Инсулинотерапия у подростков с сахарным диабетом: проблемы и пути решения

Управление сахарным диабетом у пациентов в возрасте 12–16 лет сопряжено с преодолением ряда проблем. Достижение и поддержание компенсации нарушенного углеводного обмена зависит от влияния таких эндогенных факторов, как половые гормоны, гормон роста. При этом инсулинотерапия вне зависимости от вида препаратов инсулина (рекомбинантный инсулин человека или аналоги инсулина) зачастую не может привести к целевым показателям компенсации заболевания, сопровождается гипогликемическими состояниями и требует систематического контроля. Кроме того, подростки — группа пациентов с особым социально-психологическим статусом и поведенческими реакциями, дополнительно осложняющими применение любого режима введения инсулина.

Значительную роль в патофизиологии сахарного диабета 1-го типа (СД 1-го типа) играет инсулинорезистентность [1]. Она приводит к значительным трудностям достижения целевых уровней гликемии, а периферическая гиперинсулинемия связана с избыточным весом [2]. Снижение чувствительности к инсулину в периоде полового развития связано с увеличением уровней гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), андрогенов [3]. У подростков, больных СД 1-го типа, на чувствительность к инсулину также влияют количество подкожно-жировой клетчатки и физическая активность [4].

В период пубертата увеличивается как спонтанная, так и стимулированная секреция гормона роста (ГР). Как у детей с СД, так и у здоровых чувствительность к инсулину обратно пропорциональна среднему уровню ГР в крови [3]. Кроме того, по сравнению со здоровыми лицами у больных диабетом повышена спонтанная секреция гормона роста [5]. Гиперсекреция гормона роста у подростков, больных СД 1-го типа, в ночное время приводит к инсулинорезистентности и является патогенетическим звеном феномена «утренней зари» [6]. ГР обладает контринсулярным действием, и даже физиологическое увеличение его уровня в ночное время приводит к снижению чувствительности к инсулину.

Хотя половые гормоны могут вносить свой вклад в пубертатную инсулинорезистентность, влияние уровня половых гормонов, вероятно, не является значительным, т. к. половые стероиды повышаются в раннем пубертате, но сохраняются в дальнейшем на высоком уровне, в то время как чувствительность к инсулину возвращается к нормальным значениям к концу периода полового развития [7].

Гипогликемические эпизоды и феномен «утренней зари» (гипергликемия в ранние утренние часы) у подростков — основные патогенетические факторы, определяющие лабильное течение сахарного диабета, препятствующие достижению метаболической компенсации.

У подростков к драматическому увеличению количества гипогликемических эпизодов может приводить интенсифицированная инсулинотерапия [8]. Гипогликемия случается в результате несоответствия между дозой инсулина, принятыми углеводами, а также физической нагрузкой. Вместе с тем подростки, больные СД 1-го типа, и их родители нередко сталкиваются с проблемой гипергликемии по утрам. Это может быть связано с недостатком инсулина в ранние утренние часы на фоне пубертатной инсулинорезистентности (феномен «утренней зари»). Скрытая ночная гипогликемия может привести к гипергликемии утром, и если пациент или врач увеличат в связи с этим дозу инсулина, это может усугубить проблему [9]. Возможность подавлять секрецию инсулина в ответ на гипогликемию является важнейшим физиологическим механизмом регуляции, который отсутствует у больных СД 1-го типа. Защита от гипогликемии состоит в повышении секреции контринсулярных гормонов, которые стимулируют глюконеогенез, гликогенолиз, снижают чувствительность к инсулину и противодействуют анаболическим эффектам инсулина (рис.).

Феномен «утренней зари» у подростков связан с повышенной секрецией контринсулярных гормонов в ранние утренние часы. Основным патогенетическим звеном феномена «утренней зари» у подростков, больных СД 1-го типа, является гиперсекреция гормона роста в ночное время [6]. Наличие феномена «утренней зари» значительно осложняет коррекцию инсулинотерапии и достижение оптимального уровня метаболического контроля у данной группы пациентов.

Преодоление проблемы риска гипогликемических состояний и феномена «утренней зари» у подростков связано с разработкой как новых препаратов инсулина, так и способов их введения, обеспечивающих имитацию физиологической инсулиновой секреции.

В последнее время благодаря новым биотехнологиям в диабетологической практике широко используются аналоги инсулина. Особое значение это имеет при использовании помповой инсулинотерапии, в которой применяются преимущественно аналоги ультракороткого действия. Это связано с их быстрой абсорбцией после подкожного введения и, как следствие, быстрым и менее продолжительным действием по сравнению с простыми человеческими инсулинами. Аналоги инсулина ультракороткого действия могут быть особенно полезны при лечении подростков, больных СД, которые требуют больших доз инсулина в связи с периферической инсулинорезистентностью на фоне пубертата [3]. При использовании инсулина человека короткого действия в больших дозах пик его эффекта задерживается до 3–4 часов, а длительность увеличивается до 8 часов, что может создавать дополнительные трудности в достижении удовлетворительной компенсации СД в данной группе пациентов. Кроме того, значительная продолжительность действия инсулина может накладывать ограничения на дополнительные, внеочередные введения препарата в случае нерегулярного питания, что часто наблюдается у подростков.

Физиологическая секреция инсулина наиболее близко имитируется при введении аналогов ультракороткого действия с помощью системы непрерывного подкожного введения, так называемой «инсулиновой помпы».

Среди всех преимуществ помповой инсулинотерапии одним из основных является достижение и поддержание стойкой метаболической компенсации. Хороший метаболический контроль уменьшает риск развития и прогрессирования поздних осложнений СД. Рядом исследований было представлено снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c) у подростков на помповой инсулинотерапии по сравнению с традиционной. Так, в метаанализе, проведенном в 2008 году Jeitler K. с соавт. [11], было показано достоверное снижение гликированного гемоглобина и суточной дозы инсулина у подростков на помповой инсулинотерапии по сравнению с традиционной (7,2 и 8,1 соответственно, p < 0,05). В исследовании Abaci A. с соавт. [12] у подростков в возрасте 15,53 ± 1,80 года было показано снижение уровня гликированного гемоглобина после перехода на помповую терапию с 8,71% до 7,71%.

У подростков интенсифицированная инсулинотерапия при многократных инъекциях может приводить к увеличению количества гипогликемических эпизодов [8]. По данным мета-анализа 15 рандомизированных клинических исследований с участием 669 подростков с СД 1-го типа, получающих инсулин с помощью помпы, частота эпизодов гипогликемии не превышала таковую по сравнению с подростками на традиционной инсулинотерапии [13].

Феномен «утренней зари» по данным Kapellen T. M. с соавт., полученным на основании анализа историй болезни 1567 детей и подростков с СД 1-го типа, являлся основным показанием для перевода на терапию с использованием инсулиновой помпы [14].

К сожалению, в условиях постоянно меняющейся чувствительности к инсулину в течение суток продленные аналоги инсулина не могут в полной мере обеспечить достижение безупречной гликемии в течение дня. Помповая инсулинотерапия позволяет гибко настроить скорость базальной подачи инсулина с учетом всех индивидуальных и возрастных особенностей. Это особенно актуально у подростков с вариабельной и нестабильной базальной потребностью в инсулине в течение суток. Так как в помпе используется только инсулин короткого или ультракороткого действия, маленькие дозы инсулина вводятся каждые несколько минут, имитируя продукцию инсулина бета-клетками. Использование помповой инсулинотерапии с возможностью изменять скорость подачи инсулина каждые 30 минут с шагом вплоть до 0,025 ЕД/час обеспечивает достижение удовлетворительных показателей гликемии независимо от степени чувствительности к инсулину, а применение большего числа базальных скоростей позволяет нивелировать инсулинорезистентность [15].

В исследовании на большой популяции (1248 пациентов) детей и подростков с СД 1-го типа из Австрии и Германии, находящихся на помповой инсулинотерапии, было продемонстрировано наличие различных суточных профилей введения базального инсулина, что отражало различную потребность в базальном инсулине [10]. При этом основным фактором, влияющим на профиль базального введения инсулина, являлся возраст. Ни длительность диабета, ни уровень метаболической компенсации не влияли на профиль базального введения инсулина.

При необходимости в помпе могут быть запрограммированы различные базальные профили введения инсулина. Доза и скорость введения инсулина могут быть различными в разнообразных жизненных ситуациях, например во время болезни, при проведении физических нагрузок, в выходные и будние дни. Непродолжительное включение временной базальной скорости может быть очень полезно при физических нагрузках и гипогликемиях. Более частое использование временной базальной скорости является фактором, связанным с улучшением уровня метаболической компенсации [16].

Помповая терапия позволяет вводить любое количество болюсов (количество инсулина на прием пищи), необходимое для контроля за постпрандиальной гликемией и в случае подъема сахара без дополнительных болезненных инъекций. Пациенты, разделяющие суточную дозу инсулина на большее количество болюсных доз, имеют достоверно более низкий уровень HbA_1c по сравнению с пациентами, делающими меньшее их количество [17]. Наличие в большинстве моделей помп «болюсного калькулятора» может значительно облегчить эту задачу. Расчет болюсной дозы производится на основании углеводного коэффициента и коэффициента чувствительности к инсулину с учетом введенного ранее инсулина (остаточный инсулин). Для расчета болюсной дозы пациенту достаточно ввести количество углеводов в виде хлебных единиц и текущую гликемию. Помпа может быть запрограммирована с учетом различной чувствительности к инсулину в течение суток. Различные коэффициенты чувствительности и углеводные коэффициенты (соотношение количества единиц инсулина на количество грамм углеводов) могут быть установлены на любой период времени, чтобы вводимая доза инсулина наиболее точно соответствовала индивидуальным потребностям пациента в соответствующее время. Хотя пик действия инсулина наблюдается через 60 минут после введения, имеется дополнительная, примерно 40-минутная задержка между максимальным уровнем инсулина и максимальной скоростью введения инсулина. Функция «остаточного инсулина» в современных помпах предотвращает избыточное введение инсулина после болюса на еду, предлагая подождать 3–4 часа до введения корректирующего болюса [18].

При использовании помповой терапии для введения необходимой дозы инсулина достаточно установить количество вводимого инсулина и ввести его нажатием кнопки. Нет необходимости в дополнительной подготовке места инъекции, что у подростков может быть связано с дискомфортом, если необходимо ввести инсулин вне дома.

Таким образом, достижение удовлетворительного уровня метаболической компенсации у подростков, больных СД 1-го типа, способствуют применение аналогов инсулина, благодаря которым удается более эффективно преодолевать пубертатную инсулинорезистентность, а также подобрать более гибкую схему введения инсулина. Самым эффективным средством среди имеющихся в настоящее время в арсенале детского эндокринолога являются инсулиновые помпы. Инсулиновые помпы наиболее точно воспроизводят физиологический режим введения инсулина. Инсулиновые помпы позволяют добиться оптимального уровня метаболической компенсации без увеличения эпизодов гипогликемии, максимально точно настроить индивидуальный режим инсулинотерапии, обеспечивают подросткам, больным СД 1-го типа, удобный и гибкий режим инсулинотерапии.

Литература

1. Greenbaum C. J. Insulin resistance in type 1 diabetes // Diabetes Metab Res Rev. 2002, 18: 192–200.
2. Ahmed M. L., Ong K. K., Watts A. P., Morrell D. J., Preece M. A., Dunger D. B. Elevated leptin levels are associated with excess gains in fat mass in girls, but not boys, with type 1 diabetes: longitudinal study during adolescence // J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 1188–1193.
3. Amiel S. A., Sherwin R. S., Simonson D. C., Lauritano A. A., Tamborlane W. V. Impaired insulin action in puberty. A contributing factor to poor glycemic control in adolescents with diabetes // New Engl J Med. 1986.
4. Arslanin S., Nixon P. A., Becker D., Drash A. L. Impact of physical fitness and glycemic control on in vivo insulin action in adolescents with IDDM // Diabetes Care. 1190; 13: 9–15.
5. Johansen K., Hansen A. P. Diurnal serum growth hormone levels in poorly and well-controlled juvenile diabetics // Diabetes. 1971; 20: 239–245.
6. Edge J. A., Dunger D. B., Matthews D. R., Gilbert J. P., Smith C. P. Increased overnight growth hormone concentrations in diabetic compared with normal adolescents // J Clin Endocrinol Metab. 1990, 71: 1356–1362.
7. Goran M. I., Gower B. A. Longitudinal study on pubertal insulin resistance // Diabetes. 2001, Nov; 50 (11): 2444–2450.
8. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-dependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes Control and Complications Trial Research Group // J Pediatr. 1994: 125: 177–188.
9. Somogyi M. Insulin as a cause of extreme hyperglycemia and instability // Bull St Louis Med Soc. 1938; 32: 498–500.
10. Holterhus P. M., Odendahl R., Oesingmann S., Lepler R., Wagner V., Hiort O., Holl R. German/Austrian DPV Initiative; German Pediatric CSII Working Group. Classification of distinct baseline insulin infusion patterns in children and adolescents with type 1 diabetes on continuous subcutaneous insulin infusion therapy // Diabetes Care. 2007, Mar; 30 (3): 568–573.
11. Jeitler K., Horvath K., Berghold A. Gratzer T. W., Neeser K., Pieber T. R., Siebenhofer A. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injections in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis // Diabetologia. 2008, Jun; 51 (6): 941–951. Epub 2008, Mar 20.
12. Abaci A., Atas A., Unuvar T., Demir K., Bober E., Buyukgebiz A. A comparison of multiple daily insulin therapy with continuous subcutaneous insulin infusion therapy in adolescents with type 1 diabetes mellitus: a single-center experience from Turkey // J Pediatr Endocrinol Metab. 2009, Jun; 22 (6): 539–545.
13. Fatourechi M. M., Kudva Y. C., Murad M. H., Elamin M. B., Tabini C. C., Montori V. M. Clinical review: Hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta-analyses of randomized trials of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections // J Clin Endocrinol Metab. 2009, Mar; 94 (3): 729–740.
14. Kapellen T. M., Heidtmann B., Bachmann J., Ziegler R., Grabert M., Holl R. W. Indications for insulin pump therapy in different age groups: an analysis of 1,567 children and adolescents // Diabet Med. 2007, Aug; 24 (8): 836–842.
15. Scheiner G., Boyer B. A. Characteristics of basal insulin requirements by age and gender in Type-1 diabetes patients using insulin pump therapy // Diabetes Res Clin Pract. 2005; 69: 14–21.
16. Wilkinson J., Chase H. P., McFann K. Factors affecting improved glycemic control in youth using insulin pumps // Diabetes. 2009; 58 (Suppl 1): A459.
17. Danne T., Battelino T., Jarosz-Chobot P., Kordonouri O., Pankowska E. PedPump Study Group. stablishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the PedPump Study in 17 countries // Diabetologia. 2008, Sep; 51 (9): 1594–1601.
18. Swan K. L., Weinzimer S. A., Dziura J. D., Steil G. M., Voskanyan G. R., Steffen A. T., Martin M. L., Tamborlane W. V. Effect of puberty on the pharmacodynamic and pharmacokinetic properties of insulin pump therapy in youth with type 1 diabetes // Diabetes Care. 2008, Jan; 31 (1): 44–46.

Е. Б. Башнина*, доктор медицинских наук, профессор
А. О. Корналевская*
Т. Ю. Трясова**

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России,
**Городской диабетологический центр для детей и подростков, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: bashnina@mail.ru