Современные подходы к диагностике наследственных нарушений соединительной ткани

Наследственные нарушения соедини­тельной ткани (ННСТ) или, как их еще называют в России, дисплазии соединительной ткани — одна из наиболее дискуссионных проблем клинической медицины. До недавних пор в нашей стране существовала терминологическая путаница и отсутствие единого подхода к оценке этих состояний. Главным образом, это касалось так называемых недифференцированных ННСТ, включавших все варианты врожденной «слабости» соединительной ткани за исключением моногенных синдромов Марфана, Элерса–Данло и ряда других. Отсутствие четких диагностических критериев приводило к тому, что любые случаи выявления каких-либо признаков дизэмбриогенеза произвольно обозначались как ННСТ [1]. Подобная широкая и необоснованная трактовка приводила к гипердиагностике, создавала предпосылки для психогенных ятрогений.

Для преодоления существующих противоречий в дефинициях и критериях диагноза отдельных клинических вариантов ННСТ комитет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) разработал первые национальные рекомендации, принятые на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2009 г. и пересмотренные в 2012 г. [2]. Эти усилия позволили существенно сблизить подходы к диагностике ННСТ в нашей стране с международной практикой.

Термин «ННСТ» объединяет генетически и клинически гетерогенную группу заболеваний на основе общности нарушений формирования соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах. Генетическая гетерогенность ННСТ подразумевает моногенную и мультифакториальную природу заболевания. Первая реализована в группе относительно редких моногенных синдромов Марфана и Элерса–Данло, сопряженных с мутациями генов белков внеклеточного матрикса. В возникновении наиболее многочисленной группы ННСТ мультифакториальной природы значимы как мутации большого числа различных генов, так и воздействие факторов внешней среды. Клиническая гетерогенность ННСТ связана с повсеместным распространением в организме соединительной ткани и многообразием проявлений врожденной «слабости» ее отдельных компонентов.

Поскольку для большинства ННСТ отсутствуют специфические лабораторные маркеры, а молекулярно-генетические исследования остаются малодоступными и значимыми лишь по отношению к моногенным вариантам патологии, приоритет в диагностике остается за клиническими признаками. В упомянутых выше рекомендациях подобные признаки систематизированы, из них выделены те, которые имеют наибольшее диагностическое значение и включены в опубликованные зарубежные рекомендации по диагностике наиболее изученных ННСТ (Гентские критерии синдрома Марфана [3], Вилльфраншские критерии синдрома Элерса–Данло [4], Брайтонские критерии синдрома гипермобильности суставов [5]). Существенно, что от этих признаков четко отграничены стигмы дисэмбриогенеза (малые аномалии развития), которые хотя и выявляются при ННСТ чаще, чем в общей популяции (что подтверждает роль нарушений эмбриогенеза в формировании ННСТ), но собственно маркерами «слабости» соединительной ткани не являются. Перечень основных внешних и висцеральных маркеров ННСТ приведен в табл. 1. Совокупность выявленных признаков у конкретного пациента позволяет диагностировать тот или иной вариант соединительнотканной патологии.

В настоящее время применительно к ННСТ рекомендовано отказаться от признанных устаревшими терминов «дифференцированные» и «недифференцированные» и предложено говорить о нарушениях классифицируемых (имеющих согласованные рекомендации по диагностике) и неклассифицируемых (или диспластических фенотипах) — табл. 2 [1, 2]. Согласованные рекомендации по диагностике имеют: из моногенных ННСТ — синдромы Марфана и Элерса–Данло, из мультифакториальных — MASS-фенотип, первичный пролапс митрального клапана, синдром гипермобильности суставов.

Синдром Марфана — аутосомно-доминантная патология, в основе которой лежит мутации гена фибриллина-1 (FBN1). Фибриллин составляет основу эластических волокон; его особенно много в межклеточном матриксе сосудистой стенки, сердца, хрящей, хрусталика, роговицы и цинновой связки. Мутации гена FBN1 приводят к неполноценности фибриллина и нарушению структуры и функции перечисленных органов и тканей.

Диагностика синдрома Марфана основана на Гентских критериях (1996, 2010 гг.). В последней версии Гентских критериев [3] было упразднено деление на большие и малые признаки, ряд малых признаков исключен. Одновременно было выделено два наиболее специфичных признака — дилатация и/или расслоение аорты и эктопия хрусталика и предложена балльная оценка остальных признаков для расчета степени системного вовлечения соединительной ткани (СВСТ) — табл. 3. В отсутствие семейного анамнеза диагноз синдрома Марфана может быть установлен при наличии расширения корня аорты и эктопии хрусталика либо при сочетании расширения аорты с мутацией гена FBN1 или с совокупностью признаков СВСТ на 7 и более баллов. При отягощенном семейном анамнезе диагноз правомерен, если выявляется один из специфичных признаков или если СВСТ составляет 7 и более баллов.

Синдром Элерса–Данло — гетерогенная группа коллагенопатий с различными типами наследования и общими клиническими проявлениями в виде гипермобильности суставов и повышенной эластичности кожи. Диагностика синдрома Элерса–Данло основана на Вильфраншских критериях [4]. Вместо ранее признаваемых десяти типов болезни в настоящее время выделены шесть: классический, гипермобильный, сосудистый, кифосколиотический, артрохалазия, дерматоспараксис; для каждого из них определены большие и малые диагностические критерии. Для клинической диагностики необходимо наличие хотя бы одного большого критерия (табл. 4).

MASS-фенотип (или марфаноподобный синдром) — акроним, обозначающий пролапс митрального клапана (Mitral valve prolapse), расширение аорты (Aotic dilatation), изменения кожи (Skin) и костей скелета (Skeleton). MASS-фенотип можно диагностировать при пограничном расширении корня аорты, наличии хотя бы одного скелетного проявления и признаков СВСТ на 5 и более баллов. Как можно заметить, при отсутствии данных молекулярно-генетической диагностики MASS-фенотип трудно (если вообще возможно) отличить от синдрома Марфана с неполным набором признаков.

Пролапс митрального клапана диагностируется при систолическом смещении одной или обеих створок митрального клапана за линию клапанного кольца в парастернальной продольной позиции более чем на 2 мм. Морфологическим субстратом первичного пролапса митрального клапана как одного из вариантов ННСТ выступает миксоматоз створок, отражающий дезорганизацию коллагеновых фибрилл и накопление в них кислых гликозаминогликанов.

При оценке пролапса митрального клапана рекомендуется обращать внимание на глубину пролабирования, толщину створок и степень митральной регургитации — эти параметры существенны для прогнозирования нарушений внутрисердечной и общей гемодинамики. При высокой степени митральной регургитации и толщине створки более 5 мм (признак ее миксоматозной дегенерации) вероятность гемодинамических расстройств достоверно повышается. Придается значение и признакам СВСТ как весомому подтверждению принадлежности пролапса к ННСТ (кроме первичного существуют и вторичные пролапсы митрального клапана, не связанные с врожденной «слабостью» соединительной ткани, а развивающие при поражениях миокарда левого желудочка — миокардитах, миокардиодистрофии, коронарной патологии). Если пролабирование створок митрального клапана составляет не более 2 мм, они не утолщены, а митральная регургитация отсутствует или минимальна, оснований констатировать патологию нет. В этом случае может идти речь о варианте нормы у лиц астенической конституции или преходящем «физиологическом» пролапсе у подростков.

Первичный пролапс митрального клапана следует отличать от митрального пролапса как принадлежности моногенных ННСТ или MASS-фенотипа. Дифференциальными критериями (к сожалению, не абсолютными) являются диаметр аорты и количество признаков СВСТ.

В основе синдрома гипермобильности суставов лежат мутации генов, кодирующих коллаген, эластин, фибриллин и тенасцин Х, приводящие к слабости суставных связок. Синдром характеризуется избыточным диапазоном движений в суставах, сопровождающимся клинической симптоматикой (привычные вывихи, артралгии). При диагностике гипермобильности суставов используется девятибалльная шкала P. Beighton [5], предусматривающая оценку способности выполнения следующих пяти движений: пассивного сгибания V пястно-фалангового сустава более чем на 90°, пассивного приведения I пальца к предплечью, пассивного переразгибания коленных и локтевых суставов более 10°, свободного касания ладонями пола при прямых ногах. Первые четыре движения — парные (присваивается по баллу за возможность выполнить движение на каждой из сторон), последнее — непарное (максимально возможный суставной счет — 9 баллов). Гипермобильность суставов, составляющая не менее 4 баллов, и артралгии не менее чем в четырех суставах продолжительностью от трех месяцев и являются большими диагностическими критериями данной патологии.

Поскольку слабость связочного аппарата является универсальным признаком соединительнотканной недостаточности, синдром гипермобильности суставов исключается при наличии синдромов Марфана, Элерса–Данло и ряда других близких им по клиническим проявлениям ННСТ.

Неклассифицируемые ННСТ, не подходящие под согласованные критерии диагностики, встречаются в повседневной практике гораздо чаще. Многообразие их клинических вариантов систематизировано в следующие варианты: МASS-подобный фенотип, марфаноидная внешность, элерсоподобный фенотип, доброкачественная гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип. Первые два из них фенотипически напоминают синдром Марфана, два следующие — синдром Элерса–Данло, не отвечая полностью критериям диагноза указанных состояний. В основу диагностики неклассифицируемых ННСТ положены те же принципы (совокупность внешних и висцеральных фенотипических проявлений), что используются при выявлении ННСТ, имеющих согласованные рекомендации, однако диагностический порог при этом менее высокий.

MASS-подобный (марфаноподобный) фенотип характеризуется пограничным значением размера корня аорты в сочетании с миопией и/или пролапсом митрального клапана и наличием признаков СВСТ менее 5 баллов (в отличие от MASS-фенотипа, при котором — 5 баллов и более).

Марфаноидная внешность характеризуется только признаками вовлечения костной системы (обычно у астеников) при отсутствии висцеральных изменений. При этом допускаются менее строгие скелетные изменения, чем те, что необходимы для констатации синдрома Марфана, однако наличие долихостеномелии и арахнодактилии признается обязательным.

Главное условие отнесения пациента к элерсоподобному фенотипу — наличие не менее двух признаков вовлечения кожи, исключая большие критерии синдрома Элерса–Данло.

Доброкачественная гипермобильность суставов констатируется на основе выявления избыточного диапазона движений в суставах, но без клинической симптоматики.

К неклассифицируемому фенотипу предложено относить случаи выявления не менее шести малых внешних и/или висцеральных признаков врожденной «слабости» соединительной ткани, не попадающие под критерии других вышеназванных синдромов и фенотипов.

Неспецифичность внешних и висцеральных маркеров «слабости» соединительной ткани, известная условность диагностических критериев диспластических фенотипов (некоторые из которых отличаются не качественно, а количественно — по числу констатированных признаков) затрудняют распознавание отдельных ННСТ. В процессе диагностики следует руководствоваться своеобразной иерархией ННСТ, составляющей непрерывный фенотипический континуум: от моногенных синдромов через диспластические фенотипы к неклассифицируемому фенотипу и норме. В соответствии с этим подходом наличие признаков синдрома Марфана или Элерса–Данло исключает диагноз неклассифицируемой ННСТ. Наличие критериев MASS-фенотипа (в числе которых фигурируют пролапс митрального клапана и изменения скелета) не дает оснований говорить о первичном пролапсе митрального клапана или марфаноидной внешности. Точно так же диагноз первичного пролапса митрального клапана отвергает заключение о любом из диспластических фенотипов. Наименьший клинический и диагностический вес имеет неклассифицируемый фенотип.

Литература

1. Земцовский Э. В. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани. Попытка нового осмысления концепции // Вестник медицины Северного Кавказа. 2008; 2: 8–14.
2. Наследственные нарушения соединительной ткани в кардиологии. Диагностика и лечение. Российские рекомендации (I пересмотр) // Российский кардиологический журнал. 2013; 1 (Прил. 1): 1–32.
3. Loeys B. L., Dietz H. C., Braverman A. C. et al. The Revised Ghent Nosology for the Marfan Syndrome // J. Med. Genetics. 2010; 4: 476–485.
4. Beighton P., De Paepe A., Steinmann B. et al. Ehlers-Danlos syndromes: Revised nosology, Villefranche, 1997 // Am. J. Med. Genetics. 1998; 1: 31–37.
5. Grahame R., Bird H. A., Child A. The revised (Brighton, 1998) criteria for the diagnosis of benign joint hypermobility syndrome // J. Rheumatology. 2000; 7: 1777–1779.

А. В. Клеменов¹, доктор медицинских наук
А. С. Суслов

ГБУЗ НО ГКБ № 30, Нижний Новгород

¹ Контактная информация: klemenov_av@list.ru

Abstract. The article is devoted to modern concepts of terminology and nomenclature of hereditary disorders of connective tissues. The authors adduce diagnostic criteria of particular clinical variants of this pathology.