перечисленных лекарственных средств сужается до группы макролидов, безвредность которых для детей подтверждена рядом клинических испытаний [4–7]. Кроме этого, препараты данной группы способны накапливаться в очаге воспаления, в инфицированных клетках, нейтрофил��х, макрофагах, имеют хорошую переносимость, низкую токсичность, оказывают иммуномодулирующее действие, а некоторые из них, в частности азитромицин, — выраженный постантибиотический эффект.

Важным условием эффективности антихламидийной терапии является выбор адекватных схем применения этиотропных средств, учитывающих длительность воспалительного процесса, вероятность персистирования хламидийной инфекции и фазу репродуктивного цикла, в которой находится возбудитель.

В последние два десятилетия достигнуты определенные успехи в лечении хламидийной инфекции, сопряженной с патологией урогенитального тракта. С этой целью разработаны различные схемы этиотропного лечения, включающие назначение как моноантибиотикотерапии, так и комбинации противомикробных препаратов. Причем длительность курса варьирует от 5 до 21 дня непрерывного приема препарата. Ряд исследователей рекомендует однократный прием антибиотика, при этом констатируя этиологическое излечение у 84% больных [8, 9]. Достаточно высокая эффективность противохламидийного антибактериального лечения, предложенная рядом ученых, вызывает сомнения в корректности организации проведения клинических испытаний, особенно это касается однократного приема антибактериальных средств. При наличии у больного сопутствующих болезней, повышенной чувствительности к химиопрепаратам, выраженной полиантибиотикорезистентности у хламидий некоторые ученые считают целесообразным антимикробную терапию проводить методом «пульс-терапии» по 3 или 4 цикла продолжительностью по 6–7 дней с восстановительным интервалом в 5–6 суток [10].

Информации, касающейся лечения острых синуситов у детей, ассоциированных с хламидийной инфекцией, нет, и вопрос о рациональных методах лечения, в том числе и схемах этиотропной терапии, остается не решенным. Зачастую таким больным с нераспознанной хламидийной инфекцией назначаются стартовые антибактериальные препараты группы пенициллинов, не эффективные в отношении внутриклеточных возбудителей, что способствует трансформации хламидий в L-формы с последующей персистенцией и хронизацией инфекционного процесса. Целью настоящего исследования явилась разработка рациональной и эффективной схемы антибактериального лечения острых хламидийных поражений верхнечелюстных пазух у детей.

Материалы и методы исследования

Всего в исследование было включено 36 детей с острым синуситом, поступивших в ЛОР-отделение ФГБУ НИИМПС, у которых была идентифицирована хламидийная инфекция. Необходимый объем выборки детей, включенных в клиническое испытание, осуществлялся по методике А. Б. Файншмидта, согласно которой группа считается репрезентативной при величине критерия t более или равного 1,96 [11]. Репрезентативный объем основной и контрольной групп, согласно расчетам, составил по 18 человек в каждой из них (t = 1,99).

Эффективность предложенной схемы антибактериального лечения изучалась с применением рандомизированного контролируемого испытания на независимых выборках. Для формирования выборки по таблице случайных чисел дети с выявленной хламидийной инфекцией распределялись в опытную и контрольную группы. Оценка результатов эффективности лечения проводилась на общей группе детей в количестве 28 человек (16 детей в основной, 12 детей в контрольной группах), это связано с неявкой 8 детей на контрольное лабораторное исследование на наличие возбудителя.

Критериями включения в основную и контрольные группы являлись наличие острого верхнечелюстного синусита, ассоциированного с хламидиями, у детей в возрасте от 3 до 13 лет. Диагностика ЛОР-заболеваний проводилась по общепринятой в оториноларингологии семиотике болезней [12]. Критериями исключения являлись сопутствующие заболевания, сочетанная ЛОР-патология, антибактериальное лечение в течение последнего месяца. Родители детей, включенных в клиническое исследование, дали письменное согласие на их участие в испытаниях.

Всем больным проводилась верификация двух видов хламидий: Chlamydia trachomatis и Chlamydophila pneumoniae. Для выявления хламидийной инфекции использовался разработанный нами алгоритм комплексной лабораторной диагностики, включающий два прямых метода индикации возбудителя и один непрямой. Для непосредственного обнаружения поверхностных антигенов хламидийного возбудителя применялся прямой иммунофлюоресцентный анализ с использованием тест-систем «Хламислайд» («Лабдиагностика»). ДНК хламидий определялась методом полимеразно-цепной реакции тест-системой «ВектоХлами-ДНК-ампли» («Вектор-Бест»). В качестве вспомогательного теста диагностики хламидиоза применялся иммуноферментный анализ, позволяющий определить видоспецифические антитела A, M, G против основного белка наружной мембраны возбудителя с использованием тест-системы «ХламиБест-стрип». Материалом для прямой идентификации хламидийного антигена являлись мазки-соскобы со слизистой оболочки носа [13, 14].

Анализируемые качественные признаки представлены в виде относительной частоты и 95% доверительного интервала (ДИ). Для оценки эффективности предложенной схемы антибактериального лечения использовались точный критерий Фишера, определение абсолютных и относительных вероятностей и доверительных интервалов их соотношений.

Результаты исследований и их обсуждение

Детям опытной группы назначалась цикличная полиантибиотикотерапия, заключающаяся в последовательном применении двух антибиотиков: азитромицина и джозамицина. Азитромицин в 1-й день из расчета 10 мг/кг, последующие 4 дня 5 мг/кг 1 раз в день за 1 час до еды. Затем, после 5-дневного перерыва — джозамицин из расчета 40 мг/кг массы ребенка, разделенный на 2 приема, в течение 10 дней. Прерывистый курс полиантибиотикотерапии применялся с учетом особенностей жизненного цикла хламидий. При этом наш расчет строился на уничтожении внутриклеточных ретикулярных телец, затем на элиминации вновь возникших во время перерыва эрадикационной терапии вегетативных форм хламидий из нечувствительных к антибиотикам элементарных телец.

Дети контрольной группы получали один антибиотик джозамицин из расчета 40 мг/кг массы ребенка 2 раза в день в течение 14 дней. Помимо этиологической терапии дети обеих групп получали идентичное комплексное лечение, включающее физиопроцедуры, иммуномодуляторы, эубиотики и местную терапию.

Перед началом медикаментозного лечения всем детям проводилось физиолечение с применением низкоинтенсивного лазерного излучения с использованием аппарата магнитно-инфракрасной лазерной терапии «РИКТА». При воздействии лазерного облучения на ткани достигается улучшение микроциркуляции, раскрываются коллатерали, активизируется трофика, нормализуется нервная возбудимость, а самое важное, повышается чувствительность хламидий к антибиотикам вследствие выхода микроорганизмов из состояния возможной персистенции. При остром синусите детям проводилось облучение в течение 2 минут области передних стенок верхнечелюстных пазух и эндоназальное воздействие в течение 3 минут.

Учитывая стандартные схемы лечения хламидийного поражения урогенитального тракта, а также результаты проведенных нами исследований иммунного ответа у детей с респираторным хламидиозом, указывающие на выраженный дисбаланс в клеточном звене, обусловленный активацией CD8⁺ Т-лимфоцитов, и недостаточно выраженную активность гуморального иммунитета, в схему лечения были включены иммунокорректоры [15, 16]. Детям старше 4 лет назначался Циклоферон (по схеме), который является индуктором эндогенного интерферона и выполняет важную роль в борьбе с внутриклеточной хламидийной инфекцией. В частности, интерферон является самым сильным активатором макрофагов, усиливает эффекторные функции естественных киллеров, нейтрофилов, повышает резистентность клеток к внутриклеточным микроорганизмам, стимулирует выработку интерлейкинов ИЛ-1, ИЛ-2 и иммуноглобулинов.

Кроме циклоферона в комплекс лечения инфицированных хламидиями детей был включен Иммунал в возрастной дозировке в течение 30 дней. Данный препарат является неспецифическим иммуномодулятором растительного происхождения и обладает противовирусным действием. Входящий в состав Иммунала сок эхинацеи пурпурной стимулирует костномозговое кроветворение, следствием чего является увеличение количества гранулоцитов, повышение активности фагоцитов, клеток ретикуло-эндотелиальной системы печени.

Для повышения барьерного иммунитета и восстановления нарушенной колонизационной резистентности слизистой оболочки верхнего отдела респираторного тракта у детей с верифицированной хламидийной инфекцией нами применялся в течение 14 дней местный иммуномодулятор микробного происхождения — ИРС 19. Этот препарат представляет собой респираторный спрей, содержащий лизаты инактивированных бактерий, включающие антигены основных возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей, сохранившие антигенные и иммуногенные свойства. Их действие основано на повышении специфического и неспецифического иммунитета за счет увеличения синтеза секреторных иммуноглобулинов класса А, препятствующих фиксации и размножению патогенных возбудителей, а также на повышении фагоцитарной активности макрофагов и увеличении содержания лизоцима.

Дополнительно в качестве местного лечения, а также с целью механического удаления хламидий нами был использован еще один препарат, обладающий антихламидийной активностью, — 0,1% раствор мирамистина, которым осуществлялось промывание носовых ходов, полоскание глотки 1 раз в день в течение 14 дней. Помимо противомикробного действия мирамистин повышает функциональную активность иммунных клеток, стимулирует местный неспецифический иммунный ответ, снижает резистентность микроорганизмов к антибиотикам, обладает противогрибковым действием.

Учитывая факт достаточно длительного применения антибиотиков, с целью профилактики и восстановления возможных дисбиотических нарушений в микрофлоре пищеварительного тракта всем детям назначался пробиотик — Линекс по 1 капсуле 3 раза в день, 14 дней.

Дополнительно в комплекс лечения детей с острым гнойным воспалением пазух входило проведение оториноларингологических лечебных мероприятий (пункции, промывание носа методом перемещения по Проетцу и пр.).

В ходе проводимого клинического испытания осложнения и побочные эффекты не были выявлены ни у одного из пациентов. Положительный результат лечения оценивался по данным бактериологической эрадикации хламидий.

В таблице сопряженности представлены результаты рандомизированного контролируемого исследования по изучению эффективности поли- и моноантибиотикотерапии у детей с острым синуситом.

У детей, получавших один антибиотик, эффективность лечения оказалась значительно ниже, чем у детей, получавших полиантибиотикотерапию. Так, микробиологическое выздоровление у детей, у которых в комплексное лечение входил только один джозамицин, имело место у 41,7% (95% ДИ оставил 16,5–69,4). Тогда как у детей, получавших азитромицин и джозамицин, проводимая терапия оказалась эффективной у 87,5% (95% ДИ 67,5–98,7). Проверка нулевой гипотезы о вероятности отрицательного результата лечения разработанным методом, учитывая объем выборок, осуществлялась с применением точного критерия Фишера. Результаты теста показали, что с 99,9% доверительной вероятностью (р = 0,01) следует принять альтернативную гипотезу о существовании различий между опытной и контрольной группами (р = 0,001).

Абсолютная вероятность получения положительного результата в опытной и контрольной группах составила соответственно 0,88 и 0,42. Разность относительных частот и относительная вероятность составила соответственно 0,46 (терапевтический эффект) и 2,2.

Различия между группами определялись тремя способами: расчетами ДИ для разности абсолютных вероятностей, ДИ для отношения относительной вероятности и ДИ отношения шансов, которые составили соответственно 0,12–0,80, 1,02–4,35 и 1,38–69,71.

Так как ДИ для разности абсолютных вероятностей не включает ноль, а ДИ для отношения относительной вероятности и отношения шансов правее единицы, следовательно, различия между группами статистически значимые.

Выводы

1. Лечение хламидийных поражений околоносовых пазух у детей должно быть комплексным и включать применение антимикробных препаратов, иммуномодуляторов, местного лечения, физиопроцедур, пробиотиков.
2. Результаты проведенного контролируемого клинического испытания показали высокую эффективность и целесообразность использования в практической медицине цикличной полиантибиотикотерапии макролидами острого верхнечелюстного синусита, ассоциированного с хламидийной инфекцией, у детей, позволяющей добиться клинико-микробиологического выздоровления в 87,5% случаев.
3. С учетом того, что прямые тесты на хламидийные антигены и ДНК остаются положительными в течение 1,5 месяцев после лечения, то этиологический контроль выздоровления должен осуществляться также через 1,5 месяца после проведенной антихламидийной терапии.

1. Hammerschlag M. R. Antimicrobial susceptibility and therapy of infections caused by chlamydia pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. V. 38. P. 1837–1878.
2. Страчунский Л. С., Козлов С. Н. Современная антимикробная химиотерапия: Рук-во для врачей. М.: Боргес, 2002. 429 с.
3. Аверьянов А. В. Хламидийная и микоплазменная инфекция при патологии нижних дыхательных путей // Лечебное дело. 2009. № 4. С. 52–62.
4. Таточенко В. К., Федоров А. М. О клиническом многообразии респираторного хламидиоза у детей первых месяцев жизни // Актуальные вопросы диагностики и лечения хламидийных инфекций: матер. всесоюз. совещ. М., 1990. С. 34–36.
5. Карбон К., Пул М. Д. Значение новых макролидов при лечении внебольничных инфекций дыхательных путей: обзор экспериментальных и клинических данных // Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2000. № 1. С. 47–58.
6. Самсыгина Г. А., Охлопкова К. А. Кларитромицин в лечении острых бактериальных бронхитов у детей раннего возраста // Педиатрия. 2001. № 1. С. 47–49.
7. Moulder J. W. Genus Chlamydia // Bergey, s Manual of Bacteriology. 2000. V. 1. P. 729–739.
8. Чеботарев В. В. Урогенитальный хламидиоз: современные проблемы диагностики, патогенеза, лечения // Венерология. 2004. № 1. С. 43–48.
9. Гомерг М. А., Поздняков О. Л., Соловьев А. М. Урогенитальная хламидийная инфекция: лечить или не лечить? // Consilium medicum Ucraina. 2008. № 4. С. 8–11.
10. Лобзин Ю. В., Ляшенко Ю. И., Позняк А. Л. Хламидийные инфекции. СПб.: Фолиант, 2003. 396 с.
11. Файдшмидт А. Б. Руководство к практическим занятиям. Красноярск, 1976. 75 с.
12. Солдатов И. Б., Гофман В. Р. Оториноларингология. СПб.: ЭЛБИ, 2001. 472 с.
13. Капустина Т. А., Парилова О. В., Кин Т. И., Маркина А. Н. Лабораторная диагностика хламидийной инфекции верхнего отдела респираторного тракта // Сибирский медицинский журнал. 2010. Т. 96. № 5. С. 23–26.
14. Капустина Т. А., Парилова О. В., Маркина А. Н., Кин Т. И. Хламидийная инфекция верхнего отдела респираторного тракта. Новосибирск: Наука, 2012. 139 с.
15. Ершов Ф. И., Романцева В. Г. Циклоферон: от эксперимента в клинику. М., 1997. 89 с.
16. Белова Е. В., Капустина Т. А., Манчук В. Т., Коленчукова О. А. Эпидемиологическая и клинико-патогенетическая характеристика хронического аденоидита, ассоциированного с хламидийной инфекцией // Бюл. СО РАМН. 2008. № 1. С. 101–105.

Е. В. Белова¹, кандидат медицинских наук
Т. А. Капустина, доктор медицинских наук
О. В. Парилова, кандидат медицинских наук
А. Н. Маркина, кандидат медицинских наук

* ФГБУ НИИ МП Севера СО РАМН, Красноярск

¹ Контактная информация: belova.ev@bk.ru