Клиническая фармакология лекарственной формы торасемида пролонгированного высвобождения

Принято считать, что тиазидные диуретики обеспечивают стабильный гипотензивный эффект. По результатам крупных метаанализов применение тиазидов в качестве гипотензивной терапии доказанно предупреждает наступление неблагоприятных исходов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), наравне с другими классами антигипертензивных препаратов [1].

Вместе с тем длительная терапия тиазидными диуретиками сопровождается рядом неблагоприятных побочных эффектов, связанных с чрезмерной гипокалиемией, гипомагниемией, и метаболическими эффектами (гипер­урикемией, гиперлипидемией, нарушением толерантности к глюкозе), что в последнее время стало представлять серьезную проблему [2, 3]. В этой связи были пересмотрены дозы тиазидных диуретиков в сторону их уменьшения с целью повышения безопасности применения [3]. Известно что тиазидные диуретики блокируют канальцевую реабсорбцию ионов натрия, тем самым проявляя свое терапевтическое действие, но только при условии сохраненной клубочковой фильтрации. В условиях сниженной клубочковой фильтрации тиазидные диуретики неэффективны. Гипотензивный эффект тиазидов связан с компенсаторным снижением интрагломерулярного давления, развивающимся в ответ на подавление реабсорбции. Клинически это выражается некоторым увеличением уровня креатинина в крови [2].

Альтернативой тиазидным диуретикам для лечения АГ является торасемид пролонгированного высвобождения (ПВ), применение которого характеризуется меньшими электролитными нарушениями и отсутствием метаболических эффектов [4].

В ранее проведенных исследованиях было показано, что торасемид проявляет выраженный диуретический и натрийуретический эффект при меньшей экскреции ионов калия по сравнению с эквивалентными дозами других петлевых диуретиков (Фуросемид). Это объясняется наличием дополнительного эффекта ингибирования активности альдостерона [5, 6]. Гипотензивная эффективность торасемида проявляется в оптимальной суточной дозе 5 мг и по уровню натрийуреза сопоставима с дозой тиазидного диуретика гидро­хлоротиазида 25 мг [7]. Данная доза торасемида не вызывает значимых потерь калия в отличие от эквивалентных доз тиазидов [8]. Длительное применение торасемида для лечения АГ не вызывает нежелательных метаболических эффектов со стороны углеводного, липидного и пуринового обмена [7].

Характеристика лекарственной формы торасемида ПВ

Технология лекарственной формы торасемида ПВ представляет собой матриксную таблетку. В основе матрикса — гуаровая камедь (натуральный водорастворимый полимер), которая широко используется при создании лекарственных форм с замедленным высвобождением. Гуаровая камедь быстро набухает в водной среде и образует защитный гель, через который происходит замедленное высвобождение активного вещества [9]. Гуаровая камедь обладает рядом самостоятельных биологических эффектов: уменьшает массу тела, нарушает всасывание холестерина и глюкозы, нормализует постпрандиальную гипергликемию, обладает антиоксидантными свойствами, антидиарейными свойствами и улучшает желудочно-кишечные симптомы [9].

Фармакокинетика торасемида ПВ

Изучение фармакокинетики лекарственной формы торасемида ПВ в сравнении с обычной лекарственной формой торасемида проводилось в двух клинических исследованиях, результаты суммированы в табл. 1 [10, 11]. Основные фармакокинетические отличия лекарственной формы торасемида ПВ являются типичными для ретардных форм в виде меньшего уровня максимальной концентрации C_max (на 30%) и увеличения времени ее достижения Тmax почти вдвое, что характеризует замедленную скорость абсорбции. При этом уровень экспозиции препарата в крови (AUC) аналогичен для торасемида ПВ и обычной лекарственной формы, но время экспозиции (MRT) увеличено для торасемида ПВ, особенно при сравнении доз 10 мг. Период полувыведения не изменялся при приеме торасемида ПВ, что свидетельствует о линейной фармакокинетике торасемида. Сравнение кривых концентрации торасемида ПВ представлено на рис. 1 [10].

Для лекарственных препаратов с концентрационно-зависимой фармакокинетикой изменение скорости всасывания может способствовать существенному увеличению клинической эффективности. Так, при замедленном высвобождении препарата плазменная концентрация нарастает постепенно, так же медленно препарат накапливается в области фармакологической мишени. Постепенное накопление активного вещества уменьшает риск активации контррегуляторных механизмов, инициируемых приемом лекарственных препаратов, снижается риск развития толерантности [12]. Для петлевых диуретиков, характеризующихся коротким периодом полувыведения и короткой продолжительностью действия при одновременном резко выраженном натрийуретическом эффекте, активация контррегуляторных механизмов неизбежна. Так, в ответ на быстрый и значительный натрийурез, после окончания действия препаратов наблюдается, наоборот, усиленная задержка ионов натрия в организме. Торасемид имеет наиболее длительный период полувыведения, по сравнению с другими петлевыми диуретиками (Т1/2 = 3,5–4 ч). Использование лекарственной формы с пролонгированным высвобождением решает проблему эффекта «рикошета», благодаря измененному фармакокинетическому/фармакодинамическому взаимоотношению. В ранее проводимых исследованиях с моделированием изменения скорости введения Фуросемида была показана возможность предупреждения развития толерантности к диуретическому/натрийуретическому действию при существенно медленной скорости его введения [13].

Фармакодинамика торасемида ПВ

Изучение основных фармакодинамических эффектов торасемида ПВ — диуретического и натрийуретического показало, что они наступают более медленно, отсроченно по сравнению с обычной лекарственной формой торасемида. Так, после применения торасемида ПВ в дозе 5 мг объем мочи в первые 0,5–1 ч был меньше, чем после применения обычной формы торасемида в той же дозе (393 мл против 573 мл соответственно), но через 1–3 часа объем мочи был большим [10]. Аналогичные различия по объему мочи отмечались после применения доз 10 мг разных лекарственных форм торасемида (рис. 2) [10]. При этом суммарный суточный объем мочи после применения торасемида ПВ и обычной формы торасемида не различался. Сравнение уровня экскреции основных электролитов — ионов натрия, калия и хлора — также выявило различия только за период первых 3 ч после применения разных форм препарата, который был меньше в первый час и больше в последующие 2 ч при применении торасемида ПВ. При этом эффективный натрийурез в первые 2,5 ч увеличился на 20% при применении торасемида ПВ в сравнении с обычной формой торасемида [10].

Гипотензивный эффект торасемида ПВ

Сравнение гипотензивной эффективности двух лекарственных форм торасемида проводилось в крупном исследовании у 442 больных с АГ [14]. В течение 12 недель пациенты принимали торасемид ПВ или обычную форму с начальной дозы 5 мг и последующим увеличением дозы до 10 мг до достижения целевого уровня артериального давления (АД) (< 140/90 мм рт. ст.); при отсутствии снижения АД пациенты досрочно выбывали из исследования. Результаты исследования суммированы в табл. 2. Различий по выраженности гипотензивного эффекта в двух группах пациентов не было выявлено как по достигнутому уровню АД, так и по степени снижения АД, хотя целевой уровень был достигнут у большей доли пациентов, получавших торасемид ПВ (группа пациентов, достигших контроля АД на фоне применения торасемида ПВ, была на 25% больше).

По результатам суточного мониторирования АД (СМАД) средние суточные значение систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) после 12 недель лечения не различались между двумя лекарственными формами торасемида; однако среднее дневное САД было достоверно меньше на фоне лечения торасемидом ПВ (табл. 3) [14].

Таким образом, несмотря на эквивалентность гипотензивного эффекта торасемида ПВ и обычной формы торасемида, большая доля пациентов достигла целевого уровня АД и лучший контроль АД наблюдался в дневное время.

Заключение

Диуретики являются патогенетически значимыми антигипертензивными препаратами, они улучшают прогноз больных с АГ, включая пожилых пациентов с изолированной систолической АГ. Спектр препаратов этой группы дополнился новым петлевым диуретиком — торасемидом ПВ. Благодаря особенностям ретардной формы, замедляющим этап всасывания торасемида, достигается оптимизация основного натри­уретического действия. Эффективный натрийурез после применения торасемада ПВ пролонгируется и охватывает дневной период времени, в течение которого больные активно потребляют ионы натрия с пищей. В результате гипотензивный эффект в дневное время усиливается и улучшается контроль за уровнем АД. В этом заключаются преимущества новой лекарственной формы торасемида ПВ.

В России зарегистрирован единственный торасемид с пролонгированным высвобождением активного вещества — Бритомар. Бритомар выпускается в форме таблеток 5 мг и 10 мг.

Литература

1. Psaty B. M., Lumley T., Furberg C. D. et al. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents: a network meta-analysis // JAMA. 2003; 289: 2534–2544.
2. Fukuda M., Kimura G. Pathophysiology of antihypertensive therapy with diuretics // Hypertens. Res. 2006; 29: 645–653.
3. Salvetti A., Ghiadoni L. Thiazide diuretics in the treatment of hypertension: an update // J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: S25-S29.
4. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (Suppl 1): 63–68.
5. Dunn C. J., Fitton A., Brogden R. N. Torasemide. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy // Drugs. 1995; 49: 121–142.
6. Tsutamoto T., Sakai H., Wada A. et al. Torasemide inhibits transcardiac extraction of aldosterone in patients with congestive heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 44: 2252–2253.
7. Baumgart P. Torasemide in comparison with thiazides in the treatment of hypertension // Cardiovasc. Drugs Ther. 1993; 7 (Suppl 1): 63–68.
8. Luft F. C. Torasemide in the treatment of arterial hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993; 22 (Suppl 3): S32-S39.
9. Iqbal D. N., Hussain E. A. Physiochemical and pharmaceutical properties of guar gum derivatives // Rep. Opinion. 2004; 134 (8): 1942–1947.
10. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M. A bioavailability/bioequivalence and pharmacokinetic study of two oral doses of torasemide (5 and 10 mg): prolonged-release versus the conventional formulation // Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 2009; 36: 469–477.
11. Barbanoj M. J., Ballester M. R., Antonijoan R. M. Comparison of repeated-dose pharmacokinetics of prolonged-release and immediate-release torasemide formulations in healthy young volunteers // Fund. Clin. Pharmacol. 2009; 23: 115–125.
12. Castaneda-Hernandez G., Caille G. du Souich P. Influence of drug formulation on drug concentration-effect relationships // Clin. Pharmacokinet. 1994; 26 (2): 135–143.
13. Wakelkamp M., Alvan G., Paintaud G. Natriuretic efficiency of furosemide as a consequence of drug input rate // Br. J. Clin. Pharmacol. 1997; 43: 481–491.
14. Roca-Cusachs A., Aracil-Vilar J., Calvo-Go’mez C. et al. Clinical effects of torasemide prolonged release in mild-to-moderate hypertension: a randomized noninferiority trial versus torasemide immediate release // Cardiovascular Therapeutics. 2008; 26 (2): 91–100.

М. В. Леонова, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития России, Москва

Контактная информация об авторе для переписки: anti23@mail.ru