Патоморфоз хронического панкреатита: новое в привычном (по материалам Европейского консенсуса 2013)

Ежегодная заболеваемость хроническим панкреатитом (ХП) в мире растет с каждым годом и составляет 16–23 случая на 100 тыс. населения в странах Евросоюза, 12,4 на 100 тыс. мужчин и 45,4 на на 100 тыс. у женщин в Японии, 27,4–50 случаев на 100 тыс. — в России [5, 12]. Около 1/3 пациентов не может работать по своей основной профессии, 40% — имеют временную или стойкую нетрудоспособность [6], 10-летняя выживаемость составляет 70%, 20-летняя — 45% [8].

Хронический панкреатит — группа хронических заболеваний поджелудочной железы, при которых повторяющиеся эпизоды воспаления приводят к замещению паренхимы поджелудочной железы фиброзной тканью с развитием вследствие этого экзокринной и эндокринной недостаточности органа [13].

Этиологические факторы. В 2007 г. немецкими учеными была предложена этологическая классификация хронических панкреатитов M-ANNHEIM (A. Schneider и соавт., 2007) [15] (А — алкоголь, N — никотин, N — нутритивные факторы: гиперлипидемия, Н — наследственный фактор SPINK1, CFTR, PRSS1, Е — нарушения протоковой системы (раздвоение протока, опухоль), I — иммунологические факторы, M — множественные редкие факторы (гиперкальциемия)).

Алкоголь и курение табака являются наиболее частыми причинами заболевания. Курение ускоряет прогрессирование патологического процесса [10]. Причины, приводящие к развитию обструктивного панкреатита: дисфункция сфинктера Одди; обструкция протока (опухолью, камнем); посттравматические рубцы панкреатического протока, преампулярные кисты дуоденальной стенки; рancreas divisum (удвоение поджелудочной железы).

Распространенность наследственных панкреатитов составляет 1 случай на 300 000. Около 68% пациентов с наследственным хроническим панкреатитом имеют мутацию гена катионного трипсиногена (PRSS1). Несколько реже регистируются мутации гена ингибитора трипсиногена (SPINK1) и гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) [16].

Наследственный панкреатит следует предполагать при наличии одного или двух родственников первой степени родства с идиопатическим панкреатитом, двух или более эпизодов острого панкреатита, не имеющих определенной причины, в возрасте до 25 лет или с идиопатической формой хронического панкреатита с началом в возрасте до 25 лет. Пациенты с положительным семейным анамнезом должны быть протестированы на наличие мутаций гена PRSS1, SPINK1, CFTR.

Диагноз хронического панкреатита ставится на основании клинических, морфологических признаков, лучевых методов исследования и функциональных тестов.

Для хронического панкреатита характерна триада признаков:

• абдоминальная боль;
• проявления внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы;
• инкреторная недостаточность (сахарный диабет).

В течении хронического панкреатита определяется стадийность течения и последовательность появления клинических признаков. На ранних стадиях доминируют острые болевые атаки. Через несколько лет присоединяются симптомы экзокринной недостаточности поджелудочной железы, мальабсорбции и проявления сахарного диабета.

Классификация M-ANNHEIM (A. Schneider и соавт., 2007)

Бессимптомная фаза ХП

• 0 — субклинический ХП:

а) период без симптомов (определяется случайно, например, при аутопсии);
б) острый панкреатит (ОП) — первый эпизод (возможно, является началом ХП);

в) ОП с тяжелыми осложнениями

ХП с клинической манифестацией

• I стадия — без недостаточности поджелудочной железы (ПЖ):

а) рецидив ОП (между эпизодами ОП боль отсутствует);
б) рецидивирующая или постоянная абдоминальная боль (в т. ч. боль между эпизодами ОП);
в) I а/б с тяжелыми осложнениями.

• II стадия — экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ:

а) изолированная экзо- или эндокринная недостаточность без боли;
б) изолированая экзо- или эндокринная недостаточность с болью;
в) II а/б с тяжелыми осложнениями.

• III стадия — экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ в сочетании с болью:

а) экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ (с болью, в т. ч. требующая лечения анальгетиками);
б) IIIа с тяжелыми осложнениями;

• IV стадия — уменьшение интенсивности боли (стадия «перегорания» ПЖ):

а) экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ при отсутствии боли, без тяжелых осложнений;
б) экзо- или эндокринная недостаточность ПЖ при отсутствии боли, с тяжелыми осложнениями.

Боль является основным симптомом хронического панкреатита. Механизм боли при панкреатите многофакторный. Наиболее частыми причинами боли являются: воспалительная инфильтрация паренхимы поджелудочной железы и нервных окончаний (неврит), повышение давления в протоке поджелудочной железы вследствие стеноза или наличия камней [2]. Ряд других факторов: формирование псевдокист, стеноз двенадцатиперстной кишки, стриктуры желчных путей, рак поджелудочной железы, язвенная болезнь могут быть причиной болевого синдрома и определяют различную лечебную тактику (рис.).

После сбора анамнеза и физикального обследования первоначальное исследование включает трансабдоминальную ультрасонографию поджелудочной железы. Если имеются клинические данные за хронический панкреатит, но по данным трансабдоминального ультразвукового исследования (УЗИ) нет убедительных признаков поражения органа (неоднородная структура, проток поджелудочной железы нормальной ширины), обязательным является проведение эндоскопической ультрасонографии (ЭУС). ЭУС является наиболее чувствительным (80–100%) и специфичным (80–100%) диагностическим тестом для хронического панкреатита. Сравнительные исследования показали, что ЭУС превосходит магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ) при диагностике ранних форм заболеваний. Тонкоигольная биопсия используется для цитологического или гистологического исследования при наличии очагов. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией являются дополнительными методами диагностики для дальнейшей оценки неясных изменений поджелудочной железы. МРХПГ должна быть выполнена, чтобы получить подробную информацию о системе протоков поджелудочной железы.

Рентгенография брюшной полости. В 30–40% случаев обзорная рентгенография выявляет кальцификацию ПЖ или внутрипротоковые конкременты, особенно при исследовании в косой проекции. Это исключает необходимость дальнейшего обследования для подтверждения диагноза ХП. Кальциноз ПЖ чаще всего встречается при алкогольном панкреатите, наследственном и редко при идиопатическом.

Ультразвуковая эхография. Трансабдо­минальное УЗИ имеет недостаточную чувствительность и специфичность и редко дает информацию, достаточную для диагностики ХП. Основное значение метода заключается в исключении других причин боли в животе. Трансабдоминальное УЗИ надежно выявляет конкременты размером > 5 мм, особенно при их локализации в головке железы. Однако получаемое изображение имеет более низкое пространственное и контрастное разрешение, чем при КТ. Таким образом, отрицательный результат УЗИ не исключает наличие конкрементов.

Компьютерная томография. Чувстви­тельность КТ при диагностике ХП составляет 75–90%, специфичность — 85%. В настоящее время это метод выбора для первичной диагностики и при обострении заболевания. Стандартом исследования является мультидетекторная (мультиспиральная) КТ. Данными КТ, указывающими на ХП, являются атрофия железы, наличие конкрементов в протоках, дилатация ГПП, интра- или перипанкреатические кисты, утолщение перипанкреатической фасции и тромбоз селезеночной вены. К другим признакам относятся неоднородность структуры и увеличение размеров ПЖ. Снижение интенсивности изображения характерно для фиброза, тогда как структура с одинаковой интенсивностью указывает на его отсутствие.

КТ с внутривенным контрастированием позволяет обнаружить зоны некроза железы (отсутствие накопления контрастного вещества). КТ — наиболее эффективный метод определения локализации и топографии конкрементов поджелудочной железы.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование. ЭУЗИ все чаще используется для диагностики ХП. Оно сопоставимо с КТ по чувствительности при определении локализации конкрементов ПЖ даже мелких размеров (< 3 мм). Этот минимально инвазивный метод визуализации применяется и с лечебной целью.

ЭУЗИ, а также магнитно-резонансная панкреатохолангиография (МРПХГ) с секретиновым тестом являются наиболее надежными методами визуализации изменений паренхимы и протоков ПЖ на ранних стадиях заболевания. Однако интерпретация данных затруднена отсутствием «золотого стандарта» и диагностических критериев, большой вариабельностью пороговых величин и результатов у разных исследователей, а также отсутствием стандартной терминологии.

Метод ЭРХПГ связан с наличием риска осложнений (в целом 5–10%), риск обострения панкреатита — 3,47%, смертности — 0,3% и в настоящее время не рекомендуется как чисто диагностическая процедура [3]. ЭРХПГ показана в тех случаях, когда оба исследования: ЭУС и МРТ/МРХПГ были выполнены, но диагноз не был установлен.

Признаками экзокринной недостаточности поджелудочной железы являются: стеаторея и признаки недостаточности питания. Тяжелые проявления экзокринной недостаточности регистрируются примерно через 10 лет после дебюта хронического панкреатита, когда секреция липазы снижается более чем на 90% [4]. Наличие экзокринной недостаточности заметно повышает риск остеопороза, переломов и дефицит жирорастворимых витаминов, особенно витаминов D и Е.

Функциональные тесты для диагностики экзокринной недостаточности поджелудочной железы:

• прямые:

• секретин-холецистокининовый тест; секретиновый тест;
• Lundh-тест;

• непрямые:

• определение количественное жиров;
• определение качественное жиров;
• химотрипсин;
• фекальная эластаза-1;
• дыхательный тест с мечеными триглицеридами ¹³С;
• панкреолауриловый текст.

У 30–60% пациентов с хроническим панкреатитом развиваются осложнения, требующие эндоскопического или хирургического лечения:

• стриктуры общего желчного протока;
• псевдокисты поджелудочной железы;
• камни;
• рак поджелудочной железы.

Относительный риск рака поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом составляет 13,1% (95% доверительный интервал [95% ДИ] 6,1–28,9%); у больных наследственным панкреатитом риск составляет 69% (95% ДИ 56,4–84,4%). Продолжение курения табака при наличии хронического панкреатита значительно повышает риск развития рака поджелудочной железы: длительный анамнез заболевания повышает риск рака на коэффициент 16, у пациентов, которые продолжают курить, — коэффициент 25 [6].

Факторы, связанные с повышенным риском развития рака поджелудочной железы:

• возраст: 80% случаев наблюдаются у пациентов в возрасте 60–80 лет. Только 10% случаев рака поджелудочной железы возникает у больных в возрасте до 50 лет;
• мужской пол: общий риск смерти от рака поджелудочной железы до 64 лет составляет 0,2% для мужчин, 0,1% для женщин;
• курение;
• наличие сахарного диабета.

Ретроспективный анализ 9200 случаев рака поджелудочной железы показал, что при анамнезе сахарного диабета более 5 лет риск наличия рака поджелудочной железы невысокий: ОR = 1,5; 95% ДИ 1,3–1,8. При анамнезе сахарного диабета менее 5 лет риск повышен: ОR = 2,1 95% ДИ 1,9–2,3. Дебют сахарного диабета в возрасте после 50 лет в 1% случаев связан с раком поджелудочной железы [11]. При подозрении на резектабельный рак поджелудочной железы лечение должно быть хирургическим. Неоперированные пациенты с карциномой поджелудочной железы имеют продолжительность жизни менее одного года, после успешной резекции вероятность выживания пять лет — 20–25% [14].

Выявление эндокринной недостаточности поджелудочной железы необходимо начинать сразу при подозрении на хронический панкреатит, регулярно проверяя уровень гликированного гемоглобина A_1c (HbA_1c), глюкозы крови натощак, проводя тест на толерантность к глюкозе.

Подчеркивается, что использование HbA_1c для диагностики диабета является более чувствительным лабораторным тестом.

Цели терапии:

1) прекращение употребления алкоголя и курения сигарет;
2) диета;
3) определение причины боли и ее лечение (консервативное, эндоскопическое или хирургическое);
4) лечение экзокринной недостаточности поджелудочной железы;
5) выявление и лечение эндокринной недостаточности.

Терапия боли при хроническом панкреатите включает:

1) купирование воспалительной инфильтрации паренхимы поджелудочной железы и неврита;
2) снижение давления в протоках поджелудочной железы.

При интенсивной боли показано периодическое или курсовое назначение ненаркотических анальгетиков — парацетамола или нестероидных противовоспалительных препаратов, при неэффективности следует отдавать предпочтение трамадолу. Препараты следует принимать за 30 мин до еды для минимизации усиления боли после приема пищи.

Лицам, которые вынуждены постоянно принимать обезболивающие препараты, показано эндоскопическое или хирургическое лечение [17].

Важным компонентом терапии является блокада синтеза соляной кислоты ингибиторами протонной помпы (ИПП) или блокаторами Н

₂-гистаминовых рецепторов. Терапия приводит к повышению рН в двенадцатиперстной кишке и, как следствие, к уменьшению образования естественных стимуляторов панкреатической секреции — секретина и холецистокинина, что обеспечивает «функциональный покой» поджелудочной железе [1].

Хирургическое дренирование демонстрирует лучшие результаты в отношении долгосрочной перспективы купирования боли [17].

Обструкция протока поджелудочной железы камнями или стенозом, которая сопровождается болью, нарушением оттока панкреатического секрета, развитием периодических приступов болезни, поддерживающая наличие псевдокист или вызывающая другие осложнения, должна рассматриваться в качестве показаний для эндоскопического или хирургического лечения.

Псевдокисты, которые вызывают осложнения, такие как желудочная обструкция, кровотечение, боль, холестаз или сосудистый стеноз, следует лечить эндоскопическим или хирургическим путем. Хирургические методы лечения псевдокист, как правило, имеют более высокие показатели успеха, чем эндоскопическое дренирование псевдокисты, но связаны с несколько более высокой смертностью. При наличии симптоматических псевдокист независимо от размера показано эндоскопическое или хирургическое лечение.

Бессимптомные псевдокисты поджелудочной железы размером более 5 см в диаметре, которые не исчезнут в течение шести недель, также необходимо лечить с применением указанных методов. Кисты размером более 5 см имеют осложненное течение в 41% случаев (разрыв, инфицирование, желтуха, кровотечение).

Псевдокисты размером менее 4 см являются благоприятным прогностическим фактором спонтанной регрессии.

При стенозе дистальных желчных протоков с развитием холестаза должны быть выполнены операция или эндоскопическое стентирование. Если есть интрапанкреатическая кальцификация поджелудочной железы, хирургический метод является предпочтительным.

Хирургическое лечение является наиболее эффективным способом долгосрочного купирования боли при хроническом панкреатите.

В случаях, когда боль возникает вследствие повышения давления в главном панкреатическом протоке поджелудочной железы и у пациента отсутствуют показания для эндоскопического или хирургического лечения, назначаются спазмолитические препараты.

Классификация спазмолитиков

1. Действующие на этапе проведения нервного импульса (нейротропные).

1.1. Холинолитики — блокаторы М-холинорецепторов (атропин, платифиллин, препараты беладонны, гиосцина бутилбромид).
1.2. Агонисты опиоидных рецепторов (тримебутин).

2. Действующие на гладкомышечные клетки (миотропные).

2.1. Неселективные:

• ингибиторы фосфодиэстеразы (дротаверин, папаверин, альверин, бенциклан (Галидор), отилония бромид).

2.2. Селективные:

• блокаторы натриевых каналов (мебеверин).

Мебеверин (Дюспаталин®) — селективный миотропный спазмолитик, препарат выбора при спазмах, связанных с билиарной или панкреатической патологией. Эффективно устраняет клинические проявления: боль и тяжесть в правом подреберье, тошноту, горечь во рту, обладает высокой тропностью к сфинктеру Одди, нормализует моторику двенадцатиперстной кишки, снижает дуоденальную гипертензию, дуоденогастральные и дуоденопанкреатические рефлюксы, нормализует отток желчи. Препарат действует избирательно на гладкомышечные клетки желудочно-кишечного тракта, устраняет спазмы без влияния на нормальную перистальтику кишечника. Препарат обладает двойным механизмом действия: блокирует Na

⁺-каналы и препятствует развитию спазма, блокирует Сa⁺⁺-депо, ограничивая выход К⁺ из клетки, препятствуя развитию гипотонии.

Пациенты, которые имеют выраженную стеаторею (более 15 граммов жира в день в стуле), должны получать препараты панкреатина. Если стеаторея находится в диапазоне (7–15 г/сут), препараты панкреатина следует применять, если есть признаки нарушения питания, например, потеря веса. Эмпирическое лечение в течение 4–6 недель показано, если имеются симптомы. Доза панкреатина подбирается в зависимости от активности липазы.

В настоящее время мировая фармацевтическая промышленность выпускает большое количество ферментных препаратов, которые отличаются друг от друга как дозой содержащихся в них пищеварительных ферментов, так и различными добавками. Препараты ферментов выпускаются в различной форме — в виде таблеток, порошка или капсул.

Выбор препарата для лечения внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы должен основываться на следующих показателях:

• высокое содержание липазы в препарате (поскольку при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь);
• наличие оболочки, защищающей ферменты от разрушения желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов — липаза и трипсин быстро теряют активность в кислой среде: липаза — при рН < 4, трипсин — при рН < 3; до попадания препарата в двенадцатиперстную кишку может разрушаться до 92% липазы);
• маленький размер гранул, наполняющих капсулы (одновременно с пищей эвакуация из желудка препарата происходит лишь в том случае, если размер его частиц не превышает 2 мм);
• быстрое высвобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки;
• отсутствие желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции поджелудочной железы, что обычно нежелательно при обострении панкреатита; кроме того, высокое содержание желчных кислот в кишечнике, которое создается при интенсивной ферментной терапии, вызывает хологенную диарею).

Начальная доза липазы 20 000–40 000 единиц липазы с основными и 10 000–20000 единиц липазы с дополнительными приемами пищи. В случае недостаточной эффективности ферментов доза должна быть увеличена в два-три раза.

Если эффективность остается недостаточной, гранулы панкреатина должны быть рекомендованы с ингибитором кислоты. Если и это не приводит к желаемому успеху, следует искать другую причину.

Одним из эффективных ферментных препаратов, имеющих достаточную доказательную базу для коррекции синдрома мальабсорбции и мальдигестии, является препарат Креон®. Характеристики препарата обеспечивают оптимальный эффект в отношении коррекции пищеварительных расстройств различного генеза. Капсулы, содержащие минимикросферы, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, быстро растворяются в желудке, высвобождая большое количество минимикросфер, содержащих высокую концентрацию пищеварительных ферментов. Маленький размер гранул (менее 2 мм) обеспечивает равномерное смешивание с химусом и, в конечном счете, лучшее распределение ферментов после их высвобождения в просвете кишечника. Когда минимикросферы достигают тонкой кишки, кишечнорастворимая оболочка разрушается, происходит высвобождение ферментов с липолитической, аминолитической и протеолитической активностью, приводящей к дезинтеграции жиров, крахмала и липидов.

Преимущество препарата Креон® перед другими ферментными препаратами — высокая активность ферментов. Ферментный состав препарата Креон® оптимально сбалансирован для замещения экзокринной недостаточности поджелудочной железы различной степени тяжести, препарат выпускается в трех вариантах Креон® 10000, Креон® 25000, Креон® 40000 ЕД липазы соответственно.

Что касается скрининга аденокарциномы поджелудочной железы, то в настоящее время рекомендуется, чтобы пациенты с наследственным панкреатитом были включены в программы скрининга, начиная с возраста 40 лет.

Скрининг необходимо проводить ежегодно (сбор жалобы, физикальное исследование, методы визуализации, лабораторные тесты, включая уровень гликированного гемоглобина).

Варианты визуализации включают: ЭУС, мультиспиральную КТ или МРТ с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией. Использование ЭРХПГ является спорным, учитывая инвазивный характер этого расследования.

Выбор метода визуализации будет определяться в зависимости от возможностей и лечебного учреждения.

Значение скрининга других форм хронического панкреатита остается неясным и в настоящее время не рекомендуется.

Учитывая, что наличие хронического панкреатита (независимо от этиологии) является известным фактором риска для возникновения рака, поэтому любое изменение симптомов должно побудить врача для расширенного расследования.

В рамках динамического наблюдения должны оцениваться опухолевые маркеры (карбогидратный антиген (CA 19–9), раковый эмбриональный антиген (РЭА)).

Заключение

Пациенты с хроническим панкреатитом — наиболее сложная для курации категория больных в практике интерниста. Заболевание характеризуется прогрессирующим течением и ассоциируется с развитием тяжелых осложнений: эндокринной и экзокринной недостаточности поджелудочной железы, псевдокист, холестаза. Пациенты имеют повышенный риск рака поджелудочной железы. Через двадцать лет после установления диагноза смертность больных с хроническим панкреатитом составляет 38,4%, что значительно выше, чем среди населения в целом [9].

Литература

1. Рекомендации Научного общества гастроэнтерологов России по диагностике и лечению хронического панкреатита (приняты 11-м съездом НОГР 2 марта 2011 года на заседании Российского панкреатического клуба).
2. Cahen D. L., Gouma D. J., Nio Y. et al. Endoscopic versus surgical drainage of the pancreatic duct in chronic pancreatitis // N Engl J Med. 2007; 356 (7): 676–684.
3. Dumonceau J. M., Andriulli, Deviere J. and other. Approximate European society of a gastrointestinalny endoscopy (ESGE). Prophylaxis after pancreatitis ERHPG // Еndoscopies. 2010; 42: 503–515.
4. DiMagno E. P., Pass V. L., Summerskill W. H. The relations between a pancreas of enzymes Exits and absorptions in a serious failure of a pancreas // N Engl J Med. 1973; 288: 813–815.
5. Dyufur M. C., Adamson of M. D. Epidemiology alcoholic pancreatitis // Pancreas. 2003; 27: 286–290.
6. Ellis to me, Lerkh M. M., Uitk D. C. Genetic testing for heriditary pancreatitis: guides for indications, consultation, a consent and confidentiality // Pankreatologiya. 2001; 1: 405–415.
7. Gastard J., Joubaud F., Farbos T. and other. Etiology and course of initial chronic pancreatitis in the Western France // Digestion. 1973; 9: 416–428.
8. Lankisch P. G., Laure-Happe, Otto of J., Kreyttsfelda V. Natural course of chronic pancreatitis.. Pain, exocrine and endocrine failure of a pancreas and disease forecast // Digestion. 1993; 54: 148–155.
9. Lowenfels A. B., Sullivan of T., Fiorianti J., Maisonneuve P. Epidemiology and influence of diseases of a pancreas in the USA // Kerr Gastroenterol. 2005; 7: 90–95.
10. Maisonneuve P., Lowenfels A. B. Mullhaupt B. and other. Smoking accelerates advance of alcoholic chronic pancreatitis // Гут. 2005; 54.
11. Mayerle J., Steere, Lerkh M. M., Heidecke C. D. Chronic pancreatitis. Diagnostics and treatment // Chirurg. 2004; 75: 731–747.
12. Mayerle J., Hoffmayster, Witt H., Lerkh M., Mössner J. Chronic pankreatit-Opredeleniye, etiology, inspection and Dtsch // Arztebl Int. 2013; 110 (22): 387–93; doi: 10.3238/arztebl.2013.0387.
13. Müller-Pillasch of F., Lerkh M. M. and other. Balance of an expression of the genes coding proteins of an extracellular matrix and an extracellular matrix of humiliating proteases at chronic pancreatitis // Z Gastroenterol. 1994; 32.
14. Neoptolemos J. P., Dunn J. A., Stocken D. D., Almond J., Link K., Beger H., Bassi C, Falconi M., Pederzoli P., Dervenis C., Fernandez-Cruz L., Lacaine L. et al. Adjuvant chemoradiotherapy and chemotherapy in resectable pancreatic cancer: a randomised controlled trial // Lancet. 2001; 358: 1576–1585.
15. Schneider A., Lohr J. M., Singer M. V. The M-ANNHEIN — classification of chronic pancreatitis: Introduction of a unifying classification system based on revien of previous classification of the disease // J. Gastroenterol. 2007. Vol. 42. P. 101–119.
16. Weis F. O. O., Simon of P., Bogdanova N. and other. Full mucoviscidosis of the transmembrane regulator of conduction sekvenirovany genes at patients with hypertensive chronic pancreatitis and management // Гут. 2005; 54: 1456–1460.
17. Zboril B., Novotna I. Рrospektivny randomized research on comparison endoscopic and surgical treatment of chronic pancreatitis // Endoscopy. 2003; 35: 553–558.

---

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Лялюкова¹, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО ОмГМА МЗ РФ, Омск

¹ Контактная информация: lyalykova@rambler.ru