Антигистаминные препараты в лечении хронической крапивницы: обзор литературы

Сведения о лечении крапивницы и ангионевротического отека (АО), приведенные в данном обзоре, основаны на принципах доказательной медицины, т. е. на результатах рандомизированных и других научных исследований. Для обозначения уровней доказательности данных используются буквы «A–D», где А — наивысший уровень (хорошие доказательства эффективности), а D — рекомендации, основанные на слабых доказательствах.

Антигистаминные препараты (блокаторы Н₁-рецепторов гистамина, Н₁-БГ) II поколения служат препаратами первого выбора для всех пациентов с хронической крапивницей (ХК) (A) [1–3]. Их назначение приводит к уменьшению зуда, длительности существования высыпаний и улучшению качества жизни пациентов. Тем не менее, применение препаратов не всегда заканчивается полным исчезновением высыпаний и зуда, поскольку появление симптомов может обуславливать действие других медиаторов, а также гистамина не только через Н₁-, но и через Н₂-рецепторы.

Место антигистаминных препаратов в терапии хронической крапивницы и доказательства эффективности

Антигистаминные лекарственные средства (ЛС) II поколения, такие как цетиризин [4], дезлоратадин [3, 5], эбастин [6], фексофенадин [7, 8], левоцетиризин [9], лоратадин [2], мизоластин [10] и рупатадин [11], были хорошо изучены в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) для лечения ХК. Несмотря на то, что некоторые из этих лекарств позиционируются как «III поколение антигистаминных препаратов», этот термин должен использоваться только для обозначения ЛС с новыми свойствами [12]. К сожалению, к настоящему времени препаратов с такими свойствами еще нет.

Медикаментозное лечение необходимо начинать со стандартной дозы неседативного H₁-БГ, рекомендованной в инструкции производителя (A) [1]. При ежедневных или частых симптомах препарат назначается на регулярной основе, а не по требованию, чтобы предотвратить появление высыпаний и зуда. Нужно предлагать пациентам на выбор как минимум два системных антигистаминных препарата II поколения, т. к. эффект и переносимость у каждого конкретного больного могут отличаться (A) [13].

Иногда для контроля тяжелой крапивницы/ангионевротического отека могут потребоваться дозы H₁-БГ II поколения больше терапевтических и описанных в инструкции (В). В этом случае у пациентов с отсутствием или слабым ответом на терапию стандартными дозами H₁-БГ потенциальная эффективность увеличенной дозы препарата обычно превышает возможный риск [14, 15]. В одном исследовании было показано повышение эффективности терапии у большинства пациентов с ХК при приеме левоцетиризина в дневной дозе, превышающей рекомендуемую производителем в 4 раза [16]. Многие специалисты сходятся во мнении, что во всех случаях при потребности в препаратах второй и третьей линий лучше предпочесть увеличение дозы неседативных Н₁-БГ до 2–4 раз в сутки с учетом возможных побочных эффектов и массы тела пациента. При этом необходимо взвешивать пользу и риск от применения препарата и предупреждать пациента о повышении вероятности побочных эффектов. Здесь важно подчеркнуть, что с юридической точки зрения врач не имеет права отступать от инструкции к применению того или иного препарата. К настоящему времени во всех инструкциях к антигистаминным средствам II поколения, разрешенным в России, не существует рекомендаций по повышению дозы. Назначение увеличенной дозы препарата возможно только «off-label» и должно сопровождаться информированным согласием пациента и заключением консилиума с записью в первичной медицинской документации.

Некоторые врачи рекомендуют использовать два различных антигистаминных ЛС II поколения в один и тот же день (например, утром и вечером) (D), т. к. у некоторых пациентов эффект от одного препарата может быть лучше, чем от другого. Тем не менее эта рекомендация основана только на эмпирических данных, необходимы результаты РКИ, чтобы подтвердить ее. Согласно современным данным (В) [1], следует предпочитать увеличение дневной дозы одного и того же препарата, чем применение комбинации разных лекарств.

Добавление к терапии ХК H₂-БГ может привести к более выраженному контролю крапивницы, чем монотерапия H₁-БГ (С) [17, 18]. При отсутствии эффекта в течение 3–4 нед Н₂-БГ нужно отменить.

Были проведены РКИ по сравнению эффективности лечения больных ХК антигистаминными ЛС I и II поколений. В одном исследовании применение цетиризина 10 мг 1 раз в сутки для контроля зуда и высыпаний приводило к более быстрому началу действия, чем гидроксизина по 25 мг 3 раза в сутки, хотя они обладали сходной эффективностью (В) [19]. В сравнительных исследованиях между различными Н1-БГ II поколения не было продемонстрировано выраженных статистически и клинически значимых различий (В) [7, 20, 21].

Добавление седативного Н₁-БГ на ночь может помочь при нарушении сна, связанного с выраженным ночным зудом. Несмотря на то, что седативные препараты нужно принимать 3–4 раза в сутки, их можно назначать при крапивнице, например, при отсутствии эффекта от Н

₁-БГ II поколения (С) [22]. Некоторые врачи рекомендуют регулярное применение этих препаратов, считая, что к седативному эффекту в течение 1-й недели развивается толерантность. Тем не менее при объективном тестировании толерантность обычно не подтверждается. Это связано с тем, что Н₁-рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС) не отличаются от Н₁-рецепторов в периферических тканях, таких как кожа.

Доказательная база по использованию Н₁-БГ для лечения физических крапивниц, включая дермографическую, холодовую, от давления, холинергическую, солнечную, все еще остается незначительной, хотя в отдельных исследованиях была показана некоторая эффективность (С) [23].

Антигистаминные ЛС менее эффективны для лечения других форм крапивницы, например пигментной и кожного мастоцитоза, а также при уртикарном васкулите и крапивнице, связанной с криопирин-опосредованными аутовоспалительными заболеваниями (С) [24].

С другой стороны, Н₁-БГ высокоэффективны при аллергическом и АО, сочетанном с крапивницей и зудом. Препараты неэффективны при неаллергических изолированных АО, включая наследственный I, II, III типов и приобретенный, связанный с онкологическим заболеванием или применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента [25].

Международные непатентованные и торговые названия, а также дозы и кратность применения у детей и взрослых приведены в табл. 1.

Побочные эффекты

У фексофенадина, лоратадина, дезлоратадина, цетиризина иногда наблюдается легкий антихолинергический эффект. Цетиризин, фексофенадин примерно в 10% случаев вызывают седативный эффект [26]. Это может быть связано с генетическим полиморфизмом гена MDR1, кодирующего гликопротеин Р (транспортер, участвующий в выведении многих ЛС, в т. ч. антигистаминных), что опосредует изменение фармакокинетики этих препаратов у некоторых пациентов.

Седативные H₁-БГ оказывают выраженное действие на ЦНС (могут вызывать сонливость, вялость, слабость, снижение концентрации внимания и др.) (табл. 2).

Антагонисты H₂-рецепторов характеризуются значительным количеством побочных эффектов; циметидин следует применять с осторожностью в связи с его взаимодействием со многими ЛС, а также из-за возможного снижения потенции, появления головной боли, артралгии, миалгии, поражения ЦНС и кардиотоксического эффекта препарата.

Продолжительность терапии

Для большинства пациентов с ХК рекомендуется 3–6 мес регулярной терапии (D) [1, 27] с периодической отменой или снижением дозы препарата при отсутствии симптомов заболевания. У пациентов с длительным анамнезом крапивницы и АО лечение возможно в течение 6–12 мес с постепенной отменой препаратов на несколько недель. У пациентов с интермиттирующими, эпизодически появляющимися симптомами возможно назначение терапии «по требованию» или профилактически перед важными жизненными событиями.

Кромоны и кетотифен

Кромоны, назначаемые внутрь, не всасываются в ЖКТ и обычно неэффективны при крапивнице. Тем не менее некоторые авторы отметили эффективность стабилизатора мембран тучных клеток кетотифена у пациентов с холодовой [28], холинергической [29], дермографической [29] и крапивнице, отсроченной от давления [30]. Пробная терапия кетотифеном возможна при отсутствии эффекта от антигистаминных препаратов [31, 32].

Особенности антигистаминной терапии крапивницы у детей, беременных женщин и пожилых

Все антигистаминные ЛС могут применяться у детей старше 12 лет. В некоторых рекомендациях стран Европы и США указывается на возможность безопасного назначения следующих препаратов у детей раннего возраста: I поколение — гидроксизин и алимемазин (с 6 лет), дифенгидрамин, клемастин, прометазин, ципрогептадин и кетотифен (с 2 лет); II поколение — только цетиризин, лоратадин и дезлоратадин могут применяться при ХК у детей с 2 лет, эбастин, фексофенадин и левоцетиризин — только с 6 лет [33]. Цетиризин (после обработки результатов исследования ETAC) стал первым антигистаминным препаратом, одобренным Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) для применения у детей с 6 мес для терапии круглогодичного аллергического ринита и ХК. Безопасность длительного использования (до 18 мес) неседативных Н

₁-БГ II поколения у детей раннего возраста, в отличие от антигистаминных препаратов I поколения, была доказана в РКИ [34–36].

Решение о назначении этих или других препаратов у детей младшего возраста принимается индивидуально в каждом конкретном случае после оценки соотношения польза/риск.

При выборе препаратов для беременной пациентки с крапивницей необходимо учитывать категории риска назначения ЛС беременным в классификации FDA (табл. 3 и 4) [37, 38].

Необходимо избегать применения системных препаратов у беременных пациенток, особенно в I триместре [39]. Тем не менее при необходимости нужно начинать (или продолжать) лечение антигистаминными препаратами как ЛС выбора у пациентов с крапивницей. Н₁-БГ I поколения ранее рекомендовались как наиболее изученные и безопасные препараты при беременности. Но в настоящее время накоплено достаточно информации, подтверждающей безопасность антигистаминных препаратов II поколения, что вместе с отсутствием седативных и других побочных эффектов по сравнению с предшественниками дает право предпочитать именно их назначение во время беременности (С) [40]. По потребности должны использоваться наименьшие дозы лоратадина или дезлоратадина как наиболее изученных препаратов, а при их неэффективности — дифенгидрамина (С) [27, 39]. Недопустимо применение астемизола и терфенадина ввиду аритмогенного действия, а также выявленного эмбриотоксического действия в испытаниях на животных.

Следует взвешивать потенциальную пользу для матери и риск для плода при назначении любых препаратов во время беременности; объяснять пациентке необходимость приема антигистаминных препаратов во время беременности при остром или рецидивирующем течении крапивницы, информировать о наличии минимального риска и сохранении здоровья матери в интересах плода.

Все антигистаминные ЛС поступают в грудное молоко. Дети, находящиеся на грудном вскармливании, получают примерно 0,1% дозы препарата при пероральном употреблении его матерью. Н₁-БГ I поколения у таких детей могут вызывать седацию и другие побочные эффекты [41, 42]. При лактации возможно использование (при необходимости) наименьших доз лоратадина или цетиризина (С) [39, 43].

Как и все препараты при беременности и лактации, Н₁-БГ должны применяться в минимальной эффективной дозе.

У пожилых лиц существует предрасположенность к развитию побочных эффектов со стороны ЦНС при применении ЛС, проникающих через гематоэнцефалический барьер. При назначении в этой группе пациентов Н₁-БГ I поколения даже в рекомендуемых производителем дозах есть высокий риск седации, когнитивной дисфункции, нарушения внимания, речи и других побочных эффектов [41, 42].

Кроме того, у пожилых пациентов часто имеет место полипрагмазия, поэтому возрастает вероятность взаимодействия седативных антигистаминных препаратов с другими ЛС.

Н₁-БГ I поколения противопоказаны пациентам с глаукомой и гипертрофией простаты [41, 42].

Заключение

Крапивница/АО — это гетерогенная группа заболеваний, для которой характерны многообразие клинических проявлений и различные механизмы развития. Поэтому логично, что для ее лечения должен применяться ступенчатый подход, основанный на форме крапивницы, тяжести, патогенезе и особенностях течения. Алгоритм такого подхода приведен в других публикациях [1, 15], здесь же рассматривались рекомендации по применению отдельных препаратов и приводились доказательства их эффективности.

Необходимо помнить, что антигистаминные препараты показаны практически всем пациентам с крапивницей, за исключением некоторых больных с изолированным АО, в частности с наследственным. Кроме того, без особых показаний желательно избегать назначения антигистаминных и других системных препаратов в I триместре беременности, несмотря на то, что в исследованиях не было отмечено тератогенного эффекта. Добавление блокатора лейкотриеновых рецепторов к антигистаминной терапии у взрослых пациентов может давать дополнительный эффект, когда обострение крапивницы связано с приемом пищевых псевдоаллергенов, аспирина или наличием функциональных аутоантител.

В настоящее время требуются дополнительные исследования уже существующих ЛС для лечения крапивницы, особенно хронической, и поиск новых высокоэффективных препаратов. При этом нужно учитывать, что в отличие от антигистаминных ЛС применение большинства препаратов второй и третьей линий, в частности циклоспорина и омализумаба, сопряжено с высокой стоимостью и/или существенным риском выраженных побочных эффектов.

Литература

1. Zuberbier T. A Summary of the New International EAACI/GA (2)LEN/EDF/WAO Guidelines in Urticaria // World Allergy Organ J. 2012, Jan; 5 (Suppl 1): S1–5. doi: 10.1097/WOX.0 b013 e3181 f13432. Epub 2012, Jan 13.
2. Monroe E. W., Fox R. W., Green A. W. et al. Efficacy and safety of loratadine (10 mg once daily) in the management of idiopathic chronic urticaria // J. Am. Acad. Dermatol. 1988; 19: 138–139.
3. Ring J., Hein R., Gauger A. et al. Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Int. J. Dermatol. 2001; 40: 72–76.
4. La Rosa M., Leonardi S., Marchese G. et al. Double-blind multicenter study on the efficacy and tolerability of cetirizine compared with oxatomide in chronic idiopathic urticaria in preschool children // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2001; 87: 48–53.
5. Nettis E., Colanardi M. C., Paradiso M. T., Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Clin. Exp. Allergy. 2004; 34: 1401–1407.
6. Sastre J. Ebastine in allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria // Allergy. 2008; 63 (Suppl. 89): 1–20. Review.
7. Handa S., Dogra S., Kumar B. Comparative efficacy of cetirizine and fexofenadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Dermatol. Treat. 2004; 15: 55–57.
8. Finn A. F. Jr., Kaplan A. P., Fretwell R. et al. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCl in the treatment of chronic idiopathic urticaria // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 1071–1078.
9. Nettis E., Colanardi M. C., Barra L. et al. Levocetirizine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Br. J. Dermatol. 2006; 154: 533–538.
10. Aberer W., Kranke B. One-year treatment of chronic urticaria with mizolastine: efficacy and safety // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2001; 15 (1): 77–79.
11. Gimenez-Arnau A., Pujol R. M., Ianosi S. et al. Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre study // Allergy. 2007; 62: 539–546.
12. Holgate S., Canonica G., Simons F. et al. Consensus group on new-generation antihistamines (CONGA): present status and recommendations // Clin. Exp. Allergy. 2003; 33: 1305–1324.
13. Wedi B., Kapp A. Chronic urticaria: assessment of current treatment. Exp. Rev. Clin. Immunol. 2005; 1: 459–473.
14. Asero R., Tedeschi A., Cugno M. Treatment of chronic urticaria // Immunol Allergy Clin North Am. 2014 Feb; 34 (1): 105–116. doi: 10.1016/j.iac.2013.09.013. Epub 2013, Oct 28.
15. Maurer M., Magerl M., Metz M., Zuberbier T. Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria // J Dtsch Dermatol Ges. 2013, Aug 19. doi: 10.1111/ddg.12194. [Epub ahead of print].
16. Church D. S., Baiardini I., Staevska M. et al. The effectiveness of antihistamines in up to four-times conventional doses on urticarial discomfort and quality of life in difficult-to-treat urticaria. Abstract 1501, Warsaw: XXVIII EAACI Congress, 2009.
17. Bleehen S. S., Thomas S. E., Greaves M. W. et al. Cimetidine and chlorpheniramine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a multi-centre randomized double-blind study // Br. J. Dermatol. 1987; 117: 81–88.
18. Paul E., Bofldeker R. H. Treatment of chronic urticaria with terfenadine and ranitidine: a randomized double-blind study in 45 patients // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1986; 31: 277–280.
19. Breneman D. L. Cetirizine versus hydroxyzine and placebo in chronic idiopathic urticaria // Ann. Pharmacother. 1996; 30: 1075–1079.
20. Garg G., Thami G. P. Comparative efficacy of cetirizine and levocetirizine in chronic idiopathic urticaria // J. Dermatol. Treat. 2007; 18: 23–24.
21. Potter P. C., Kapp A., Mauer M. et al. Comparison of the efficacy of levocetirizine 5 mg and desloratadine 5 mg in chronic urticaria patients // Allergy. 2009; 64 (4): 596–604.
22. Kaplan A. P. Clinical practice. Chronic urticaria and angioedema // N. Engl. J. Med. 2002; 346: 175–179.
23. Zuberbier T., Bindslev-Jensen C., Canonica W. et al. EAACI/GA2LEN/EDF guideline: management of urticaria // Allergy. 2006; 61: 321–331.
24. Brodell L. A., Beck L. A. Differential diagnosis of chronic urticaria // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2008; 100: 181–188.
25. Frank M. M. Hereditary angioedema // J. Allergy Clin. Immunol. 2008; 121: S398–S401.
26. Колхир П. В., Игнатьев И. В., Сычев Д. А., Кукес В. Г. Влияние носительства генотипов по полиморфному маркеру С3435 Т гена MDR1, кодирующего гликопротеид-P, на фармакокинетику блокатора Н1-гистаминовых рецепторов III поколения фексофенадина // Аллергол. и иммунол. 2006; 3 (3): 279.
27. Zuberbier T., Asero R., Bindslev-Jensen C. et al. EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria // Allergy. 2009; 64: 1427–1443.
28. St-Pierre J. P., Kobric M., Rackham A. Effect of ketotifen treatment on coldinduced urticaria // Ann. Allergy. 1985; 55: 840–843.
29. Cap J. P., Schwanitz H. J., Czarnetzki B. M. Effect of ketotifen in urticaria factitia and urticaria cholinergica in a crossover double-blind trial // Hautarzt. 1985; 36: 509–511.
30. Vena G. A., D’Argento V., Cassano N., Mastrolonardo M. Sequential therapy with nimesulide and ketotifen in delayed pressure urticaria // Acta Derm. Venereol. 1998; 78: 304–305.
31. Kaplan A. P. Urticaria and angioedema. In: Allergy: principles and practice, 5 th edn. Ed. by E. F. Ellis, E. Middleton et al. St. Louis: Mosby-Year Book, 1998: 1104–1122.
32. Katz S. I. Mechanisms involved in allergic contact dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. 1990; 86: 670–672.
33. Equipo editorial del Martindale: Antihistaminicos. En Martindale-Guia completa de consulta farmacoterapeutica. Dir. por S. C. Sweetman. Barcelona: Pharma Editores, 2003: 531–557.
34. Simons F. E. R. On behalf of the ETAC Study Group. Prospective, long-term safety evaluation of the H1-receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis // J. Allergy Clin. Immunol. 1999; 104: 433–440.
35. Simons F. E. R. On behalf of the Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study // Pediatr. Allergy Immunol. 2007; 18: 535–542.
36. Grimfeld A., Holgate S. T., Canonica G. W. et al. Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratory infections: the Preventia I Study. Clin. Exp. Allergy 2004; 34: 1665–1672.
37. Yawn В., Knudtson М. Treating Asthma and Comorbid Allergic Rhinitis in Pregnancy: Safety of AR Drug Classes During Pregnancy Antihistamines http://www.medscape.com/viewarticle/558444_13.
38. Фассахов Р. С. Лечение бронхиальной астмы у беременных. Качество жизни // Медицина. 2007; 1 (18): 50–55.
39. Grattan C. E., Humphreys F. British Association of Dermatologists Therapy Guidelines and Audit Subcommittee. Guidelines for evaluation and management of urticaria in adults and children // Br. J. Dermatol. 2007; 157 (6): 1116–1123.
40. Wallace D. V., Dykewicz M. S. et al. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter // J. Allergy Clin. Immunol. Aug 2008: 1–84.
41. Simons F. E. R. Advances in H₁-antihistamines // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2203–2217.
42. Simons F. E. R., Akdis C. A. Histamine and antihistamines. In: Middleton’s Allergy Principles and Practice, 7 th edn. Ed. by N. F. Adkinson Jr., W. W. Busse et al. St. Louis: Mosby Inc. (an affiliate of Elsevier Science), 2008: 1517–1547.
43. Powell R. J., Du Toit G. L. et al. BSACI guidelines for the management of chronic urticaria and angio-oedema // Clin. Exp. Allergy. 2007; 37: 631–650.

---

П. В. Колхир¹, кандидат медицинских наук
Н. Г. Кочергин, доктор медицинских наук, профессор
О. А. Косоухова

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

¹ Контактная информация: arthate@yandex.ru