К вопросу о метаболических нарушениях у детей со сниженным уровнем витамина D и ожирением

Актуальным и относительно новым является изучение плейотропных эффектов витамина D на различные аспекты здоровья. К их числу относится понимание взаимоотношений и взаимного влияния снижения уровня витамина D и метаболических расстройств, сопровождающих избыток веса и ожирение. Ожирение в последние десятилетия становится одной из важнейших проблем для жителей большинства стран мира. Эпидемический рост избытка веса и ожирения во всех возрастных группах, включая детей, сопровождающийся увеличением метаболических и кардиоваскулярных расстройств, ассоциированных с возрастанием риска ранней инвалидизации и смертности, обосновывает чрезвычайную актуальность принятия мер, направленных на прерывание этой цепи патологических событий [1–9]. При этом возможности оказания медицинской помощи при ожирении остаются весьма ограниченными и включают, особенно в детской популяции, в основном рекомендации по коррекции образа жизни, стилю питания, двигательной активности. Однако следует понимать, насколько с позиции практикующего врача сложно в процессе нечастых визитов полностью изменить сложившиеся стереотипы, которые, как правило, поддерживаются всеми членами семьи, не всегда готовыми к переменам привычного стиля жизни, даже ради страдающего ожирением и метаболическими расстройствами ребенка. Ожирение является многофакторным заболеванием, в генезе которого играют роль как наследственные, так и многочисленные внешнесредовые стимулы. Понимание роли отдельных компонентов системы регуляции накопления и обмена жировой ткани, их взаимосвязи, несомненно, способно не только расширить представления о патогенезе ожирения, но и предложить новые терапевтические возможности его коррекции. В последние годы в литературе широко обсуждаются плейотропные эффекты витамина D, в частности, его влияние на накопление и обмен жировой ткани. При этом причинно-следственные взаимоотношения дефицита витамина D и ожирения являются не до конца понятными. С одно�� стороны, обсуждается негативное влияние избытка жира на повышение катаболизма и образование неактивных форм витамина D, избыточное депонирование его в жировой ткани, снижение активности альфа-гидроксилаз в инфильтрированной жиром печени. С другой стороны, широкая представленность и возможности экспрессии рецепторов витамина D в жировой ткани, участвующих в липогенезе, липолизе и адипогенезе, повышение содержания паратгормона (ПТГ), отмечающееся при дефиците витамина D и активирующее липогенез, позволяют рассматривать витамин D в качестве самостоятельного фактора риска накопления жировой ткани [10–13]. Известно также, что в жировой ткани широко представлены многочисленные биологически активные вещества — адипоцитокины, обладающие как локальными (аутокринными и паракринными), так и системными (эндокринными) эффектами. Нарушения количественных и качественных взаимоотношений между ними изменяют клеточный и тканевой сигналинг, что способно значимо повлиять на процессы накопления и метаболизма жировой ткани [14–19]. Поэтому изучение возможных взаимосвязей между содержанием витамина D, некоторыми адипоцитокинами и параметрами жирового и углеводного метаболизма, инсулинорезистентностью (ИР) в зависимости от количества и распределения жировой ткани у детей и подростков с ожирением представляет несомненный научный и практический интерес.

Пациенты и методы исследования

Исследование проводилось в Северо-Западном регионе России в 2012–2013 гг. В исследовании приняли участие 66 детей с первичным экзогенно-конституциональным ожирением в возрасте 7–17 лет (средний возраст 12,6 года). Диагноз ожирения устанавливали при значении индекса массы тела (ИМТ) более 95 перцентиля для данного пола и возраста [20]. Критериями исключения явились: ожирение вследствие других эндокринных заболеваний (гипотиреоз, гиперкортицизм, гипопитуитаризм и другие виды), ожирение вследствие травм гипоталамо-гипофизарной области, ожирение вследствие генетических синдромов. В исследование вошли 37 мальчиков (56%) и 29 девочек (44%), среди них в препубертате (Тanner I) — 16 детей (24%), вступившие в пубертат (Тanner II–IV) — 50 человек (76%). Оценку полового статуса проводили согласно классификации Tanner [1968]. Объем тестикул измеряли с помощью орхидометра Prader.

Дети относились к белой европеоидной популяции, постоянно проживали в Северо-Западном регионе РФ. Антропометрическое обследование включало измерение роста, веса, расчет показателя индекса массы тела (ИМТ) по формуле [вес (кг)/рост (м)²]. ИМТ оценивали по стандартизированным перцентильным таблицам (Всемирная Организация Здравоохранения, 2007), а также таблицам Z-score с расчетом стандартного отклонения SDS (Standart DeviationScore) c использованием метода MLS по формуле SDS ИМТ = ((ИМТ/M)^L-1)/(L*S). Критерием ожирения считали SDS ИМТ > 2 [21, 22]. Измерение окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ) проводили сантиметровой лентой стандартными методами. При величине ОТ > 90 перцентиля для пола и возраста диагностировали абдоминальное ожирение (АО) [23]. Оценку полового развития проводили согласно стадиям Tanner: Tanner I — отсутствие вторичных половых признаков, Tanner II–V соответственно последовательные стадии полового развития.

Для изучения влияния тяжести ожирения на обеспеченность витамином D, плазменный уровень адипокинов и метаболические параметры дети были подразделены на две группы сравнения: 1-я группа — дети с умеренным ожирением (SDS ИМТ < 3); 2-я группа — дети с выраженным, или морбидным, ожирением (SDS ИМТ > 3).

В группу контроля вошли дети без ожирения (ИМТ менее 85 перцентиля для данного возраста и пола), сопоставимые по полу и возрасту с группами сравнения; в данной группе уровень витамина D исследован у 54 человек, уровень адипокинов у 14 человек.

Определение обеспеченности организма витамином D проводили путем определения содержания 25(ОН)D (промежуточной биологически малоактивной транспортной формы — кальцидол) в плазме крови иммуноферментным методом на анализаторе AbbottArchitect 8000. Оценку результатов осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит витамина D — 25(ОН)D менее 20 нг/мл (менее 50 нмоль/л); недостаточность витамина D — 25(ОН)D 21–29 нг/мл (51–75 нмоль/л); нормальное содержание витамина D — 25(ОН)D 30–100 нг/мл (76–250 нмоль/л). Содержание 25(ОН)D более 100 нг/мл (более 250 нмоль/л) расценивали как избыток витамина D [24]. Для дифференцированной оценки взаимосвязи недостаточного обеспечения витамина D и тяжести ожирения, типа локализации жира, параметров углеводного и липидного обмена сравнительный анализ проводили в четырех группах, различавшихся по уровню 25(ОН)D: 1-я группа — дефицит витамина D; 2-я группа — недостаточность витамина D; 3-я группа — объединенные данные дефицита и недостаточности, в целом определяемые термином «сниженная обеспеченность организма витамином D», 4-я группа — нормальное содержание витамина D. При подтверждении снижения обеспеченности витамином D детям с ожирением (10 чел.) был назначен препарат Аквадетрим (колекальциферол) в дозе 1500 ЕД на 3 мес.

Уровень глюкозы плазмы оценивали глюкозоксидазным методом, набором реагентов GLUCL для анализатора AbbottArchitect 8000 (США) (референсный интервал 3,89–5,5 ммоль/л). Содержание инсулина в сыворотке крови оценивали иммуноферментным методом, набором реагентов и калибраторов ELECSYS Insulin для анализатора Roche Diagnostics Cobas e411 (ROCHE, Германия) (референсный интервал 17,8–173,0 пмоль/л). Уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) определяли набором реактивов и калибраторов для анализатора AbbottArchitect 8000 (референсный интервал 4,0–6,0%). Обследуемым был проведен стандартный оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) (нагрузка глюкозой 1,75 г/кг, не более 75 г) с определением уровней глюкозы и инсулина через 120 мин после нагрузки глюкозой. Нарушение гликемии натощак (НГТ) диагностировали при гликемии натощак > 5,6 ммоль/л; нарушение толерантности к углеводам (НТУ) — при уровне гликемии через 120 мин > 7,8 ммоль/л. Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance, HOMA-IR) рассчитывали по формуле: инсулин натощак (мкМЕ/мл) × глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. За нормативный показатель HOMA-IR принимали значения менее 3,2 у детей, не вступивших в пубертат (Tanner I), менее 4 у подростков (Tanner II-IV).

Содержание холестерина (референсный интервал 0,00–5,17 ммоль/л), триглицеридов (референсный интервал 0,00–1,69 ммоль/л), липопротеидов высокой (референсный интервал 1,04–1,55 ммоль/л) и низкой плотности (референсный интервал 2,59–4,11 ммоль/л) исследовали иммуноферментным методом, набором реактивов, калибраторов и преципитатов для анализатора Roche Diagnostics CobasIntegra 400 (Германия).

Содержание адипоцитокинов лептина и адипонектина исследовали с помощью ручного планшетного определения иммуноферментным методом набором реактивов Human Adiponectin ELISA, фирмы BioVendor.

Исследование содержания паратгормона (ПТГ) проводили иммуноферментным методом с помощью реактивов и калибраторов для анализатора Roche Diagnostics CobasIntegra 400 (Германия) (референсный интервал 15–65 пг/мл). Оценку количества и распределения жировой ткани в организме проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) с использованием аппарата LunarProdigy (США) в режиме сканирования всего тела (TotalBodyComposition, лучевая нагрузка 0,0003 мГр). Исследовали общее содержание жира в организме, процентное содержание андроидного и гиноидного жира и их соотношение. На основании данных общего количества жира был произведен расчет индекса массы жира (ИМЖ). Данная формула представляет собой отношение количества жира (кг) к росту, возведенному в квадрат: ИМЖ = ОКЖ (кг)/рост (м)², где ОКЖ — общее количество жира. Референсные значения ИМЖ для взрослых: мужчины — до 4–6 кг/м², женщины — 5,0–8,9 кг/м². Значение ИМЖ ≥ 13 и 9 у женщин и мужчин соответственно свидетельствует об ожирении (для детской популяции нормативы отсутствуют).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась в среде пакета Excel 2003 for Windows XP. Сопоставление частотных характеристик качественных показателей проводилось с использованием критерия Вилкоксона (W-критерий) и критерия χ

², с поправками для малых выборок: если один из показателей был менее 4, то вводилась поправка Йейтса, а в том случае, если один из показателей был менее 4, а общее число показателей менее 30, то расчет производился по критерию Фишера. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха, доверительный интервал (ДИ) 95%. Для выяснения связи между исследуемыми показателями проводился корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции по Пирсону. Значимость различий принимали за достоверную при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

При клинической характеристике обследованных детей с ожирением было установлено, что ИМТ > 3SDS, свидетельствующий о выраженном, или морбидном, ожирении имели 28 человек (42%) (медиана SDS ИМТ = 3,49 кг/м² [3,28–3,79]). Число детей с ожирением и ИМТ < 3SDS составило 38 чел. (58%) (медиана SDS ИМТ = 2,47 кг/м² [2,22–2,75]). Абдоминальное ожирение (АО) было выявлено у 41 человека (62%), при этом в группе SDS ИМТ > 3 все дети имели АО. Медиана ИМЖ в группе детей с ожирением составила 12,7 кг/м² [11,1–14,8], что свидетельствовало о значительном вкладе жира в общую структуру мягких тканей у детей и согласовалось с наблюдениями, опубликованными нами ранее [8]. Среди обследованных у 16 (24%) детей с ожирением отсутствовали признаки старта препубертата (Tanner I), остальные находились на разных стадиях полового развития (Tanner II–V).

Мы оценили статус витамина D у детей с различной массой тела. Медиана 25(ОН)D в группе детей с ожирением составила 17,05 нг/мл [13,5–22,3]. Дефицит витамина D имел место у 41 ребенка (62%), недостаточность — у 20 детей (30%), а нормальная обеспеченность у 5 человек (8%) с ожирением. Анализ 25(OH)D в группе детей и подростков с нормальной массой тела показал дефицит витамина D у 37 человек (68,5%), недостаточность — у 14 человек (26%) и нормальную обеспеченность у 3 человек (5,5%). Медиана 25 (OH)D в контрольной группе составила 17,9 нг/мл [16,0–21,8]. Статистически значимых различий в статусе витамина D в подгруппах среди детей с нормальным весом и ожирением установлено не было, и количество пациентов с недостаточной обеспеченностью витамином D оказалось сопоставимо значимым в группах вне зависимости от массы тела. Также не выявлено статистических различий в зависимости от пола: медиана 25(OH)D у девочек составила 19,8 нг/мл, у мальчиков — 16,6 нг/мл (р > 0,05) (табл. 1).

Сравнительный анализ содержания 25(OH)D в зависимости от тяжести ожирения показал значимое снижение его уровня как у детей с умеренным, так и с морбидным ожирением, не имея при этом статистических различий (медиана 25(OH)D соответственно 17,2 нг/мл и 17,0 нг/мл, р > 0,05). Характер локализации жировой ткани также не оказывал существенного влияния на степень снижения уровня 25(ОН)D (табл. 2).

В литературе широко обсуждается влияние как собственно ожирения, так недостаточности витамина D на изменения углеводного и жирового обмена, определяющие в итоге степень метаболического и кардиоваскулярного риска. При этом вклад каждого из факторов остается не до конца изученным. Среди обследованных нами пациентов нарушения углеводного обмена в общей группе детей и подростков с ожирением были представлены 2 случаями СД 2-го типа (по 1 случаю в подгруппах с ИМТ < 3SDS и > 3SDS), НТУ у 5 пациентов и НГТ у 4 пациентов. Повышение уровня HbA_1c более 6% выявлено у 5 пациентов с ожирением (7,5%). ИР была диагностирована почти у половины пациентов с ожирением (32 чел., 48%), при этом всего у 4 детей (25%) в препубертате и у 28 (56%) подростков, предсказуемо возрастая параллельно прогрессированию полового развития. При анализе параметров углеводного обмена в зависимости от обеспеченности витамином D не было получено различий в уровне HbA

_1c и количественной представленности ИР в группах (р > 0,05). Подобные результаты получены при анализе нарушений углеводного обмена, включая сахарный диабет 2-го типа, представленность которых в группах с разной степенью содержания 25(ОН)D значимо не различалась (р > 0,05). Однако следует подчеркнуть, что среди детей с ожирением и нормальной обеспеченностью витамином D нарушений углеводного обмена выявлено не было.

Нарушения липидного обмена были достаточно широко представлены в группах детей с ожирением и разной степенью снижения 25(ОН)D и отсутствовали у детей, имеющих ожирение и нормальный уровень 25(ОН)D. Установлено, что дефицит витамина D у детей с ожирением ассоциирован с дислипидемией за счет снижения низкоатерогенных фракций липидов; при этом подобные ассоциации отсутствуют у детей с ожирением и недостаточностью или нормальным содержанием витамина D (р < 0,05). Количественная представленность гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии статистически значимо не различалась в подгруппах в зависимости от уровня 25(ОН)D (р > 0,05) (табл. 3).

В настоящее время накоплено достаточно убедительных данных, подтверждающих роль жировой ткани как самостоятельного эндокринного органа, способного секретировать и депонировать биологически активные вещества — адипоцитокины, имеющие как ауто- и паракринную, так и эндокринную направленность действия. Так, к числу наиболее изученных можно отнести лептин — полифункциональный адипокин, играющий ключевую роль в процессах сигналинга «периферия, жировая ткань — центр, анализаторы ЦНС», посредством которого происходит регулирование количества жировой ткани, активация системы гонадостата, управление пищевым поведением и т. д. Нарушение лиганд-рецепторных взаимодействий в отношении лептина ведет к серьезным нарушениям, касающимся в первую очередь жирового обмена. Роль лептина продолжает изучаться. По мнению некоторых исследователей избыточное количество лептина вследствие ожирения способно негативно влиять на функциональные эффекты D, снижая активность фермента альфа-гидроксилазы, катализирующей реакции образования активного метаболита витамина D кальцитриола [10, 13]. Другим адипоцитокином, обладающим уникальной антидиабетической, антиатерогенной и противовоспалительной активностью, является адипонектин. Снижение уровня адипонектина сыворотки крови выявляется у людей, страдающих ожирением, сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), артериальной гипертензией, дислипидемией и ишемической болезнью сердца. Более того, во взрослой популяции низкий уровень адипонектина (менее 4,0 мкг/мл) является независимым фактором риска развития СД 2-го типа и дислипидемий [16, 18]. В некоторых исследованиях показано снижение уровня адипонектина при прогрессировании пубертата, при нарастании уровня тестостерона. Взаимоотношения как лептина, так и адипонектина с уровнем 25(ОН)D при разной степени накопления жировой ткани являются недостаточно изученными.

При количественной оценке уровня лептина получены данные, свидетельствующие о значительном повышении его в группе детей и подростков с ожирением по сравнению с группой детей с нормальной массой тела (медианы соответственно 51,5 [40,7–76,7] нг/мл и 3,9 [2,9–7,1] нг/мл, р < 0,05); у всех пациентов с ожирением имело место превышение уровня лептина выше референсных норм. Сывороточная концентрация адипонектина в группе детей с нормальной массой тела составила 6,3 [5,5–8,7] мкг/мл, в группе с ожирением содержание адипонектина было ниже — 5,57 [5,6–8,7] мкг/мл, но статистически незначимо (р > 0,05). При сравнительном анализе адипоцитокинов внутри группы детей с ожирением в зависимости от уровня 25(ОН)D было установлено следующее. Сывороточные концентрации лептина у детей с ожирением как при дефиците (58,3 [46,8–81,6] нг/мл), так и при недостаточности витамина D (51,5 [40,7–76,7] нг/мл) были значимо выше по сравнению с группой с нормальным уровнем 25(ОН)D (26,3 [26,1–48,1] нг/мл, р < 0,05). В отношении адипонектина не было получено статистически значимых различий в зависимости от сывороточной концентрации 25(ОН)D. Так, в группе детей с ожирением и дефицитом витамина D уровень адипонектина был ниже (5,3 [3,9–6,0] мкг/мл) по сравнению с данными у детей с нормальным уровнем витамина D (8,2 [5,6–8,7] мкг/мл), но без достоверных различий в группах (р > 0,05).

Также был проведен анализ концентраций адипоцитокинов в группах с разным содержанием 25(ОН)D у детей с ожирением и нормальной массой тела. Сывороточная концентрация лептина, несмотря на значимо более высокий уровень в целом в группе с ожирением, еще более возрастала при наибольшей выраженности снижения 25(ОН)D (соответственно W-критерий 3,5 в группах с недостаточностью витамина D с ожирением и нормальной массой тела и W-критерий 4,16 в группах с дефицитом витамина D с ожирением и нормальной массой тела). Подобное сравнение динамики уровня адипонектина в зависимости от содержания 25(ОН)D в группах с ожирением и нормальной массой показало противоречивые результаты. Так, в группе детей с дефицитом витамина D и ожирением уровень адипонектина оказался ниже по сравнению с группой с дефицитом витамина D и нормальным весом (5,5 [3,9–6,0] мкг/мл при ожирении и 6,3 [6,1–8,0] мкг/мл при нормальном весе, р < 0,05), в то время как в группе с недостаточностью витамина D данные были противоположными — адипонектин был выше при нормальной массе по сравнению с данными в группе с ожирением (6,0 [5,2–7,9] мкг/мл при ожирении и 5,7 [4,3–8,1] мкг/мл при нормальном весе, р < 0,05) (табл. 4).

Для уточнения характера, направленности и силы взаимосвязей между количеством жировой ткани, показателями углеводного и липидного обмена, сывороточными уровнями 25(ОН)D, ПТГ, адипоцитокинами был проведен корреляционный анализ. Установлена отрицательная корреляция между ИМТ и уровнем 25(ОН)D (r = –0,28, р < 0,05), которая значимо усиливалась в подгруппе с ИМТ > 3SDS (r = –0,41, р < 0,05), что свидетельствовало о снижении обеспеченности витамином D при нарастании массы тела. Напротив, корреляция между ИМТ и лептином носила сильный положительный характер и как в целом в группе детей с ожирением (r = 0,6, р < 0,05), так и в подгруппах с ИМТ > 3SDS (r = 0,48, р < 0,05) и ИМТ < 3SDS (r = 0,36, р < 0,05). Выявленные связи свидетельствовали о возрастании уровня лептина при увеличении ИМТ. Также была установлена сильная положительная корреляция между уровнем лептина во всех подгруппах детей с ожирением с ИМЖ (r = 0,77, р < 0,05), что подтвердило однонаправленные связи между уровнем лептина и количеством именно жировой ткани. Несмотря на то, что непосредственно уровни лептина и 25(ОН)D не коррелировали между собой (r = –0,21, р > 0,05), описанные выше разнонаправленные связи каждого из них с ИМТ свидетельствовали о снижении обеспеченности витамином D при возрастании уровня лептина и подтверждали мнение ряда исследователей о негативном влиянии лептина на активность фермента альфа-гидроксилазы, необходимой для синтеза биологически активного метаболита витамина D кальцидиола [10, 13]. Статистически значимых корреляций адипонектина с ИМТ и ИМЖ у детей с ожирением выявлено не было. В группе детей с нормальной массой тела корреляционных взаимоотношений между 25(ОН)D и ИМТ, а также лептином и адипонектином установлено не было.

Поставив перед собой цель разобраться во взаимоотношениях между ожирением, уровнем витамина D и некоторыми метаболическими и гормональными параметрами, мы изучили связи между ПТГ и вышеназванными параметрами, тем более что существует мнение о самостоятельном влиянии уровня ПТГ на стимуляцию липогенеза [10]. При исследовании абсолютные значения ПТГ во всех группах обследованных не выходили за пределы референсного диапазона. Однако были установлены значимые отрицательные корреляции между сывороточными концентрациями ПТГ и 25(ОН)D, причем сила отрицательной связи возрастала в группе c более выраженным ожирением (r = –0,33, p < 0,05 в группе SDS ИМТ < 3; r = –0,56, p < 0,05 в группе SDS ИМТ > 3). Таким образом, снижение обеспеченности витамином D сопровождалось повышением уровня ПТГ, что, в свою очередь, могло оказывать стимулирующее влияние на процессы липогенеза в жировой ткани.

При анализе взаимосвязей метаболических параметров было установлено следующее. У детей с ожирением имела место положительная связь сывороточного уровня лептина с индексом HOMA-IR (r = 0,36, р < 0,05), а также со степенью увеличения уровня инсулина через 120 минут на фоне глюкозотолерантного теста (r = 0,40, р < 0,05) и с атерогенными фракциями липидного спектра: с уровнем холестерина (r = 0,26, р < 0,05) и с уровнем триглицеридов (r = 0,26, р < 0,05). Позитивная корреляция лептина и ИР отмечалась лишь в группе детей пубертатного возраста. Напротив, в отношении адипонектина была установлена положительная корреляция с низкоатерогенными фракциями липидов высокой плотности (r = 0,42, p < 0,05), отсутствовала связь с ИР (r = –0,1, p > 0,05) и имелась сильная отрицательная корреляция с уровнем HbA

_1c в группе детей препубертатного возраста (r = –0,61, p < 0,05), свидетельствующая о потенциальном риске нарастания гликемии при снижении уровня адипонектина, которое характерно при ожирении. Что касается плазменных уровней 25(ОН)D, то непосредственных взаимосвязей между ними и концентрацией адипоцитокинов установлено не было. Однако получены данные об отрицательной корреляции 25(ОН)D с прандиальной гликемией у детей с ожирением (табл. 5).

Метод двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) считается «золотым стандартом» для определения композиционного состава тела и установления вклада жировой ткани в общую массу тела. Также результаты данного метода позволяют проанализировать характер распределения жировой ткани с установлением преимущественно андроидной либо гиноидной локализации последней. Мы провели корреляционный анализ между ИМТ, уровнем 25(ОН)D, адипоцитокинами и показателями ДРА, характеризующими количество и распределение жировой ткани. Так, были получены сильные и умеренные позитивные корреляции ИМТ с ИМЖ (r = +0,76, p < 0,05), процентным содержанием общего жира (r = +0,57, p < 0,05), жира андроидной локализации (r = +0,63, p < 0,05), окружностью талии (r = +0,48, p < 0,05) и окружностью бедер (r = +0,52, p < 0,05). Уровень 25(ОН)D отрицательно коррелировал с общим и свободным количеством жира (r = –0,39, p < 0,05), а также с окружностью талии (r = –0,46, p < 0,05) и окружностью бедер (r = –0,41, p < 0,05), что свидетельствовало о возрастании количества жировой ткани различной локализации при уменьшении обеспеченности витамином D. Что касается адипоцитокинов, то плазменный уровень лептина имел позитивные корреляции с андроидным и гиноидным жиром, а также с количеством общего жира и окружностью бедер, в то время как в отношении адипонектина была получена единственная статистически значимая отрицательная связь с количеством свободного жира (r = –0,41, p < 0,05). Полученные данные подтвердили значение лептина как показателя увеличения вклада жировой ткани при нарастании ИМТ и противоположные характеристики в отношении адипонектина (табл. 6). В целом использование параметров ДРА, характеризующих отдельные составляющие композиционного состава тела, позволяют более детально исследовать взаимоотношения жировой ткани с исследуемыми гормонами.

При анализе результатов применения Аквадетрима в течение 3 месяцев было констатировано восстановление уровня 25(ОН)D у 70% обследованных.

Заключение

Обсуждая полученные в ходе исследования результаты, следует отметить, что между ожирением, недостаточностью витамина D, углеводным и липидным метаболизмом и адипоцитокиновым статусом существуют взаимосвязи, носящие разнонаправленный характер и, несомненно, оказывающие взаимное влияние. Ожирение у детей и подростков характеризуется широкой представленностью абдоминального распределения жировой ткани, абсолютно доминирующего по мере нарастания тяжести заболевания с SDS ИМТ более 3. Недостаточность и дефицит витамина D значительно распространены в детской популяции Северо-Западного региона как при ожирении, так и в его отсутствие, однако степень снижения 25(ОН)D высоко коррелирует с тяжестью ожирения. При этом установлены существенные различия в метаболическом статусе, концентрации адипоцитокинов в зависимости от факта наличия и степени тяжести ожирения, стадии пубертата, степени недостаточности витамина D. Так, ИМТ негативно коррелирует с уровнем витамина D и позитивно — с уровнем лептина, который, в свою очередь, имеет сильную позитивную связь с ИМЖ, что в целом подтверждает опосредованные обратные взаимоотношения уровня лептина, всегда возрастающего параллельно степени ожирения, и витамина D, снижающегося в ответ на увеличение жировой массы. Снижение витамина D, в свою очередь, ведет к повышению уровня ПТГ с активацией процессов липогенеза, дальнейшим нарастанием степени ожирения, увеличением лептина и, таким образом, поддержанием порочного круга прогрессирования метаболических расстройств. Несмотря на то, что высокий уровень лептина является типичным при ожирении, установлены количественные различия, заключающиеся в значимом нарастании лептина при более низком уровне витамина D, что позволяет отнести последний к независимым предикторам прогрессирования накопления жира. Изучаемые параметры оказывают значимое влияние на процессы липидного и углеводного обмена. Так, у детей с ожирением установлены качественные различия роли адипоцитокинов, заключающиеся в прямой корреляции лептина с атерогенными (триглицериды), а адипонектина — с неатерогенными (липопротеиды высокой плотности) фракциями липидного спектра. При этом уровень 25(ОН)D при ожирении, подобно лептину, сильно ассоциирован с дислипидемией за счет снижения неатерогенных фракций. Более того, возрастание уровня лептина происходит сонаправленно с ростом инсулинорезистентности, причем данные ассоциации выявлены только у детей, вступивших в период пубертата. Что касается адипонектина, то уровень его снижается у пациентов с ожирением по сравнению с нормальной массой тела, а также имеется сильная обратная корреляция сывороточного уровня адипонектина с уровнем гликированного гемоглобина, свидетельствующая о снижении протективного в отношении сахарного диабета эффекта адипонектина у пациентов с ожирением и более низким уровнем последнего. Взаимосвязи адипонектина с уровнем витамина D носят разнонаправленный и порой противоречивый характер, делая преждевременной возможность определенных выводов о характере причинно-следственных отношений между ними.

В заключение следует отметить, что место каждого из исследованных нами параметров требует дальнейшего изучения, однако понятны тесные взаимодействия между ними, приводящие в конечном итоге к формированию самоподдерживающейся патологической системы, для размыкания которой необходима нормализация составляющих ее компонентов, к которым в первую очередь следует отнести витамин D и адипоцитокины жировой ткани. Применение рекомендуемых при ожирении, более высоких доз витамина D (1500 ЕД/сут) позволяет лишь у 2/3 детей нормализовать плазменный уровень 25(ОН)D, что свидетельствует о необходимости продолжения исследований, направленных на установление наиболее адекватных доз и курсов препаратов витамина D для восстановления и поддержания его обеспеченности и превенции, таким образом, негативных взаимных влияний избытка жировой ткани и недостатка витамина D на метаболические процессы.

Литература

1. Biklе D. Nonclassic Actions of Vitamin D // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009. V. 94 (1). P. 26–34.
2. De Borst M. H., de Boer R. A., Stolk R. P. et al. Vitamin D deficiency: universal risk factor for multifactorial diseases // Current Drug Targets. 2011. V. 12 (1). P. 97–106.
3. Misra M., Pacaud D., Petryk A. et al. Drug and Therapeutics Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Vitamin D Deficiency in Children and Its Management: Review of Current Knowledge and Recommendations // Pediatric. 2008. V. 122 (2). P. 398–417.
4. Holic M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline // The J Clin Endocrin & Metab. 2011. V. 96 (7). Р. 1911–1930.
5. Шилин Д. Е. Витамин-гормон D в клинике XXI века: плейотропные эффекты и лабораторная оценка // Клиническая и лабораторная диагностика. 2010. № 12. С. 17–23.
6. Roth C. L., Elfers C., Kratz M. et al. Vitamin D Deficiency in Obese Children and Its Relationship to Insulin Resistance and Adipokines // The Journal of Obesity. 2011. V. 2011. Article ID 495101.
7. Vaccaro O., Masulli M., Cuomo V. et al. Comparative evaluation of simple indices of insulin resistance // Metabolism. 2004. V. 53 (12). P. 1522–1526.
8. Никитина И. Л., Тодиева А. М., Каронова Т. Л. и др. Ожирение у детей и подростков: особенности фенотипа, ассоциация с компонентами метаболического синдрома // Вопросы детской диетологии. 2012. Ч. 10 (5). С. 23–30.
9. Muscogiuri G., Sorice G. P., Prioletta A. et al. 25-Hydroxyvitamin D Concentration Correlates With Insulin-Sensitivity and BMI in Obesity // Obesity. 2010. V. 18 (10). P. 1906–1910.
10. Каронова Т. Л., Гринева Е. Н., Михеева Е. П., Беляева О. Д., Красильникова Е. И., Никитина И. Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста // Проблемы эндокринологии. 2012, № 6. С. 19–23.
11. Blum M., Dolnikowski G., Seyoum E, Susan S. H. Vitamin D (3) in fat tissue // Endocr Rev. 2008. V. 33. P. 90–94.
12. Kull M., Kallikorm R., Lember M. Body mass index determines sunbathing habits: implications on vitamin D levels // Intern Med J. 2009. V. 39. P. 256–258.
13. De Paula F. J. A., Rosen C. J. Vitamin D and fat in Vitamin D. Eds D. Feldman, J. W. Pike, J. S. Adams. Academic Press. 2011. P. 769–776.
14. Roth C. L., Elfers C., Kratz M. et al. Vitamin D Deficiency in Obese Children and Its Relationship to Insulin Resistance and Adipokines // The Journal of Obesity. 2011. V. 2011. Article ID 495101.
15. Alemzadeh R., Kichler J., Babar G. et al. Hypovitaminosis D in obese children and adolescents: relationship with adiposity, insulin sensitivity, ethnicity, and season // Metabolism. 2008. V. 57 (2). Р. 183–91.
16. Косыгина А. В. Гормоны жировой ткани — адипонектин и висфатин и экспрессия контролирующих их генов при ожирении у детей. Автореф. дисс. … канд. мед. наук, 2011. 27 с.
17. Rasouli N., Kern P. A. Adipocytokines and the Metabolic Complications of Obesity // J Clin Endocrinol Metab. 2008. V. 93 (11). P. 64–73.
18. Florencia Ziemke and Christos S Mantzoros Adiponectin in insulin resistance: lessons from translational research // Am J Clin Nutr. 2010. V. 91. P. 258–261.
19. Gautron L., Elmquist J. Sixteen years and counting: an update on leptin in energy balance // J Clin Invest. 2011. V. 121 (6). P. 2087–2090.
20. Gilbert P. August. Prevention and Treatment of pediatric obesity: an endocrine society clinical practice guidline // The Journal of Clininical Endocrinology and Metabolism. 2008. V. 93 (12). P. 4576–4599.
21. Cole T. J., Freeman J. V., Preece M. A. Body Mass Index reference curves for the UK // Archives of Disease in Childhood. 1995. V. 73. P. 17–24.
22. http://www.who.int/growthref/who2007_bmi_for_age/en/index. html.
23. Katzmarzyk P. T., Srinivasan S. R. Body mass index, waist circumference, and clustering of cardiovascular disease risk factors in a biracial sample of children and adolescents // Pediatrics. 2004; 114 (2): 198–205.
24. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A. et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J Clin Endocrinol Metab. 2011, 96 (7): 1911–1930.

---

И. Л. Никитина¹, доктор медицинских наук, профессор
А. М. Тодиева
Т. Л. Каронова, кандидат медицинских наук
Е. Н. Гринева, доктор медицинских наук, профессор

ФГБУ «ФМИЦ им. В. А. Алмазова» МЗ РФ, Санкт-Петербург

¹ Контактная информация: nikitina0901@gmail.com

Abstract. Сonfirmed correlations between adypocytokine levels, 25(OH)D levels and the amount of fatty tissue in obese children. The low level of 25(OH)D was assotiated with the high level of leptin in obese children. The level of adyponectine was lower in obese children than in normal weight children.