Оценка терапевтической эквивалентности и безопасности оригинального и дженерического небулизированного будесонида у детей с острым обструктивным ларин

Оценка терапевтической эквивалентности и безопасности оригинального и дженерического небулизированного будесонида у детей с острым обструктивным ларингитом

Острый обструктивный ларингит (круп) (МКБ-10: J05.0) у детей в возрасте от одного года до трех лет в большинстве случаев является самоограничивающимся заболеванием. Однако у 20–40% детей он может сопровождаться тяжелой обструкцией верхних дыхательных путей, что требует оказания неотложной помощи [1]. В настоящее время препаратами первой линии выбора при лечении крупа являются глюкокортикостероиды (ГКС), среди которых преимущество имеет небулизированный будесонид (НБ) [2–5].

Будесонид — глюкокортикостероид с выраженным местным противовоспалительным действием, ингибирующий высвобождение медиаторов воспаления тучными клетками, эозинофилами и Т-лимфоцитами. Сродство будесонида к глюкокортикостероидным рецепторам в 15 раз выше, чем у преднизолона [6]. Будесонид также обладает антианафилактическим действием, эффективно уменьшая обструкцию бронхов и реактивность дыхательных путей при ранних и поздних фазах аллергических реакций. При ингаляционном введении после системной абсорбции в легких и кишечнике будесонид характеризуется ускоренным метаболизмом, что практически исключает возможность наступления побочных эффектов и обеспечивает безопасность его применения даже у детей первых лет жизни [3, 7]. Более 20 рандомизированных клинических исследований, метаанализы, Кокрановский систематический обзор подтвердили высокую клиническую эффективность суспензии будесонида в лечении острого обструктивного ларингита (ООЛ) у детей [8–10].

Кроме того, введение ГКС с помощью небулайзера обеспечивает быстрое наступление терапевтического эффекта, позволяет избежать нежелательных «системных» реакций, оптимально для использования в амбулаторных условиях, в т. ч. на дому, практически не оказывает психотравмирующего действия на ребенка, что значительно повышает успех лечебных мероприятий [3, 11].

В Свердловской области применение НБ (Пульмикорт®, Astra Zeneca) на этапах оказания медицинской помощи с использованием компрессорного струйного небулайзера (OMRON CХ) для лечения крупа у детей внедрено с 2002 года, что позволяет купировать стеноз гортани у каждого третьего госпитализированного пациента, предотвращенный экономический ущерб при внедрении данного алгоритма ежегодно составляет более полумиллиона рублей [12–15].

В настоящее время в РФ суспензия будесонида для небулайзера Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva включены в показания к применению у детей с крупом с 6 мес. При лечении синдрома крупа будесонид назначается в дозе 2 мг в сутки (едино­временно или в 2 приема по 1 мг с интервалом в 30 мин. (Инструкции по медицинскому применению препаратов Пульмикорт® и Буденит Стери-Неб, 2011.)

С 2011 года линейные педиатрические бригады скорой медицинской помощи (СМП) в г. Екатеринбурге оснащены небулайзерами нового поколения, производящими аэрозоль по mech (англ. сетка) технологии, использующими вибрирующую мембрану для генерации аэрозоля [11]. Появление в арсенале врача новых типов небулайзеров и лекарственных средств для лечения крупа у детей послужило причиной проведения данного исследования.

Целью настоящего исследования было оценить сравнительную терапевтическую эквивалентность и безопасность оригинального и дженерикового НБ (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva соответственно) при использовании различных типов небулайзеров у детей при остром обструктивном ларингите.

Материалы и методы исследования

Работа проводилась на базе МБУ «Станция скорой медицинской помощи им. Капиноса В. Ф.» и МАУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга в два этапа. Дизайн исследования: открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах. Методом простой рандомизации в исследование включено 186 детей с крупом, госпитализированных в детское инфекционное отделение МАУ ГКБ № 40 г. Екатеринбурга в 2012–2013 гг. врачами СМП (табл. 1). Критериями включения являлись возраст детей с одного года до трех лет и начало болезни не позднее двух суток.

Степень стеноза гортани оценивалась по модифицированной балльной шкале Westley [14], в соответствии с которой круп 1-й степени регистрировался при сумме баллов от 3 до 5, круп 2-й степени от 5 до 8 баллов (табл. 2).

Для сравнения динамики клинических симптомов крупа при использовании оригинального и дженерикового НБ (1-й этап) в исследование включены 109 детей с крупом 1-й и 2-й степени (средний возраст 3,1 ± 0,1 года), обратившихся за медицинской помощью на СМП на 1,7 ± 0,3 дня от начала болезни (табл. 2).

В зависимости от стартовой терапии на первом этапе исследования все пациенты были разделены на группы (табл. 2). НБ доставлялся через мембранный небулайзер (OMRON MicroAIR U-22) в разовой дозе 0,5 мг с объемом наполнения 1,0 мл без разведения, длительность ингаляции составляла 2,5 мин.

На 2-м этапе исследования, для сравнительной оценки влияния типа небулайзера на динамику симптомов крупа, в исследование включены 77 детей с крупом 1-й и 2-й степени (средний возраст 3,2 ± 0,1 года), обратившихся на СМП за медицинской помощью на 1,8 ± 0,3 дня от начала болезни. Ингаляции будесонида проведены через струйный (n = 40) и мембранный (n = 37) небулайзеры (табл. 2). Через компрессорный небулайзере (OMRON CХ) препарат доставлялся в дозе 0,5 мг (1 мл), который разводился в 3 мл 0,9% физиологического раствора, при этом объем наполнения составлял 5 мл, а время ингаляции 12,5 мин. В стационаре ингаляции будесонида не проводились. Все наблюдаемые пациенты имели первый эпизод обструкции верхних дыхательных путей.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием прикладных программ Excel, результаты считались достоверными при p < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Динамика общей суммы баллов, характеризующих выраженность клинических симптомов стеноза 1-й и 2-й степени при различной стартовой терапии и в контрольной группе, отражена на рис. 1 и 2.

Данные, представленные на рис. 1, свидетельствуют о том, что назначение на СМП НБ при стенозе гортани 1-й степени существенно повлияло на динамику общей суммы баллов, характеризующих клиническую картину крупа. В отличие от детей, не получавших стероиды, стеноз гортани купировался уже через 3 часа пребывания ребенка в стационаре, причем достоверной разницы по сумме баллов в группах детей, получивших оригинальный и дженериковый НБ, не получено (p = 0,46). В то время как у детей, не получавших стероиды на СМП, стеноз гортани 1-й степени купировался только через 12 часов от начала лечения.

В последующие часы наблюдения в стационаре после купирования стеноза гортани 1-й степени у больных сохранялись симптомы, выраженность которых в течение первых суток динамично снижалась. В табл. 3 представлена динамика клинических симптомов крупа, выраженная в баллах в группах сравнения при стенозе гортани 1-й степени. При использовании оригинального НБ через 6 часов после проведения ингаляции средняя балльная характеристика выраженности инспираторной одышки, участия в акте дыхания вспомогательной мускулатуры и характера кашля была несколько ниже, чем в группе пациентов, у которых применялся дженериковый НБ (p < 0,009; p < 0,001; p < 0,00001 соответственно). Однако к концу первых суток эти различия были нивелированы.

Аналогичные результаты получены и при анализе клинических симптомов у детей со стенозом гортани 2-й степени (рис. 2, табл. 4).

Так, уже на этапе приемного отделения стационара общая сумма баллов, характеризующих тяжесть заболевания, снизилось в полтора раза, а через 6 часов от начала лечения стеноз был купирован в обеих группах. В последующие часы наблюдения после купирования стеноза гортани 2-й степени к концу первых суток в обеих группах пациентов сохранялся лишь незначительный малопродуктивный кашель. В группе детей, не получавших стероиды на СМП, стеноз гортани 2-й степени сохранялся и к 24-му часу от начала госпитализации. Достоверной разницы по общей сумме баллов, характеризующих выраженность клинических симптомов при стенозе гортани 2-й степени в группах детей, получивших оригинальный и дженериковый НБ, получено не было (p > 0,05).

Установленные различия в динамике некоторых клинических симптомов после купирования стеноза гортани 1-й и 2-й степени у пациентов сравниваемых групп в первые сутки наблюдения, по-нашему мнению, не имеют клинического значения. Тяжесть состояния при данном заболевании определяется наличием стеноза гортани, который был купирован в течение первых часов после ингаляции будесонида одинаково быстро, независимо от применяемого препарата.

Указаний на развитие нежелательных явлений при использовании оригинального и дженерикового НБ в исследовании не зафиксировано.

На 2-м этапе исследования, для сравнительной оценки влияния типа небулайзера на динамику симптомов крупа, в двух группах детей для ингаляции будесонида были использованы компрессорный и мембранный небулайзеры (рис. 3). Уже с этапа приемного отделения стационара отмечена достоверная разница в общей сумме баллов у детей, получивших НБ через разные типы небулайзеров. При использовании мембранного небулайзера стеноз гортани купировался быстрее, чем при использовании струйного небулайзра (p < 0,0001). В дальнейшем, в течение суток наблюдения, выраженность респираторных симптомов в баллах оставалась достоверно выше у больных, получивших НБ через струйный небулайзер.

На рис. 4 показано, что уже с этапа приемного отделения стационара отмечена достоверная разница в общей сумме баллов у детей со стенозом гортани 2-й степени, получивших НБ через различные типы небулайзеров (p < 0,0001)

Общая сумма баллов, характеризующих выраженность клинических проявлений крупа, оказалась значительно ниже у детей, получивших на СМП НБ через мембранный небулайзер (p < 0,0001). Через 3 часа от начала лечения в этой группе пациентов стеноз гортани был купирован, тогда как у детей, ингалировавшихся на струйном небулайзере, стеноз гортани купировался только через 12 часов.

На наш взгляд, мембранные небулайзеры позволяют преодолеть недостатки традиционных струйных небулайзеров. Они используют меньший объем наполнения [11], что сокращает время небулизации в 5 раз. Низкоскоростной аэрозоль (0,25 мл/мин) дает возможность мембранному небулайзеру увеличить депозицию препарата в верхних дыхательных путях, что наиболее важно для детей с крупом, и в 3 раза сократить длительность стеноза гортани.

Выводы

1. Для купирования крупа у детей преимущество имеют небулизированные стероидные препараты.
2. Установлена терапевтическая эквивалентность препаратов небулизированного будесонида (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva) для купирования крупа у детей.
3. Однократное использование препаратов небулизированного будесонида (Пульмикорт®, Astra Zeneca и Буденит Стери-Неб, Teva) в дозе 0,5 мг для купирования крупа у детей не сопровождается развитием нежелательных явлений.
4. Эффективность купирования крупа у детей зависит от типа небулайзера. Использование мембранного небулайзера (OMRON MicroAIR U-22) на этапе СМП сокращает длительность стеноза гортани в 3 раза.

1. Dominic A. Fitzgerald, Henry A. Kilham. Croup: assessment and evidence-based management // MJA. 2003; 179 (7): 372–377.
2. Геппе Н. А., Колосова Н. Г. Острый стенозирующий ларинготрахеит у детей // Фарматека. 2013. № 15 (268). С. 40–43.
3. Когут Т. А., Емеличева Л. Г., Ратынская Н. В. Стенозирующий ларингит у детей. Учебное пособие. Ярославль, 2013. С. 39.
4. Геппе Н. А., Селиверстова Н. А., Малахов А. Б. и др. Ингаляционные кортикостероиды (пульмикорт) для небулайзерной терапии у детей // Бронхиальная астма у детей. Руководство. Компакт-диск. 2001.
5. Бакрадзе М. Д., Дарманян А. С., Таточенко В. К. Рациональная терапия крупа у детей // Вопросы современной педиатрии. 2007. Т. 6. № 5. С. 32–36.
6. Ausejo M., Saenz A., Pham B., Kellner J. D. et al. The effectiveness of glucocorticoids in treating croup: meta-analysis // BMJ. 1999; 319 (7210): 595–600.
7. Hvizdos K. M., Jarvis B. Budesonide inhalation suspension. A review of its use in infants, children and adults. with inflammatory respiratory disorders // Drugs. 2000; 60: 1141–1178.
8. Russell K. F., Liang Y., O’Gorman K., Johnson D. W., Klassen T. P. Glucocorticoids for croup // Cochrane Database Syst Rev. 2011, Jan 19; (1).
9. Geelhoed G. C., Macdonald W. B. Oral and inhaled steroids in croup: a randomized, placebo-controlled trial // Pediatr Pulmonol. 1995; 20 (6): 355–361.
10. Guideline for the diagnosis and management of croup. Alberta Clinical Practice Guidelines, 2005.
11. Авдеев С. Н. Новое поколение небулайзеров // Consilium medicum. 2007. Т. 9. № 7. С. 5–9.
12. Царькова С. А., Ваисов Ф. Д., Старикова М. Г. Принципы неотложной терапии крупа у детей на догоспитальном и госпитальном этапах // Здравоохранение Урала. 2002. № 2. 19–25.
13. Царькова С. А. Клиническая эффективность пульмикорта суспензии в неотложной терапии крупа у детей // Неотложная терапия. 2002. Вып. 67. № 1–2. С. 54–7.
14. Царькова С. А. Клинико-организационное руководство по оказанию неотложной помощи детям с острой обструкцией дыхательных путей (территориальный стандарт). 2003. С. 13–20.
15. Царькова С. А., Абелевич М. М. Небулизированный будесонид (суспензия пульмикорта) при острой обструкции дыхательных путей у детей // Педиатрическая фармакология. 2003, № 2. С 36–39.

С. А. Царькова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО УГМУ МЗ РФ, Екатеринбург

Контактная информация: tsarkova_ugma@bk.ru