Лечение персистирующей инфекции нижних мочевых путей у женщин

Рецидивирующая инфекция мочевых путей у женщин представляет собой важную социально-экономическую проблему [1–3].

Персистенция микроорганизмов — одно из ключевых звеньев рецидива инфекционно-воспалительного процесса в стенке мочевого пузыря. Данное обстоятельство обусловлено ростом резистентности микроорганизмов к традиционно используемым антибактериальным препаратам. Даже после полной эрадикации микроорганизмов из просвета мочевых путей инфекция способна сохраняться и персистировать в стенке мочевого пузыря (МП), в последующем вызывая рецидив инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) [2]. В большинстве случаев рецидивирующая ИНМП обусловлена бактериальной микст-инфекцией. Длительный инфекционно-воспалительный процесс стенки мочевого пузыря может приводить к развитию гипоксии и ишемии уротелия с последующим нарушением проницаемости гликозаминогликанового (ГАГ) слоя слизистой МП. Этот слой представляет собой уникальный, тонкий, главный защитный слой, препятствующий проникновению патогенных бактерий в стенку МП, за счет значительной фагоцитарной активности, а также способности к синтезу и секреции специфических мукополисахаридов, образующих защитный слой [4] (рис. 1).

Кроме того, многие патогены, ответственные за развитие острого инфекционно-воспалительного процесса в мочевых путях, имеют происхождение из эндогенных очагов, в частности, из микрофлоры кишечника, влагалища и др., и, гематогенным путем проникая в мочевой пузырь, при определенных условиях способны вновь вызывать рецидив воспаления. Нарушенная проницаемость ГАГ-слоя слизистой МП, с нарушением различных звеньев местной иммунологической защиты: синтез лактоферрина, лизоцима, и т. п., является оптимальным условием для этого. В сложившейся ситуации проводимая антибактериальная терапия не всегда эффективна, а иногда необоснованность и нерациональность данной терапии являются дополнительными факторами, приводящими к хронизации инфекционно-воспалительного процесса и дисфункции иммунорегуляторных механизмов [5, 6]. Поэтому лечение персистирующей инфекции мочевых путей (ПИМП) у женщин является сложной задачей. В связи с чем в последние годы стали актуальны альтернативные методы лечения, среди которых наиболее признаются иммунотропные препараты [1, 7, 8].

Среди иммунокорригирующих препаратов для лечения и профилактики ПИМП часто обсуждаемыми направлениями стали использование интерферонотерапии для повышения специфической и неспецифической иммунной защиты макроорганизма, а также использование иммунотерапии [1, 7, 8].

К преимуществам использования интерферона в лечении ПИМП относится избирательное воздействие на несостоятельные функции иммунной системы, не влияющее на нормальные ее показатели. Включение интерферона в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что персистирующая бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных интерферонов [1]. Из трех идентифицированных видов интерферона человека — интерферон альфа, бета и гамма — в терапии латентных форм ИНМП используются препараты интерферона альфа [8]. Среди них наиболее известен препарат Виферон®, комплексный препарат, содержащий интерферон альфа 2b, токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Он оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие.

Токоферол и аскорбиновая кислота, являясь компонентами антиоксидантной системы, оказывают мембран-стабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание, тем самым снижая процессы воспаления в стенке мочевого пузыря при нарушенной проницаемости его мукополисахаридной субстанции. Данные обстоятельства позволяют использовать Виферон® как при нарушении проницаемости ГАГ-слоя слизистой мочевого пузыря, когда необходима антиоксидантная и регенеративная активность для снижения инфекционно-воспалительного процесса в стенке МП, так и при нарушении иммунорегуляторных механизмов защиты, нарушенных вследствие воздействия различных этиологических факторов ПИНМП [1].

Материалы и методы исследования

В исследование включены 43 женщины с ПИНМП, средний возраст составлял 39,5 ± 1,2 года. Средняя длительность заболевания 6,5 года. Критерии включения: наличие симптомов ИНМП, тяжелое рецидивирующее течение, отсутствие анатомических и функциональных нарушений мочевых путей, этиологическая причастность Е. coli > 10⁴ КОЕ/мл, отсутствие вирусных патогенов в этиологической структуре, чувствительность микроорганизма к фосфомицину при бактериологическом исследовании мочи. Обследование пациенток основывалось на данных клинико-лабораторных исследований: общеклинических и культуральных исследований мочи, молекулярно-биологического исследования (ПЦР — полимеразная цепная реакция), мазков из уретры, цистоскопии с биопсией с молекулярно-биологическим и морфологическим исследованием биоптатов по показаниям, консультации гинеколога и ультразвукового исследования с целью исключения анатомо-функциональных нарушений мочевых путей и репродуктивных органов. Культуральное исследование мочи и определение степени бактериурии проводили по общепринятым методикам, используя аэробную и анаэробную техники культивирования. Идентификацию выделенных штаммов микроорганизмов осуществляли по морфологическим, тинкториальным, культуральным, биохимическим свойствам. Чувствительность выделенных микроорганизмов определяли к 36 антибактериальным препаратам. Для анализа интенсивности и выраженности боли мы использовали визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), предлагали оценить пациенткам интенсивность болей по 5-балльной системе: 4 — очень интенсивные боли, 3 — интенсивные, 2 — умеренные, 1 — слабо выраженные, 0 — отсутствие болей.

В зависимости от проводимой терапии пациентки разделены на две группы: пациентки 1-й группы (n = 20) получали только антибактериальную терапию в объеме: Фосфомицина триметамол 3 г, через каждые 10 дней, в течение трех месяцев (5), а 2-й группы (n = 23) — терапию Фосфомицином трометамолом в той же дозировке в сочетании с препаратом Виферон® (суппозитории ректальные). Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) назначали по 1 000 000 МЕ per rectum 2 раза в сутки, с интервалом 12 часов в течение 20 дней.

Группы пациенток были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания, этиологической структуре (табл. 1).

Результаты

При оценке исходных данных между группами не было выявлено статистически значимых различий ни по одному из исходных симптомов. У всех обследованных женщин в обеих группах регистрировали болевой синдром и учащенное мочеиспускание (табл. 2).

Средний уровень инфицированности мочи при культуральном исследовании в обеих группах составил Lg 5,0 КОЕ/мл.

По степени интенсивности и выраженности болевого синдрома обе группы обследованных пациенток были равноценны. У большей части пациенток сумма баллов по шкале ВАШ обеих групп составляла 3 балла (рис. 2).

Учитывая наличие рецидивирующего процесса и неэффективность проводимой прежде антибактериальной и противовоспалительной терапии, 15 пациенткам (7 из 1-й группы и 8 из 2-й группы) с целью исключения вирусного или иного патологического процесса мочевого пузыря выполняли цистоскопию с биопсией мочевого пузыря. Визуально эндоскопическая картина характеризовалась поверхностными сосудистыми изменениями стенки МП, характер изменений зависел от степени разворачивающейся воспалительной реакции. Биопсийный материал исследовался молекулярно-биологически и морфологически (при выявлении вирусных агентов пациентки были исключены из исследования на этапе критериев включения). При гистоморфологическом анализе — выраженная воспалительная реакция: отек и полнокровие уротелия, что в последующем приводит к нарушению проницаемости. Кроме того, местами отмечается десквамация и реактивные изменения уротелия и нарушение проницаемости ГАГ-слоя (рис. 3).

Нарушение проницаемости ГАГ-слоя, в частности нарушение плотных контактов зонтичных клеток, которые составляют верхние слои уротелия, сообща выполняя работу по поддержанию герметичности поверхности эпителия, привело к нарушению функционирования одного из главных защитных механизмов слизистой оболочки МП. Кроме того, в стенке мочевого пузыря при морфологическом исследовании большинства пациенток отмечалась выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, характер которой зависел от факторов патогенности инициирующего воспаление в стенке МП микроорганизма (рис. 4).

Эффективность терапии оценивали через 1 и 12 месяцев после ее завершения. Через 1 месяц положительная динамика с нормализацией клинических и лабораторных показателей отмечена у всех пациенток в обеих группах. Однако при клинико-лабораторной оценке через 12 месяцев боль при мочеиспускании сохранялась в 1-й группе у 25% пациенток, а боль в надлонной области у 10% пациенток. Во 2-й группе болевой синдром при мочеиспускании не отмечен ни у одной пациентки, боль в надлонной области в 4,3% случаев. Учащенное мочеиспускание выявлено в 1-й и во 2-й группах в 30% и 8,6% случаев соответственно (рис. 5).

Лейкоцитурию регистрировали у пациенток 1-й группы в 40% случаев, а во 2-й группе — в 8,6% наблюдений (рис. 6).

Через 12 месяцев при контрольном культуральном исследовании мочи

Обсуждение

Персистирующая ИНМП является распространенным и трудноизлечимым заболеванием у женщин вследствие многогранности патогенеза заболевания. Поиск путей лечения требует понимания всех механизмов патогенеза ИМП, роли макроорганизма и бактериальных факторов. Только понимая этапы персистенции микроорганизмов, мы можем улучшить эффективность лечения и профилактики ПИНМП. Целью данного исследования было определить эффективность комбинированной терапии, сочетающей антибактериальный препарат и препарат интерферона, в лечении хронических и персистирующих ИНМП, которые плохо поддаются монотерапии антибактериальными препаратами.

Когорта пациенток, которую оценивали в этом исследовании, была сложной, т. к. они многократно применяли антибактериальную терапию и имели тяжелую супрессию иммунологических механизмов защиты уроэпителия слизистой мочевого пузыря. Кроме того, женщины неоднократно регистрировали ИНМП, доказанные культуральным исследованием с определением чувствительности к антибиотикам.

В ходе проведенного нами морфологического исследования была подтверждена важность концепции, свидетельствующей о вовлеченности нарушения целостности ГАГ-слоя в патогенезе инфекционно-воспалительного процесса в стенке МП. При нарушении проницаемости ГАГ-слоя МП теряет главный барьер против любого бактериального фактора, независимо от того, относится данный микроорганизм к нормальной микрофлоре урогенитального тракта или признается патогеном мочевых путей. При этом происходит взаимодействие рецепторов МП с рецепторами микроорганизма, позволяющее длительно персистировать бактериям в стенке мочевого пузыря даже при полной эрадикации микроорганизмов из мочи, что приводит к рецидиву заболевания. Так, через 12 месяцев после завершения терапии клинико-лабораторная эффективность во 2-й группе (с иммуномодулятором) составляет 91,4%, а в 1-й группе — 60% пациентов. Включение иммуномодулятора в комплексную терапию персистирующей инфекции мочевых путей способствовало сокращению частоты рецидивов в 1,5 раза и уменьшению числа пациенток с рецидивами в 4 раза. После полной эрадикации микроорганизмов из мочи через 1 месяц после окончания антибактериальной терапии в случае нарушения иммунных защитных механизмов происходит повторная активация инфекционно-воспалительного процесса мочевых путей персистирующими уропатогенами из стенки мочевого пузыря. Поэтому назначение только антибактериальных препаратов, а особенно тех, которые плохо проникают в ткани мочевого пузыря, не решает задачу лечения ПИНМП. Назначение иммуномодулирующей терапии оказалось эффективным в сочетании с антибактериальной терапией.

Выводы

Патогенез ПИНМП многогранен, характеризуется нарушением различных механизмов иммунологической защиты МП.

Виферон® (рекомбинантный интерферон альфа 2b в сочетании с антиоксидантами) в составе комплексной терапии ПИНМП, в сочетании с антибактериальной терапией позволяет нормализовать клинические и лабораторные признаки инфекционно-воспалительного процесса мочевого пузыря, а также снизить частоту рецидива ИНМП.

Виферон® может рассматриваться в качества лекарственного средства противорецидивного лечения ПИНМП.

Литература

1. Ибишев Х. С. Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Лечащий Врач. 2013, № 12. С 88–91.
2. Набока Ю. Л., Коган М. И., Васильева Л. И., Гудима И. А., Мирошниченко Е. А, Ибишев Х. С. Бактериальная микст-инфекция у женщин с хроническим рецидивирующим циститом // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; 1: 8–12.
3. Набока Ю. Л., Гудима И. А., Мирошничнко Е. А., Коган М. И., Ибишев Х. С., Васильева Л. И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей // Урология. 2011. № 6. С. 12–16.
4. Кульчавеня Е. В., Краснов В. А. Болезни мочевого пузыря. Новосибирск: Наука, 2012. 187 с.
5. Лоран О. Б., Петров С. Б., Переверзев Т. С., Синякова Л. А., Винаров А. З., Косова И. В. Эффективность применения фосфомицина триметамола в лечении больных хроническим рецидивирующим циститом // Эффективная фармакотерапия в урологии. 2008. № 4. С. 2.
6. Синякова Л. А., Косова И. В. Профилактика рецидивов инфекции мочевыводящих путей // Урология. 2009. № 2. С. 22–25.
7. Кульчевеня Е. В., Бреусов А. А. Целесообразность индивидуального подхода к иммунопрофилактики рецидивов инфекций урогенитального тракта // Урология. 2013. № 6. С. 24–26.
8. Шевяков М. А. Иммунотерапия инфекционно-воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и ее эффективность // Урология. 2013. № 2. С. 98–102.
9. Антимикробная терапия и профилактика инфекции почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов. Российские национальные рекомендации. М., 2014. 64 с.

Х. С. Ибишев*, доктор медицинских наук, профессор
В. В. Малиновская**, доктор биологических наук, профессор
В. В. Парфенов**, кандидат медицинских наук

* ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ, Ростов-на-Дону
** ФГБУ НИИ ЭиМ им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ, Москва

Контактная информация: ibishev22@mail.ru