Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром у детей: клинико-патогенетические взаимосвязи

В последние годы пристальное внимание специалистов различных областей медицины привлекает метаболический синдром (синдром инсулинорезистентности) (МС) — симптомокомплекс, объединяющий различные метаболические нарушения и состояния, связанные с ожирением, едиными патогенетическими механизмами их развития, обусловленными инсулинорезистентностью (ИР). На сегодняшний день в него включены следующие компоненты: ИР с компенсаторной гиперинсулинемией (ГИ), сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) и другие нарушения толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), гиперурикемия, нарушения фибринолитической активности крови, гиперандрогения у девочек, микроальбуминурия, ночное апноэ и пр. [1, 2]. В связи с тем, что формирование МС начинается в детском возрасте задолго до клинической манифестации СД 2-го типа, заболеваний сердечно-сосудистой системы и долгое время протекает бессимптомно, МС признается актуальной педиатрической проблемой, а его частота в детском возрасте колеблется от 17,5% до 50% [3–7].

В настоящее время убедительное подтверждение получила точка зрения, согласно которой органы пищеварения играют непосредственную роль в патогенезе гормонально-метаболических нарушений, приводящих к развитию ожирения, ИР, атерогенной дислипидемии, при этом сами они становятся органами-мишенями [8–14]. Согласно последним научным исследованиям у взрослых практически каждый компонент МС сопровождается вторичным поражением печени по типу НАЖБП. Установлено, что если средняя распространенность НАЖБП составляет 23% и колеблется в интервале от 3% до 58%, то среди людей с избыточной массой тела она достигает 74–100% [11]. Распространенность заболевания в целом по России у взрослого населения составляет 27% с колебаниями от 20% на юге до 32% в Сибири, у 4,5% отмечаются признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) [15]. В детской популяции у детей с ожирением НАЖБП выявляется у 68%, а при наличии МС — у 84% детей [16]. Собственные данные свидетельствуют о том, что НАЖБП выявляется у 2/3 детей с МС (до 70%) [17, 21, 22].

Впервые в качестве самостоятельной нозологической единицы НАЖБП описал J. Ludwig в 1980 г. НАЖБП характеризуется накоплением жира в гепатоцитах при отсутствии злоупотребления алкоголем и включает в себя группу последовательных патогенетически связанных стадий поражения печени:

• стеатоз печени (жировая дистрофия печени) — состояние, характеризующееся накоплением жировых везикул в более чем 5% гепатоцитов;
• НАСГ — прогрессирующее заболевание печени, характеризующееся формированием стеатоза и воспаления, приводящее к повреждению гепатоцитов, развитию фиброза с возможностью прогрессирования с исходом в цирроз.

Современная модель патогенеза НАЖБП — это теория «двух ударов». Первым ударом служит развитие жировой дистрофии, вторым — воспаление с формированием стеатогепатита (рис. 1 и 2).

Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами (ТГ), субстратами для синтеза которых являются неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК) и глицерофосфат. НЭЖК образуются из пищевого жира и в результате липолиза жировой ткани, доставляются в гепатоцит в связанной с альбуминами форме или в составе хиломикронов. Главными источниками глицерофосфата являются глицерин, выделяющийся при гидролизе липидов, и глюкоза, которая в процессе гликолиза трансформируется в фосфатидную кислоту, запускающую синтез ТГ. В случае, когда продукция ТГ превышает синтез липопротеинов и секрецию их из гепатоцита в виде холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), происходит накопление липидов в гепатоците с развитием жировой дистрофии. На этом фоне нарушается β-окисление жирных кислот, усиливаются процессы свободнорадикального окисления липидов (ПОЛ). Накопление продуктов окисления вызывает некроз гепатоцитов, способствует развитию воспалительного процесса, повышению синтеза провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкинов ИЛ-6, ИЛ-8 и пр.), которые активируют звездчатые клетки (клетки Ито), продуцирующие компоненты соединительной ткани и способствующие апоптозу гепатоцитов.

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что основным звеном развития НАЖБП, как и других компонентов МС, является ИР — снижение чувствительности тканей-мишеней к инсулину, приводящее к уменьшению инсулинозависимой утилизации глюкозы органами (в первую очередь печенью и мышцами), при этом формирование НАЖБП способствует поддержанию и прогрессированию ИР [18].

Доказано, что висцеральная жировая ткань обладает эндокринной и паракринной активностью. Адипоциты наряду с НЭЖК, которые не только затрудняют связывание инсулина с рецепторами, но и нарушают передачу сигнала от рецептора в клетки, продуцируют адипоцитокины — ФНО-α, ИЛ-6, адипонектин, резистин, лептин, которые также влияют на чувствительность тканей к инсулину [1, 2] (табл.).

ФНО-α активирует ингибитор каппа-киназы-бета (IKKβ) в адипоцитах и гепатоцитах, что приводит к нарушению связывания инсулина с рецептором. Его воздействие на инсулиновый рецептор I типа (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании, из-за чего уменьшается его тропность к инсулину, снижается количество транспортного белка GLUT-4, осуществляющего вход глюкозы в клетку. В конечном итоге снижается захват и утилизация глюкозы клетками, нарастает гликемия и прогрессирует ИР. Формирующаяся ГИ напрямую влияет на метаболизм липидов в печени, увеличивая синтез холестерина путем влияния на активность гидроксилметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМК-КоА-редуктаза), и повышает захват печенью холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).

Есть данные о том, что в развитии НАЖБП участвует микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [19]. Одним из пусковых механизмов ФНО-α опосредованной воспалительной реакции в печени может являться воздействие бактериальных экзотоксинов, которые поступают в систему воротной вены в значительных количествах при синдроме избыточного бактериального роста в кишечнике [18].

Согласно строгим требованиям академической медицины диагноз НАЖБП устанавливается при наличии трех признаков: гистологической характеристики, отсутствия злоупотребления алкоголем и при исключении других хронических заболеваний печени. Однако пункционная биопсия печени является инвазивной процедурой и ее выполнение в педиатрической практике ограничено. В связи с этим в последние годы наибольшую распространенность в диагностике заболеваний печени приобретают неинвазивные методы исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), эластография печени, компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ). Преимуществом УЗИ можно считать неинвазивность, доступность и низкую себестоимость, отсутствие специальной подготовки и лучевой нагрузки. К ультразвуковым признакам стеатоза печени относятся повышение эхогенности, диффузная неоднородность паренхимы печени, нечеткость сосудистого рисунка, затухание ультразвукового луча. Однако эти ультразвуковые характеристики не являются специфичными и требуют интерпретации с учетом клинических и анамнестических данных [10]. Диагностическим критерием патологических изменений паренхимы печени при проведении КТ является денситометрический показатель по шкале Хаунсфилда. У здоровых детей он составляет 56–70 ед. Н (единиц Хаунсфилда). Воспалительная инфильтрация (гепатит) сопровождается снижением денситометрического показателя до 30–40 ед. Н. Жировая дистрофия характеризуется более выраженным снижением показателя плотности до 0–20 ед. Н. Для участков фиброза характерно очаговое повышение денситометрического показателя более 70 ед. Н. [20]. В лабораторных анализах возможно умеренное повышение (не более 1,5–2 норм) уровня аминотрансфераз, при этом соотношение АЛТ/АСТ (АЛТ — аланинаминотрансфераза, АСТ — аспартатаминотрансфераза) обычно более 1. Уровень гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, билирубина повышается редко, белково-синтетическая функция печени сохранена. Следует помнить, что в связи с общностью патогенетических механизмов у детей с НАЖБП с высокой частотой диагностируются и другие компоненты МС — абдоминальное (висцеральное) ожирение, артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обменов, гиперурикемия и др.

В основе лечения НАЖБП, как и МС в целом, лежат мероприятия, направленные на снижение массы тела и ИР, нормализацию углеводного и липидного обменов. Для этого рекомендуется изменение стереотипов питания, отказ от вредных привычек (курение, алкоголь), повышение физической активности. Есть указания на то, что снижение массы тела на 8–10% от исходной сопровождается уменьшением массы висцерального жира, что, как правило, способствует коррекции метаболических нарушений, повышению чувствительности тканей к инсулину [1]. Однако следует помнить, что снижение веса должно происходить плавно (не более 0,5 кг в неделю), так как быстрая потеря веса может усугубить течение НАЖБП и способствовать развитию некротического воспаления и развитию холестаза.

Необходимо соблюдать принципы сбалансированного питания — диета должна содержать достаточное количество белков, микроэлементов и витаминов. Следует ограничить потребление жиров, преимущественно животного происхождения, легкоусваиваемых углеводов и поваренной соли. Рекомендуется 5-разовый прием пищи: на завтрак должно приходиться 25–30% суточного калоража, на обед — 35–40%, на ужин — 10–15%. Второй завтрак и полдник должны укладываться в 10%. Пищу дают в отварном, тушеном или запеченном виде. Рацион составляется с учетом «пищевой пирамиды»: чувство насыщения обеспечивают продукты, употребляемые без ограничения (нежирное мясо, рыба, свежие овощи и др.), потребность в сладком — ягоды, фрукты. Важно устранить привычку есть на ночь (прекращать прием пищи за 2 часа до сна) и «на ходу» — бутерброды, чипсы, сухарики и пр. Большое значение придается пищевым волокнам. Согласно рекомендациям Американской ассоциации диетологов необходимое потребление ребенком пищевых волокон должно составлять (в граммах): возраст ребенка + 5.

В последние годы большое внимание уделяется продуктам функционального питания и биологически активным добавкам, препаратам на основе пищевых волокон, так как известно, что обогащение ими рациона способствует восстановлению баланса между образованием, всасыванием и выведением холестерина, изменению выделения интестинального глюкагона и панкреатического инсулина, адаптивному изменению функции и структуры кишечника [15, 23]. Имеются данные о том, что использование препарата Мукофальк на основе растительных волокон из оболочки семян подорожника овального (Plantago ovatа) позволяет снизить массу тела, уровень общего холестерина на 10–15% [4].

Для снижения веса можно рекомендовать еженедельные разгрузочные дни, особенно коллективные (семейные), которые могут быть кефирными, творожными, мясо-овощными, рыбо-овощными. Полное голодание строго противопоказано, т. к. оно провоцирует стресс и усугубляет метаболические нарушения.

Большое значение в лечении имеет лечебная физкультура. Рекомендуются танцы, плавание, водная аэробика, катание на велосипеде, лыжах, а также обычная утренняя зарядка, прогулки и туризм. Не показаны занятия тяжелой атлетикой, боксом, участия в кроссах и соревнованиях. Наиболее эффективными являются регулярные, низкоинтенсивные, несиловые тренировки. Не утрачивают своего значения физиопроцедуры — контрастный душ, гидромассаж и пр.

Следует помнить, что фармакологические препараты — это лишь дополнение, а не альтернатива изменениям режима питания и физической активности, а спектр лекарственных средств, используемый для коррекции нарушений липидного и углеводного обмена в детском возрасте, очень ограниченный. В частности, в качестве гипохолестеринемических средств у взрослых широко используются препараты различных фармакологических групп: статины, дериваты фиброевой кислоты, никотиновая кислота и ее производные и пр. Однако применение большинства препаратов этой группы ограничено возрастными рамками. С целью коррекции гипертриглицеридемии у детей возможно применение средств на основе омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Для коррекции пищевого поведения используются ингибитор активности липазы (орлистат), аноректик центрального действия (сибутрамин), однако бесконтрольное применение этих средств в педиатрической практике может быть сопряжено с нежелательными для здоровья последствиями. Для повышения чувствительности к инсулину показано применение бигуанидов (метформин (Глюкофаж, Сиофор)), которые снижают глюконеогенез, тормозят всасывание глюкозы в кишечнике, повышают чувствительность тканей к инсулину и снижают ИР.

В коррекции нарушений функции гепатобилиарной системы особое место отводится лекарственным средствам на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсофальк, Урсосан). УДХК обладает гепатопротективным, литолитическим, умеренным иммуномодулирующим, гипохолестеринемическим действием, блокирует пролиферативную фазу фиброгенеза и обладает антиоксидантными свойствами. К препаратам растительного происхождения, используемым в педиатрической практике и обладающим комплексным действием на функциональное состояние гепатобилиарной системы, относятся лекарственные средства на основе расторопши (Легалон) и артишока (Хофитол). Участие окислительного стресса в патогенезе НАЖБП обосновывает использование в комплексной терапии антиоксидантов (α-липоевая кислота, витамин Е, коэнзим Q10 и др.).

Ряд научных публикаций последних лет посвящен влиянию пре-, пробиотиков на жировой и углеводный обмен. Есть указания на снижение уровня холестерина на фоне приема препаратов этих групп [19].

Таким образом, тенденция к омоложению мультифакторных заболеваний обменного характера, рост в детской популяции НАЖБП и МС, относительно низкая информированность педиатров о критериях диагностики, патогенезе и лечении этих состояний диктует необходимость широкого освещения и внедрения в практику современных научных и экспериментальных данных, разработку образовательных программ для врачей и пациентов.

Литература

1. Бутрова С. А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рос. мед. журнал. 2001. № 9. Т. 2. С. 56–61.
2. Метаболический синдром / Под ред. Г. Е. Ройтберга. М.: Медпресс-информ, 2007. 223 с.
3. Бокова Т. А. Метаболический синдром у детей: учебное пособие. М.: Форте принт, 2013. 36 с.
4. Леонтьева И. В. Диагностика и лечение метаболического синдрома в практике педиатра // Доктор Ру. 2011. № 2. С. 13–23.
5. Щербакова М. Ю., Лебедькова С. Е., Туркина Т. И. и др. Метаболический синдром у детей и подростков. Оренбург, 2011. 162 с.
6. Weiss R., Dziura J., Burgert T. Obesity and the Metabolic Syndrome in children and adolescents // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. № 23. Р. 2362–2374.
7. Zimmet P., Alberti G., Kaufman F. et al. The metabolic syndrome in children and adolescents — an IDF consensus report // Pediatric Deabetes. 2007. Vol. 8. № 5. Р. 299–306.
8. Захарова И. Н., Звенигородская Л. А., Яблочкова С. В. Неалкогольная жировая болезнь печени у детей: современные возможности патогенетической терапии // Эффективная фармакотерапия. 2012. № 2. С. 32–36.
9. Корочина И. Э. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома: Материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2003» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2003. № 2–3. С. 82.
10. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М., 2009, 181 с.
11. Маев И. В., Дичева Д. Т. Патогенетические механизмы формирования патологии гепатобилиарной системы у больных с метаболическим синдромом и пути их коррекции // Consilium Medicum. 2008, № 2, с. 33–36.
12. Бокова Т. А., Урсова Н. И., Тишенина Р. С. и др. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению патологии гепатобилиарной системы у больных с метаболическим синдромом: учебное пособие / Под ред. проф. Г. В. Римарчук. М.: 4 ТЕ Арт, 2011. 27 с.
13. Fan J. G., Saibara T., Chitturi S. et al. Effects of nonalcoholic fatty liver disease on the development of metabolic disorders // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. № 22. P.1086–1091.
14. Schwimmer J. B., Deutsch R., Kahen T. et al. Prevalence of fatty liver in children and adolescents // Pediatrics. 2006. Vol. 118. № 4. Р. 1388–1393.
15. Цуканов В. Н., Тонких Ю. А., Каспаров Э. Р. Неалкогольная болезнь печени у взрослого населения России (распространенность и факторы риска) // Врач. 2010. № 9. С. 1–4.
16. Fu J. F., Shi H. B., Liu L. R. et al. Non-alcoholic fatty liver disease: An early mediator predicting metabolic syndrome in obese children? // World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 14. № 17 (6). Р. 735–742.
17. Бокова Т. А., Урсова Н. И. Патология гепатобилиарной системы у детей и подростков с ожирением и метаболическим синдромом // Врач. 2011. № 1. С. 56–58.
18. Ogawa W., Takashima M. Hepatic insulin resistance and energy homeostasis // Nippon Rinsho. 2010. Vol. 68. № 2. Р.3 30–334.
19. Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // Русский медицинский журнал. 2002. Т. 10. № 4. С. 77–89.
20. Кармазановский Г. Г., Вилявин М. Ю., Никитаев Н. С. Компьютерная томография печени и желчных путей. М., 1997. 358 с.
21. Герок В., Блюм Х. Е. Заболевания печени и желчевыделительной системы. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 199 с.
22. Gupta R. The prevalence of non-аlcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome in obese children // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 24. № 11–12. Р. 907–911.
23. Шендеров Б. А. Функциональное питание и его роль в профилактике метаболического синдрома. М.: ДеЛи-принт, 2008. 319 с.

Т. А. Бокова, кандидат медицинских наук

ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Контактная информация: bta2304@mail.ru